臨床主要抗感染藥物與其他藥物的相互作用課件

1、臨床主要抗菌藥物與其他藥物的相互作用天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院感染科逄崇杰第1頁，共50頁。前言抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用（抗菌藥物之間、抗菌藥物與其他藥物）非常普遍藥物的聯(lián)合使用會產(chǎn)生藥物相互作用，可以改變一種或多種藥物的療效，甚至影響藥物的安全性合理的藥物相互作用可以增強(qiáng)療效或降低藥物不良反應(yīng)，反之可導(dǎo)致療效降低或毒性增加，還可能發(fā)生一些異常反應(yīng)，干擾治療，加重病情抗菌藥物使用要合理（安全、有效、經(jīng)濟(jì)），在治愈疾病同時讓患者受益最大化第2頁，共50頁。藥物相互作用指兩種或兩種以上的藥物同時應(yīng)用時所發(fā)生的藥效變化藥物性質(zhì)改變（配伍禁忌）協(xié)同（增效）、相加（增加）、拮抗（減效）作用維持時間延長或縮短不良反應(yīng)第

2、3頁，共50頁。體外藥物相互作用：配伍禁忌渾濁、沉淀、變色、產(chǎn)氣體內(nèi)藥物相互作用藥代動力學(xué)相互作用藥物血漿濃度改變藥效學(xué)相互作用協(xié)同（增效）相加（增加）拮抗（減效）藥物相互作用第4頁，共50頁。體內(nèi)藥物相互作用的發(fā)生機(jī)制藥代動力學(xué)相互作用吸收：pH、離子、胃腸動力藥物、腸道菌群變化分布：競爭蛋白結(jié)合代謝：CYP450排泄：競爭經(jīng)腎排泄第5頁，共50頁。藥代動力學(xué)相互作用細(xì)胞色素P450（cytochromeP450或CYP450）為一類亞鐵血紅素硫醇鹽蛋白的超家族，主要分布在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體內(nèi)膜上，在人體以小腸和肝臟的含量最豐富CYP450催化了大量外源性和內(nèi)源性物質(zhì)的代謝，參與了成人體內(nèi)90%

3、以上藥物的代謝，同時其活性又可被多種物質(zhì)誘導(dǎo)和抑制，CYP450活性的改變是導(dǎo)致藥物代謝性相互作用的最主要的原因已發(fā)現(xiàn)幾乎1000種CYP，在生理上有功能意義的有約50種，根據(jù)氨基酸序列的統(tǒng)一性分為17個家族和許多亞家族。氨基酸序列有40%以上相同者劃為同一家族，以阿拉伯?dāng)?shù)字表示；同一家族內(nèi)相同達(dá)55%以上者為一亞家族，在代表家族的阿拉伯?dāng)?shù)字之后標(biāo)以英文字母表示；在同一亞家族的當(dāng)同工酶則再以阿拉伯?dāng)?shù)字表示 藥物相互作用的發(fā)生機(jī)制第6頁，共50頁。藥物相互作用的發(fā)生機(jī)制第7頁，共50頁。CYP450抑制劑能通過可逆或不可逆的抑制而降低CYP450酶活性，從而造成經(jīng)CYP450代謝的其他藥物代謝減

4、慢的物質(zhì) CYP450抑制劑使這些底物藥物的血藥濃度增加、療效增加或毒性增大氟喹諾酮類（CYP1A2）磺胺類（CYP2C9）氯霉素（CYP2C19）大環(huán)內(nèi)酯類、三唑類抗真菌藥（CYP3A4）藥物相互作用的發(fā)生機(jī)制第8頁，共50頁。CYP450誘導(dǎo)劑能通過激活某些機(jī)構(gòu)基因、解除某些阻抑基因或觸發(fā)CYP450空間構(gòu)象改變而增加其活性，從而造成其他底物代謝加快的物質(zhì)利福平（CYP1A2、CYP2C8、CYP2D6等）藥物相互作用的發(fā)生機(jī)制第9頁，共50頁。藥效學(xué)相互作用協(xié)同（增效）相加（增加）拮抗（減效）藥物相互作用的發(fā)生機(jī)制第10頁，共50頁。藥物相互作用的發(fā)生機(jī)制藥效學(xué)相互作用繁殖期殺菌劑：-內(nèi)

