臨床醫(yī)療教學(xué)之八十二：2型糖尿病合并動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病患者降糖藥物課件

1、 本共識(shí)由我國(guó)內(nèi)分泌科、心內(nèi)科、腎內(nèi)科及臨床流行病學(xué)專家聯(lián)合制定。第1頁(yè)，共27頁(yè)。動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(Atherosclerotic cardiovascular disease , ASCVD) 包括冠心病、缺血性卒中及外周動(dòng)脈疾病， 是2 型糖尿病( T2DM) 患者致死和致殘的主要原因。目前國(guó)內(nèi)外糖尿病防治指南均推薦， 對(duì)于 T2DM 患者，必須加強(qiáng)高血糖、高血壓、血脂異常、肥胖等多重心血管危險(xiǎn)因素的綜合管理， 以最大限度降低心血管事件和死亡風(fēng)險(xiǎn)。 第2頁(yè)，共27頁(yè)。 2010 年流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó) 18 歲以上成人糖尿病患病率為 11.6% 。在 我 國(guó) 糖 尿 病 患 者

2、 中， 90% 以 上 為 2 型 糖 尿 病( T2DM) 。動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)包括冠心病、缺血性卒中及外周動(dòng)脈疾病。T2DM與 ASCVD 關(guān)系密切， 兩者共存可進(jìn)一步增加心血管事件和死亡風(fēng)險(xiǎn)， 半數(shù)以上糖尿病患者的死亡與ASCVD 相關(guān)。 第3頁(yè)，共27頁(yè)。 近年來(lái)，隨著臨床研究證據(jù)的不斷積累和更新， 關(guān)于降糖藥物與 T2DM 患者心血管結(jié)局之間的關(guān)系也日益明確。因此， 合理規(guī)范應(yīng)用降糖藥物對(duì)于 T2DM 合并 ASCVD 患者顯得尤為重要。 第4頁(yè)，共27頁(yè)。T2DM 患者中 ASCVD 危險(xiǎn)因素的綜合管理 生活方式干預(yù) 生活方式干預(yù)應(yīng)作為綜合管理策略的基礎(chǔ)性措施，

3、 并貫穿于綜合治療的全過(guò)程。生活方式干預(yù)包括健康教育、戒煙限酒、限鹽( 6 g /d) 、合理飲食、規(guī)律運(yùn)動(dòng)、注意保持心理平衡等。 第5頁(yè)，共27頁(yè)。降壓治療高血壓與高血糖并存可使 ASCVD 發(fā)生和發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)顯著增加， 從而增加 T2DM 患者的病死率。研究顯示，控制高血壓可顯著降低 ASCVD 發(fā)生和發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)，降壓治療的心血管獲益主要源自血壓控制本身。因此，對(duì)于大多數(shù) T2DM 合并高血壓患者，血壓控制目標(biāo)為 140 /80 mmHg; 對(duì)于年輕、沒(méi)有并發(fā)癥、合并白蛋白尿或糖尿病慢性腎臟病( CKD) 患者，可將收縮壓控制在 130 mmHg。第6頁(yè)，共27頁(yè)。調(diào)脂治療 T2DM 血脂異常

4、特點(diǎn)主要表現(xiàn)為 TG 升高、LDL-C 升高及 HDL-C 降低調(diào)脂治療的干預(yù)靶點(diǎn)首要干預(yù)靶點(diǎn) LDL-C 目標(biāo)值為 1.8 mmol /L 次要干預(yù)靶點(diǎn)非 HDL-C 目標(biāo)值為 2.6 mmol /L應(yīng)首選他汀類藥物。經(jīng)他汀類治療后， 如非HDL-C 仍不能達(dá)到目標(biāo)值，可在他汀類基礎(chǔ)上加用貝特類、高純度魚油制劑。對(duì)于嚴(yán)重高 TG 血癥( 空腹 TG5.7 mmol /L) 患者，應(yīng)首先考慮使用貝特類、高純度魚油制劑或煙酸類藥物治療， 以預(yù)防急性胰腺炎的發(fā)生 。 非 HDL-C主要包括LDL-C和VLDL-C，其中LDL-C占70%以上。計(jì)算非HDL-C的公式如下：非HDL-C=TC-HDL-

