臨床常用抗菌藥物作用機制課件

1、臨床常用抗菌藥物作用機制 上海第二醫(yī)科大學(xué) 瑞金臨床醫(yī)學(xué)院 洪秀華第1頁，共44頁?？咕幬锸侵妇哂袣⒕蛞志钚缘目股睾突瘜W(xué)合成藥物。第2頁，共44頁?？咕匾志鷼⒕饔玫?頁，共44頁。抗菌素抑菌殺菌作用抑制細胞壁合成抑制細菌蛋白質(zhì)合成破壞細胞膜抑制DNA復(fù)制第4頁，共44頁。青霉素類抗生素構(gòu)效關(guān)系四個原子的 -內(nèi)酰胺環(huán)和五個原子噻唑環(huán) 有天然青霉素、氨基組、羧基組青霉素、脲基組青霉素三組 引入不用的基團有不同的效應(yīng)第5頁，共44頁。青霉素類抗生素作用機制（1）作用于細胞壁合成后階段的酶： 轉(zhuǎn)糖基酶 轉(zhuǎn)肽酶 D-羧肽酶 內(nèi)肽酶 青霉素結(jié)合蛋白第6頁，共44頁。青霉素類抗生素作用機制（2）

2、抑制轉(zhuǎn)肽酶活性轉(zhuǎn)肽酶的轉(zhuǎn)肽反應(yīng)青霉素結(jié)構(gòu)與D-Ala-D-Ala相似，誤認為底物 -內(nèi)酰胺環(huán)打開第7頁，共44頁。青霉素類抗生素作用機制（2）第8頁，共44頁。青霉素類抗生素作用機制（2）第9頁，共44頁。青霉素結(jié)合蛋白存在于所有細菌其數(shù)量、分子大小及與-內(nèi)酰胺類抗生素的親和力隨細菌種類不同而不同。定位于胞質(zhì)膜的表面，均是-內(nèi)酰胺類抗生素潛在的靶子。 第10頁，共44頁。青霉素結(jié)合蛋白表1-4 大腸埃希菌青霉素結(jié)合蛋白的概況 PBP種類 功能 具高親和力的抗生素 1A和1B 轉(zhuǎn)肽酶和轉(zhuǎn)糖基酶 青霉素G和各種頭孢菌素 于細胞延伸時延伸肽聚糖鏈 2 轉(zhuǎn)肽酶和轉(zhuǎn)糖基酶 阿莫西林和亞胺培南 啟動新生肽

3、聚糖插入延伸位點 3 轉(zhuǎn)肽酶和轉(zhuǎn)糖基酶 頭孢氨芐 特異作用于橫膈形成 4 羧肽酶和內(nèi)肽酶 不明 為新生鏈準(zhǔn)備攻擊位點 5和6 羧肽酶 決定交聯(lián)程度 頭孢西丁 7 不明 亞胺培南第11頁，共44頁。青霉素類抗生素殺菌效應(yīng)細菌裂解 細胞壁結(jié)構(gòu)松散，無法承受胞內(nèi)滲透壓而膨脹，和自溶素的激活有關(guān)。不裂解的 抑制某一種pBp，不誘導(dǎo)自溶素激活。抑菌效應(yīng)第12頁，共44頁。青霉素種類和抗菌活性（1）天然青霉素 青霉素G、青霉素V 不產(chǎn)青霉素酶的革蘭陽性球菌、革蘭陰性菌和厭氧性細菌。耐青霉素酶青霉素 甲氧西林 methacillin 苯唑西林 oxacillin 氯唑西林 cloxacillin等異惡唑類青

4、霉素 第13頁，共44頁。青霉素種類和抗菌活性（2）廣譜青霉素氨基組：作用于青霉素G敏感菌，大部分大腸埃希菌，奇異變形桿菌，流感嗜血桿菌。包括氨芐西林(ampcillin)、阿莫西林(amoxicillin) 。羧基組：作用于產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶 腸桿菌科和假單胞菌 ，對氨芐西林無效的革蘭陰性桿菌 ，協(xié)同氨基糖苷類抗生素對腸球菌抑菌作用,包括羧芐西林(carbenicillin)、替卡西林(ticarcillin)。 第14頁，共44頁。青霉素種類和抗菌活性（2）脲基組 ：對銅綠假單胞菌有抑制作用, 包括美咯西林(mezlocillin)、阿洛西林(azlocillin)和哌拉西林(piperacil