5、酰胺類、糖肽類、磷霉素類、碳青霉烯類、氟喹諾酮類 靜止期殺菌劑：氨基糖苷類、多黏菌素類快效抑菌劑：四環(huán)素類、氯霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類及林可霉素類 慢效抑菌劑：磺胺類聯(lián)合效應(yīng)模式1+2協(xié)同1+121+3拮抗1+1左氧莫西臨床觀察華法林華法林代謝監(jiān)測INR （合用及停藥時），調(diào)整華法林劑量口服降血糖藥 左氧氟沙星降糖藥作用導(dǎo)致低血糖；莫西沙星無此作用，加替沙星導(dǎo)致血糖增高或降低停左氧氟沙星第19頁，共50頁。大環(huán)內(nèi)酯類藥物相互作用藥代動力學(xué)特點：抑制CYP3A4吸收分布排泄紅霉素易被胃酸破壞，腸道吸收組織與體液分布好主要經(jīng)膽汁，部分腸道重吸收，尿液排出7%15%羅紅霉素耐酸，生物利用度高72%85%，

6、進(jìn)食使吸收減少，半衰期8.4h15.5h組織濃度高膽道、尿液排泄阿奇霉素耐酸，生物利用度高37%40%，半衰期48h72h組織濃度高主要經(jīng)膽道、部分經(jīng)尿液排泄克拉霉素耐酸，生物利用度高50%60%，進(jìn)食不影響吸收組織濃度高尿液排出為主第20頁，共50頁。大環(huán)內(nèi)酯類藥物相互作用藥物機(jī)制作用處理環(huán)孢素CsA血藥濃度，腎毒性、骨髓抑制、神經(jīng)毒性、 免疫抑制過度、感染、移植后淋巴組織增生病抑制CYP3A4克拉霉素最強(qiáng)避免與克拉霉素合用；調(diào)整CsA劑量他克莫司血藥濃度、中毒抑制CYP3A4阿奇霉素輕度抑制調(diào)整他克莫司劑量西羅莫司血藥濃度抑制代謝避免合用華法林抗凝作用監(jiān)測 INR（每23日）；減量茶堿血藥

7、濃度抑制CYP2D6監(jiān)測茶堿濃度阿托伐他汀辛伐他汀血藥濃度；肌病風(fēng)險10 x抑制CYP3A4；他汀類生物利用度避免大環(huán)內(nèi)酯類與阿托伐他汀、辛伐他汀合用；其他抗菌藥物及他汀類（氟伐他汀、普伐他汀），注意橫紋肌溶解癥早期癥狀體征第21頁，共50頁。大環(huán)內(nèi)酯類藥物相互作用藥物作用雌性激素、避孕藥 增加肝毒性堿性藥調(diào)整尿PH而加強(qiáng)大環(huán)內(nèi)酯類抗菌活性卡馬西平、茶堿、苯妥英鈉、口服抗凝藥、地高辛、腎上腺皮質(zhì)激素、巴比妥類、H1拮抗劑、異煙肼、甲硝唑 由于抑制后藥代謝，使其血藥濃度升高，出現(xiàn)相應(yīng)毒副反應(yīng)林可霉素、克林霉素、氯霉素拮抗作用，相互降效第22頁，共50頁。氨基糖苷類藥物相互作用藥物特點口服難吸收與

8、血漿蛋白結(jié)合率低（90%線性PK低親脂性高水溶性最小腎臟清除半衰期: 30h伊曲康唑餐后立即服用，生物利用度最高 高親脂性低水溶性經(jīng)CYP3A4代謝活性代謝底物：羥基伊曲康唑半衰期：伊曲康唑: 64h代謝底物: 56h伏立康唑吸收好生物利用度: 96%非線性PK親脂性水溶性有限經(jīng)CYP2C19、CYP3A4、CYP2C9代謝清除半衰期:6-12h泊沙康唑生物利用度: 8-47%親脂性水溶性有限不經(jīng)CYP酶代謝半衰期: 35h經(jīng)UGTs葡萄苷酸化UGTs:尿苷二磷酸-葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶 Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842854第28頁，共5