5、C 第7頁(yè)，共27頁(yè)?？寡“逯委烼2DM 患者的高凝血狀態(tài)是發(fā)生心血管事件的重要原因之一。在 ASCVD 或伴有心血管高危因素的患者中，阿司匹林可有效預(yù)防卒中、心肌梗死等心腦血管事件。對(duì)于 T2DM 合并 ASCVD 患者，應(yīng)常規(guī)使用阿司匹林作為二級(jí)預(yù)防措施， 最佳劑量為 75 150 mg /d; 對(duì)于阿司匹林過(guò)敏或不耐受的患者，可考慮使用氯吡格雷( 75 mg /d) 作為替代治療。對(duì)于急性冠狀動(dòng)脈綜合征( ACS) 患者， 可使用阿司匹林和氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療 1 年。 第8頁(yè)，共27頁(yè)。體重管理體重控制目標(biāo)包括體重指數(shù)( BMI) 24 kg /m2 和腰圍( WC) 達(dá)標(biāo)( 男

6、性 90 cm， 女性 85 cm) 。不同降糖藥對(duì)體重和內(nèi)臟脂肪的影響存在差異，胰島素、磺脲類藥物( SUs) 及噻唑烷二酮類( TZDs) 可導(dǎo)致體重增加; 二甲雙胍可減輕體重，對(duì)內(nèi)臟脂肪的影響尚不明確; 胰升糖素樣肽 1 ( GLP-1) 受體激動(dòng)劑和鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 2( SGLT-2) 抑制劑既可減輕體重， 又可減少內(nèi)臟脂肪。因此， 對(duì)于合并超重或肥胖( 尤其是腹型肥胖) 的 T2DM 患者， 應(yīng)優(yōu)先考慮使用兼具減輕體重和減少內(nèi)臟脂肪的降糖藥物。 第9頁(yè)，共27頁(yè)。血糖管理 糖尿病是 ASCVD 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素， 不同類型的高血糖狀態(tài)， 包括空腹血糖 ( FPG) 、餐后血糖(

7、 PPG) 以及 HbA1c 的升高， 均是 ASCVD 的危險(xiǎn)因素。因此，血糖管理是 T2DM 合并 ASCVD 患者綜合管理策略中的重要組成部分， 以下將對(duì)此進(jìn)行詳細(xì)闡述 。 第10頁(yè)，共27頁(yè)。T2DM 合并 ASCVD 患者的血糖管理策略和控制目標(biāo) 第11頁(yè)，共27頁(yè)。對(duì)于 T2DM 合并 ASCVD 患者，血糖管理的總原則是必須兼顧降糖有效性和心血管安全性， 并且優(yōu)先考慮選擇具有心血管獲益證據(jù)的降糖藥物。 在新診斷的 T2DM 患者中， 嚴(yán)格血糖控制( HbA1c 7.0% ) 對(duì)降低心血管事件的遠(yuǎn)期風(fēng)險(xiǎn) 非 常 重 要 。在年齡較大、病程較長(zhǎng)或合并 ASCVD 的 T2DM患者中，

8、強(qiáng)化降糖治療并不能顯著降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。此外，對(duì)于合并 ASCVD 的 T2DM 患者，一旦發(fā)生低血糖還可能誘發(fā)心律失常、心肌梗死、卒中、猝死等。因此，對(duì)于這類患者而言，降糖治療的安全性可能比降糖療效更為重要，應(yīng)盡量在避免低血糖的前提下使血糖控制達(dá)標(biāo)。 第12頁(yè)，共27頁(yè)。T2DM合并 ASCVD 患者的血糖控制目標(biāo)(1) 對(duì)于大多數(shù)患者， HbA1c 目標(biāo)應(yīng)控制在 7.0% 。(2) 對(duì)于年齡較大、糖尿病病程較長(zhǎng)、存在低血糖高危因素的患者， HbA1c 目標(biāo)應(yīng)控制在 7.5%或 8.0% 。(3) 對(duì)于慢性疾病終末期患者， 如紐約心臟學(xué)會(huì)( NYHA) 心功能-級(jí)、終末期腎病、惡性腫瘤伴有