5、lin)。 青霉素+-內(nèi)酰胺抑制劑 ：作用于產(chǎn)-內(nèi)酰胺的革蘭陰性和陽性細菌。包括： 氨芐西林-舒巴坦ampicillin-sulbactam(unasyn);替卡西林-克拉維酸(即替美丁)ticacillin-lavulanate(Timentin);阿莫西林-克拉維酸(即安美汀)amoxicillin-clavulanate(Augmentin);哌拉西林-他唑巴坦(即他唑新) piperacillin-tazobactam。第15頁，共44頁。頭孢菌素類抗生素構(gòu)效關(guān)系天然頭孢菌素(cephalosporins)具有7-氨基頭孢烷酸結(jié)構(gòu) ，即由-內(nèi)酰胺環(huán)和二氫噻嗪環(huán)組成 頭孢菌素中有兩個可供

6、修飾的位點,兩個修飾位點的聯(lián)合作用效果使之獲得更好的抗菌活性 。第16頁，共44頁。頭孢菌素作用機制頭孢菌素與青霉素的作用機制相似,它和青霉素結(jié)合蛋白結(jié)合抑制細菌細胞壁合成。PBP位于質(zhì)膜,不同的頭孢菌素與不同PBP結(jié)合、發(fā)生不同效應(yīng),使菌體形成絲狀體或球形體,最終溶解死亡。 第17頁，共44頁。頭孢菌素種類及抗菌活性第一代藥名作用菌頭孢噻啶(cephaloridine，先鋒2號)頭孢噻吩(cephalothin，先鋒1號)頭孢氨芐(cephalexin，先鋒4號)頭孢唑啉(cefazolin，先鋒5號)頭孢拉啶(cephradine, 先鋒6號)頭孢匹林(cephaprin, 先鋒8號)頭孢

7、羥氨芐(cefadroxil) 對革蘭陽性菌有較強的作用,包括金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、厭氧鏈球菌,但對耐甲氧西林葡萄球菌(MRS)、腸球菌、耐青霉素的肺炎鏈球菌耐藥。 對革蘭陰性桿菌如大腸埃希菌、克雷伯菌中度敏感,對假單胞菌、變形桿菌、沙雷菌和腸桿菌屬耐藥。第18頁，共44頁。頭孢菌素種類及抗菌活性第二代藥名作用菌頭孢羥唑(又稱多孢孟多，cefamandole)頭孢呋辛(cefuroxime,zinacef,西力欣)、頭孢尼西(cefonicid)頭孢雷特(ceforanide)頭孢克洛(Cefaclor,頭孢氯氨芐)頭孢丙烯(Cefprozil) 對金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球

8、菌、流感嗜血桿菌（包括耐氨芐西林菌株）活性強 。第19頁，共44頁。頭孢菌素種類及抗菌活性第三代藥名作用菌注射用:頭孢噻肟 (cefotaxime,claforan,凱復(fù)隆)頭孢曲松(ceftriaxone,頭孢三嗪,菌必治)、頭孢唑肟(ceftizoxime,epocelin)頭孢他啶(ceftazidime,fortum,復(fù)達欣)頭孢哌酮(cefoperazone,Cefobid,先鋒必)口服用:頭孢克肟(cefixime)頭孢布坦(ceftibuten)頭孢迪尼(cefdinir)頭孢泊肟(cefpodoxime) 對革蘭陰性腸桿菌科和銅綠假單胞菌具有強大的抗菌活性 ;對第一、二代頭孢菌

9、素耐藥的革蘭陰性菌敏感 ;第三代口服頭孢菌素對革蘭陰性及陽性菌具有更廣譜的抗菌活性,但所有口服藥對腸球菌、銅綠假單胞菌及不動桿菌無抗菌活性 。第20頁，共44頁。頭孢菌素種類及抗菌活性第四代藥名作用菌頭孢匹羅(cefpirome)頭孢匹美(cefepime)（又稱頭孢吡肟）和cefclidin 該品和1型-內(nèi)酰胺酶親和力低,穩(wěn)定性強 第21頁，共44頁。 一、單環(huán)-內(nèi)酰胺類抗生素 由單個-內(nèi)酰胺環(huán)和該環(huán)連接的不同側(cè)鏈構(gòu)成,母核為3-氨基單菌霉酸。本類抗生素對染色體或質(zhì)粒介導(dǎo)的-內(nèi)酰胺酶相當(dāng)穩(wěn)定,對革蘭陰性菌外膜有良好的穿透作用,并和陰性需氧菌的PBP3結(jié)合,抑制細胞分裂,促使細菌死亡。對革蘭陰