9、0頁。三唑類藥物相互作用與CYP450酶CYP3A4、CYP2C9和CYP2C19同工酶與三唑類抗真菌藥的藥物相互作用有關(guān)第29頁，共50頁。Adapted from fluconazole US Prescribing Information; Itraconazole US Prescribing Information; Voriconazole US Prescribing Information; Posaconazole US Prescribing Information.氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑環(huán)孢素 環(huán)孢素AUC (92%), Cmax (60%), Cmin (157

10、%) 環(huán)孢素血藥濃度 環(huán)孢素AUC (1,7 fold)環(huán)孢素血藥谷濃度他克莫司 他克莫司血藥濃度 (5 fold) 他克莫司血藥濃度 他克莫司AUC (3 fold), Cmax (2 fold)他克莫司AUC (358%), Cmax (121%)西羅莫司西羅莫司血藥濃度西羅莫司血藥濃度西羅莫司AUC (11 fold), Cmax (7 fold)西羅莫司血藥濃度 (9 fold)三唑類與免疫抑制劑的藥物相互作用第30頁，共50頁。三唑類與免疫抑制劑的藥物相互作用- 免疫抑制劑的藥物劑量調(diào)整環(huán)孢素劑量他克莫司劑量西羅莫司劑量氟康唑200 mg/da21-50%40%50-70%伊曲康唑a

11、50-60%50-60%No data伏立康唑50%開始伏立康唑治療時劑量減半b66%開始伏立康唑治療時劑量減為1/3 b90%禁止合用b泊沙康唑0-30%開始泊沙康唑治療時劑量減為3/4c75-80%開始泊沙康唑治療時劑量減為1/3c禁止合用ca: No guidance on dosage adjustment according to prescribing informationb: according to Voriconazole US Prescribing Informationc: according to Posaconazole US Prescribing Inform

12、ationDodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842854第31頁，共50頁。參數(shù)環(huán)孢素他克莫司西羅莫司目標(biāo)谷濃度+腎毒性 (血尿素氮、血肌酐濃度)+神經(jīng)毒性 (震顫、頭痛、癲癇發(fā)作)+高血壓+血脂水平+a+b血液 (白細(xì)胞、血小板)+電解質(zhì)水平 (鉀、鎂、磷酸鹽)+葡萄糖水平+三唑類與免疫抑制劑的藥物相互作用- 建議進(jìn)行臨床監(jiān)測a: No guidance on dosage adjustment according to prescribing informationb: according to Voriconazole US Pres

13、cribing Informationc: according to Posaconazole US Prescribing InformationDodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842854第32頁，共50頁。三唑類與免疫抑制劑的藥物相互作用-小結(jié)當(dāng)開始三唑類治療時，減少免疫抑制劑的劑量有專家提議進(jìn)行逐級減量的方法當(dāng)開始氟康唑或伊曲康唑治療時，他克莫司的劑量第一天減少50%, 第三天減少70%，第14天減少75%需要臨床證實唑類治療停止后，唑類與免疫抑制劑的藥物相互作用持續(xù)時間的數(shù)據(jù)有限免疫抑制劑水平至少需要7-10天恢復(fù)根據(jù)減量的方案

14、，相應(yīng)增加免疫抑制劑的劑量有免疫抑制劑治療濃度不達(dá)標(biāo)的風(fēng)險，可能導(dǎo)致移植排斥反應(yīng)或者GVHD發(fā)展嚴(yán)密的監(jiān)測免疫抑制劑的濃度Mahnke CB, Pediatr Transplant 2003; 7: 474-8Saad AH, Pharmacother 2006; 26: 1730-44第33頁，共50頁。三唑類抗真菌藥和大劑量糖皮質(zhì)激素同時給藥時，都與腎上腺皮質(zhì)功能不全的發(fā)生有關(guān)伊曲康唑甲強(qiáng)龍的峰濃度、達(dá)峰時間、藥物暴露和半衰期（4 fold）地塞米松的藥物暴露（3-4 fold）布地縮松的峰濃度、藥物暴露和半衰期（1.5-4 fold） 強(qiáng)的松龍暴露時間和半衰期（13 30%）三唑類與糖皮