9、轉(zhuǎn)移、中重度認(rèn)知功能障礙等， HbA1c 控制目標(biāo)可適當(dāng)放寬至 8.5% 。 第13頁(yè)，共27頁(yè)。T2DM 合并 ASCVD 患者的降糖藥物治療 目前明確具有心血管獲益的降糖藥物包括二甲雙胍、恩格列凈及利拉魯肽。二甲雙胍是 T2DM 降糖治療的一線藥物，其心血管安全性證據(jù)來(lái)自 UKPDS 及其后續(xù)的 10 年隨訪研究 。第14頁(yè)，共27頁(yè)。 GLP-1 受體激動(dòng)劑利拉魯肽是目前在中國(guó)上市的降糖藥物中唯一被 CVOT 證實(shí)具有心血管獲益的降糖藥物。利拉魯肽在糖尿病患者中的心血管結(jié)局評(píng)估( LEADE) 研究納入 9340 例伴有心血管疾病或心血管危險(xiǎn)因素的 T2DM 患者。 第15頁(yè)，共27頁(yè)。

10、其中 81.3% 的患者既往有心血管病史( 包括心肌梗死、卒中或短暫性腦缺血發(fā)作、曾行血運(yùn)重建術(shù)、冠狀動(dòng)脈或頸動(dòng)脈或下肢動(dòng)脈狹窄50% ) ， 中位隨訪時(shí)間為 3.8 年。結(jié)果顯示，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，與安慰劑相比， 利拉魯肽可使 3 終點(diǎn) MACE 風(fēng)險(xiǎn)降低 13% ( P 0.001) ，心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)降低 22% ( P = 0.007) ， 擴(kuò)展的心血管事件復(fù)合終點(diǎn)( 心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、血運(yùn)重建、不穩(wěn)定性心絞痛住院或心力衰竭住院) 風(fēng)險(xiǎn)降低 12% ( P = 0.005) ， 且不增加心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn) 。第16頁(yè)，共27頁(yè)。SGLT-2 抑制劑恩格列凈是第一個(gè)

11、通過(guò) CVOT證實(shí)具有明確心血管獲益的新型降糖藥物， 但目前尚未 在 我 國(guó) 上 市。 恩 格 列 凈 心 血 管 事 件 結(jié) 局( EMPA-EG OUTCOME) 研究納入 7020 例伴有心血管疾病的 T2DM 患者， 中位隨訪時(shí)間為 3.1 年。結(jié)果顯示，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上， 與安慰劑相比， 恩格列凈可顯著降低 3 終 點(diǎn) 的 主 要 心 血 管 不 良 事 件( 3 終點(diǎn) MACE，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中) 風(fēng)險(xiǎn) 14% ( P = 0 04) ， 降低心血管死亡風(fēng)險(xiǎn) 38% ( P 0 001) ， 降低心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)35% ( P = 0 002) 。 第

12、17頁(yè)，共27頁(yè)。具有心血管效應(yīng)為中性(既不增加也不降低 )證據(jù)的降糖藥物在 T2DM 患者中，CVOT 證實(shí)心血管效應(yīng)為中性的降糖藥物包括:羅格列酮、吡格列酮甘精胰島素西格列汀、沙格列汀、阿格列汀利司那肽 第18頁(yè)，共27頁(yè)。其他降糖藥物：SUs、格列奈類、維格列汀及大部分胰島素制劑 。目前缺少在 T2DM 患者中評(píng)估心血管安全性的 CVOT 證據(jù)的降糖藥物 。(HEAT2D) 研究在年齡 65.7 歲亞組中，與基礎(chǔ)胰島素組相比， 餐時(shí)胰島素組首次心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更低( H 0.69， 95% CI 0.49 0.96) ，表現(xiàn)為發(fā)生比例更低、時(shí)間更晚。目前， 正在進(jìn)行 CVOT 的降糖