10、性菌作用強,對革蘭陽性菌和厭氧菌幾乎無作用 ,包括氨曲南(aztreonam,菌克單) 等。其它-內(nèi)酰胺類抗生素第22頁，共44頁。其它-內(nèi)酰胺類抗生素1. 頭霉素(cephamycins)抗生素 化學(xué)結(jié)構(gòu) 、抗菌譜與抗菌活性與頭孢菌素相似 ，常將該類抗生素置于第2代頭孢菌素中論述,包括頭孢西丁(cefoxitin)、頭孢替坦(cefotetan) 、頭孢美唑(cefmetazole)。 它們對革蘭陰性菌產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺穩(wěn)定,對革蘭陽性菌有較好的抗菌活性,特點為對包括脆弱類桿菌厭氧菌有高度抗菌活性 。二、頭霉素類和氧頭孢烯類 第23頁，共44頁。其它-內(nèi)酰胺類抗生素2. 氧頭孢烯類(moxala

11、ctam) 具有第三代頭孢菌素的特點,抗菌譜廣,殺菌作用強,對-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定,對臨床分離的產(chǎn)酶耐藥陰性菌有很強的抗菌作用。 二、頭霉素類和氧頭孢烯類 第24頁，共44頁。其它-內(nèi)酰胺類抗生素青霉素類噻唑環(huán)的硫原子被碳原子取代 對其它所有的由質(zhì)?；蛉旧w介導(dǎo)的-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定,因而是目前所使用抗生素中有最廣抗菌譜的藥物。但對耐甲氧西林葡萄球菌（MRS）仍顯示耐藥。該類抗生素有亞胺培南(impenem)、米洛培南(meropenem)、必安培南(biapenem)、帕尼培南(panipenem)。三、碳青霉烯類第25頁，共44頁。-內(nèi)酰胺酶抑制劑-內(nèi)酰胺抑制劑與-內(nèi)酰胺酶有較高的親和性以競爭性和

12、不可逆的抑制方式發(fā)揮作用，與-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)用能增強后者的抗菌活性 ?？死S酸舒巴坦 他唑巴坦第26頁，共44頁。氨基糖苷類抗生素由鏈霉菌屬和小單胞菌屬發(fā)酵濾液中提取 。含2個或多個氨基糖分子，1個六元環(huán)氨基環(huán)醇,以糖苷鍵結(jié)合。 種類及構(gòu)效關(guān)系第27頁，共44頁。氨基糖苷類抗生素細菌核糖體30S小亞基發(fā)生不可逆的結(jié)合 作用機制抑制mRNA的轉(zhuǎn)錄和蛋白合成 造成遺傳密碼子的錯讀,產(chǎn)生無意義的蛋白質(zhì) 依靠其離子的吸附作用，吸附在菌體表面，造成細胞膜的損傷，為殺菌類抗生素 。 通過主動的運輸進入胞質(zhì)內(nèi) ，當(dāng)和細胞壁合成抑制物聯(lián)合使用時產(chǎn)生協(xié)同作用 。第28頁，共44頁。氨基糖苷類抗生素種類和抗菌活

13、性種類（按來源分）抗菌活性鏈霉菌屬發(fā)酵濾液體提?。烘溍顾?streptomycin)、卡那霉素(kanamycin)、妥布霉素(tobramycin)、核糖霉素(ribsomycin)、巴龍霉素(paromycin)、新霉素(neomyci ） 對需氧革蘭陰性桿菌有強大的抗菌活性 。 阿米卡星對鈍化酶的穩(wěn)定性強于慶大霉素和妥布霉素，但對多種革蘭陰性菌抗菌活性不及前者 ，臨床上可應(yīng)用于34倍劑量彌補其不足 。 奈替米星對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）的抗菌活性為其他氨基糖苷類抗生素所不及 。 大觀霉素（spectinomycin）和丙大觀霉素（trospectomycin sulphate