13、藥物包括阿卡波糖、利格列汀、艾塞那肽( 周制劑) 、度拉唐肽、阿必魯肽、達(dá)格列凈、坎格列凈及德谷胰島素。 第19頁(yè)，共27頁(yè)。降糖藥物的用藥原則 降糖治療的目標(biāo)不僅僅是單純控制血糖， 更重要的是減少糖尿病并發(fā)癥( 特別是心血管事件) 、降低死亡風(fēng)險(xiǎn)， 從而改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。對(duì)于合并 ASCVD的 T2DM 患者，尤應(yīng)注意心血管安全性問(wèn)題， 并且優(yōu)先考慮選擇具有心血管獲益證據(jù)的降糖藥物 。 第20頁(yè)，共27頁(yè)。一線治療 大多數(shù)國(guó)內(nèi)外指南均推薦二甲雙胍作為 T2DM 患者單藥治療的一線首選藥物和聯(lián)合治療的基本用藥，如無(wú)禁忌證且能夠耐受， 二甲雙胍應(yīng)一直保留在 T2DM 患者的降糖治療方案中。若存

14、在禁忌證或無(wú)法耐受， 建議視患者的具體情況考慮選擇具有心血管保護(hù)或中性的降糖藥物。 第21頁(yè)，共27頁(yè)。聯(lián)合治療若一線降糖藥物單藥治療 3 個(gè)月不能使血糖控制達(dá)標(biāo)， 需考慮兩種降糖藥物聯(lián)合治療。根據(jù)患者的不同情況， 選擇個(gè)體化的聯(lián)合用藥方案。對(duì)于 T2DM 合并 ASCVD 患者， 可優(yōu)先考慮聯(lián)合具有明確心血管獲益證據(jù)的降糖藥物( 如利拉魯肽或恩格列凈) 治療，以最大限度降低患者心血管事件和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。若兩種降糖藥物聯(lián)合治療 3 個(gè)月不能使患者血糖控制達(dá)標(biāo)， 可考慮聯(lián)合第 3 種降糖藥物或者聯(lián)合胰島素治療。 第22頁(yè)，共27頁(yè)。其他特殊情況 對(duì)于合并 ACS 的患者，若血糖 10.0mmol

15、/L，可采用以胰島素為基礎(chǔ)的降糖治療方案， 使血糖水平控制在7.8 10.0 mmol /L， 同時(shí)注意避免發(fā)生低血糖。對(duì)于接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療( PCI) 的患者， 使用對(duì)比劑前可以不停用二甲雙胍，但應(yīng)密切監(jiān)測(cè)腎功能， 造影后應(yīng)連續(xù)兩日檢驗(yàn)血清肌酐( Scr) ，若 Scr 值比造影前上升 26.5 mol /L，則應(yīng)考慮對(duì)比劑腎病發(fā)生， 應(yīng)立即停用二甲雙胍，直至腎功能恢復(fù)至基礎(chǔ)水平， 方可重新開(kāi)始二甲雙胍治療。對(duì)于接受冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)( CABG) 的患者， 圍手術(shù)期不推薦口服降糖藥，應(yīng)使用胰島素治療.第23頁(yè)，共27頁(yè)。心力衰竭二甲雙胍: 在定期檢查心、腎功能的情況下， 穩(wěn)定期的慢性心力衰竭患者可以服用二甲雙胍， 但因存在乳酸性酸中毒的潛在風(fēng)險(xiǎn)， 急性、病情不穩(wěn)定或住院的心力衰竭患者禁用。TZDs: 可引起水鈉潴留和血容量擴(kuò)張， 誘發(fā)或加重心力衰竭， 故急性心力衰竭、NYHA 心功能 級(jí)的慢性心力衰竭患者禁用。 第24頁(yè)，共27頁(yè)。DPP-4 抑制劑: 沙格列汀、阿格列汀可增加心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn) ，維格列汀的相關(guān)研究證據(jù)尚不充分，西格列汀不增加心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)。GLP-1 受 體 激 動(dòng) 劑: LE