14、）也為氨基糖苷類抗生素，前者對淋病奈瑟菌敏感，對產(chǎn)酶的耐青霉素淋病奈瑟菌（PPNG）也敏感，對解脲脲原體作用良好 。由小單胞菌屬發(fā)酵濾液中提取 ：慶大霉素(gentamycin);、福提霉素(fortimicin) 半合成氨基糖苷類 ：阿米卡星(amikacin)、奈替米星(netilmicin)、地貝卡星(dibecacin) 第29頁，共44頁。喹諾酮類抗生素喹諾酮類(quinolones)是一組具有潛在抗菌活性的抗生素 。在萘啶酸基本母環(huán)上6位被氟取代,多數(shù)7位上有一個哌嗪環(huán) 。作用于DNA旋轉(zhuǎn)酶。該旋轉(zhuǎn)酶(II型拓撲異構(gòu)酶)在原核細胞DNA復(fù)制過程中引入負超螺旋結(jié)構(gòu),使復(fù)制移動時不因張

15、力太大而不能前進。由于藥物拮抗了該酶，干擾了細菌DNA復(fù)制、修復(fù)和重組。 構(gòu)效關(guān)系和作用機制第30頁，共44頁。喹諾酮類抗生素 種類和抗菌活性菌名抗菌活性第二代喹諾酮類 環(huán)丙沙星(ciprofloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin,氟嗪酸)、洛美沙星(lomefloxacin)、氟咯沙星(fleroxacin)、培氟沙星(pefloxacin)、諾氟沙星(norfloxacin,氟哌酸)。 對革蘭陰性和陽性細菌均有作用 第三代喹諾酮類 司帕沙星(sparfloxacin)、妥舒沙星(tosufloxacin)、左氟沙星（levofloxacin） 為超廣譜類抗生素, 對革蘭陽性菌 、M

16、RS、PRSP和腸球菌優(yōu)于第二代 ，對厭氧菌均有作用 。第31頁，共44頁。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素構(gòu)效關(guān)系 分子結(jié)構(gòu)中具有1416個原子的大脂肪族內(nèi)酯環(huán),內(nèi)酯環(huán)的不同位點有甲基和羥基取代物,通常在5位上連接有一個糖苷替代基,有的在3位上連有第二個糖苷基。作用機制大環(huán)內(nèi)酯類抗生素可逆結(jié)合在細菌核糖體50S大亞基的23S單位上,抑制肽酰基轉(zhuǎn)移酶，影響核蛋白位移,抑制細菌蛋白合成和肽鏈的延伸。 第32頁，共44頁。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素種類及抗菌活性種類抗菌作用常用的有紅霉素(etythromycin)、柱晶白霉素(kitasamycin)、麥迪霉素(medemycin)、乙酰螺旋霉素(acetylspiram

17、ycin) 。新一代大環(huán)內(nèi)酯類有克拉霉素(clarithromycin)、羅紅霉素(roxithromycin)、地紅霉素(dirithromycin)、氟紅霉素(flurithromycin)、阿齊霉素(azithrymocin)、羅地霉素(rokitamycin)和米歐卡霉素(miocamycin) 抗菌譜和青霉素相仿 新一代大環(huán)內(nèi)酯類藥物具有調(diào)節(jié)免疫功能、增強單核-吞噬細胞吞噬的功能。 第33頁，共44頁。 四環(huán)素類抗生素 本類抗生素均具有四個線性緊連的萘環(huán)母核 。6位、7位修飾后的半合成四環(huán)素,具有高血液濃度,對某些耐受四環(huán)素的菌株有較高的活性 。構(gòu)效關(guān)系作用機制 細菌的30S核糖體亞

18、單位結(jié)合,阻滯?；D(zhuǎn)移RNA與信使RNA核蛋白體的受位位點的結(jié)合,阻滯肽鏈延伸,抑制蛋白質(zhì)合成。第34頁，共44頁。四環(huán)素類抗生素種類及抗菌活性 菌名抗菌作用立克次體、支原體、螺旋體、阿米巴 為廣譜抗生素,抗菌活性的順序為：米諾環(huán)素(minocycline)多西環(huán)素(doxycycline)美他環(huán)素(metracycline)地美環(huán)素(demeclocycline) 第35頁，共44頁。氯霉素構(gòu)效關(guān)系、作用機制 氯霉素主要作用于細菌70S核糖體的50S亞基,使肽鏈延長受阻而抑制蛋白合成，從而抑制細菌的生長。 第36頁，共44頁。林可酰胺類構(gòu)效關(guān)系、作用機制 細菌50S核蛋白體亞基結(jié)合,抑制蛋白

19、合成,并可干擾肽?；霓D(zhuǎn)移, 阻止肽鏈的延長。 鹽酸林可霉素（lincomycin）、克林霉素（clindamycin）?？肆置顾厥侵委煼尾繀捬蹙腥镜淖罴阉幬?也是衣原體性傳播性疾病的首選藥物。第37頁，共44頁。 糖肽類抗生素 一個或多個肽聚糖合成中間產(chǎn)物D 丙氨酰 D丙氨酸末端形成復(fù)合物，可阻斷肽聚糖合成中的轉(zhuǎn)糖基酶、轉(zhuǎn)肽基酶及D-D羧肽酶作用，從而阻止了細胞壁的合成。 構(gòu)效關(guān)系和作用機制第38頁，共44頁。糖肽類抗生素 種類及抗菌作用萬古霉素和替卡拉寧 對革蘭陽性球菌具有強大的活性, 對MRS非常敏感。多黏菌素B和E 對革蘭陰性菌有強大的抗菌作用 ，對各類陽性菌均無作用。 第39頁，共

20、44頁?；前奉愃幬锛霸鲂?作用機制競爭性地與二氫葉酸合成酶結(jié)合,阻止氨基苯甲酸與二氫葉酸合成酶的結(jié)合,使菌體內(nèi)核酸合成的重要物質(zhì)輔酶F(四氫葉酸)鈍化而導(dǎo)致細菌生長受到抑制。 種類 多與甲氧芐胺嘧啶組成復(fù)合制劑SMZ/TMP，SD/TMP，它們對一些原來耐藥的或敏感性較低的菌種呈敏感，抗菌活性可增加數(shù)十倍，抗菌范圍也擴大，并由抑菌作用變?yōu)闅⒕饔??；前芳讗哼?sulfamethoxazole，SMZ),磺胺嘧啶(sulfadiazine,SD)、磺胺甲氧吡嗪(sulfamethoxypyrazine,SMPZ) 第40頁，共44頁?？狗种U菌藥物 藥物名稱第一線藥物異煙肼（isoniazid

21、,INH），利福平（rifampin,RMP）吡嗪酰胺（pyrazinamide,PZA），乙胺丁醇（ethambutol,EMB）鏈霉素（streptomycin,SM）；第二線藥物對氨基水楊酸（paraaminosalicyclic acid,PAS）乙硫異煙胺（ethinamade,TH1314）、環(huán)絲氨酸（cycloserin,CS）卷曲霉素（capreomycin,CPM）、卡那霉素（kananycin,KM）丁胺卡那霉素和利福布丁（rifabutin） 第41頁，共44頁?？狗种U菌藥物異煙肼 對A群（即快速繁殖菌）作用最強，對D群菌（靜止期或休眠期）和C群菌幾乎無作用 。利福平

22、對代謝旺盛的胞內(nèi)菌（A群菌）和偶爾突發(fā)生長（C群菌）均有抑菌作用。吡嗪酰胺 B、C群菌 鏈霉素 A群菌藥物 第42頁，共44頁。樹立質(zhì)量法制觀念、提高全員質(zhì)量意識。2022/8/82022/8/8Monday, August 8, 2022人生得意須盡歡，莫使金樽空對月。2022/8/82022/8/82022/8/88/8/2022 7:30:12 AM安全象只弓，不拉它就松，要想保安全，常把弓弦繃。2022/8/82022/8/82022/8/8Aug-2208-Aug-22加強交通建設(shè)管理，確保工程建設(shè)質(zhì)量。2022/8/82022/8/82022/8/8Monday, August 8

23、, 2022安全在于心細，事故出在麻痹。2022/8/82022/8/82022/8/82022/8/88/8/2022踏實肯干，努力奮斗。2022年8月8日2022/8/82022/8/82022/8/8追求至善憑技術(shù)開拓市場，憑管理增創(chuàng)效益，憑服務(wù)樹立形象。08 八月 20222022/8/82022/8/82022/8/8嚴格把控質(zhì)量關(guān)，讓生產(chǎn)更加有保障。八月 222022/8/82022/8/82022/8/88/8/2022作業(yè)標(biāo)準(zhǔn)記得牢，駕輕就熟除煩惱。2022/8/82022/8/808 August 2022好的事情馬上就會到來，一切都是最好的安排。2022/8/82022/8/82022/8/82022/8/8專注今天，好好努力，剩下的交給時間。2022/8/82022/8/82022/8/82022/8/82022/8/8Aug-22牢記安全之責(zé)，善謀安全之策，力務(wù)安全之實。202