15、質(zhì)激素的藥物相互作用Gubbins PO, Expert Opin Pharmacother, 2005; 6(13):2231-2243第34頁，共50頁。三唑類與化療藥的藥物相互作用藥物相互作用建議環(huán)磷酰胺白消安長春新堿伊曲康唑：- 環(huán)磷酰胺的藥物暴露：血肌酐和膽紅素水平- 白消安Cmax 和AUC- 長春新堿誘導(dǎo)的毒副作用發(fā)生的風(fēng)險：包括高血壓、癲癇發(fā)作、EEC異常和嚴(yán)重的腹痛- 當(dāng)伊曲康唑在化療預(yù)處理期間給藥時，環(huán)磷酰胺或白消安的劑量- 避免長春新堿和伊曲康唑同時給藥- 與伏立康唑和泊沙康唑同時給藥時，長春新堿的劑量蒽環(huán)類抗腫瘤藥為基礎(chǔ)的化療- 導(dǎo)致QTc間隔時間延長：心臟毒性- 伏立

16、康唑?qū)е录舛伺まD(zhuǎn)型室性心動過速可能與之前進(jìn)行蒽環(huán)類抗腫瘤藥為基礎(chǔ)的化療有關(guān)在蒽環(huán)類抗腫瘤藥化療結(jié)束24h后，才開始唑類治療Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842854第35頁，共50頁。三唑類與心血管藥的藥物相互作用藥物相互作用建議他汀類降脂藥唑類能他汀類降脂藥（CYP3A4的底物）的血藥濃度，從而有可能導(dǎo)致肌病或橫紋肌溶解癥- 伊曲康唑：禁止與洛伐他汀和辛伐他汀合用- 伏立康唑或泊沙康唑: 降低他汀的劑量。藥物說明書沒有明確減量的方法，許多醫(yī)生選擇他汀的劑量減半，并且監(jiān)測血脂的濃度6-8周- 替代治療: 普伐他汀鈣離子通道阻斷劑 (CC

17、B)唑類能CCB（CYP3A4的底物）的血藥濃度 當(dāng)與伊曲康唑, 伏立康唑或泊沙康唑同時給藥時，- CCB的劑量需要降低，- 同時監(jiān)測CCB藥物濃度奎尼丁導(dǎo)致QTc間隔時間延長和尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速禁止與伊曲康唑, 伏立康唑或泊沙康唑合用華法林伏立康唑(CYP2C9抑制劑)能延長凝血酶原時間當(dāng)和伏立康唑或氟康唑同時給藥時- 根據(jù)說明書調(diào)整華法令的劑量- 同時監(jiān)測凝血酶原時間Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842854第36頁，共50頁。三唑類與胃腸藥的藥物相互作用相互作用建議或注解氟康唑無/伊曲康唑- 膠囊: 當(dāng)與H2受體拮抗劑或質(zhì)子泵

18、抑制劑同時給藥時，伊曲康唑的藥物吸收下降30-60%- 口服液: 奧美拉唑沒有影響伊曲康唑口服液的PK參數(shù) (Cmax, time to Cmax, or AUC) - 避免抗酸劑和伊曲康唑膠囊同時給藥伏立康唑- 與質(zhì)子泵抑制劑同時給藥 達(dá)穩(wěn)態(tài)時，伏立康唑 Cmax(15%)和AUC(41%) 奧美拉唑Cmax 和AUC- 與H2受體拮抗劑同時給藥伏立康唑穩(wěn)態(tài)時的PK值無明顯地變化如果奧美拉唑的劑量為40mg, 開始伏立康唑治療時，奧美拉唑劑量減半泊沙康唑- 抗酸劑對泊沙康唑 Cmax, AUC或達(dá)峰時間無明顯影響- 當(dāng)和西咪替丁同時給藥時，泊沙康唑 Cmax和AUC(40%)- 當(dāng)與左旋奧美

19、拉唑40mg once/d 同時給藥時，泊沙康唑Cmax(46%)和AUC(32%)當(dāng)有其他因素可能影響泊沙康唑的吸收時，避免使用質(zhì)子泵抑制劑Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842854第37頁，共50頁。三唑類與鎮(zhèn)定劑的藥物相互作用建議氟康唑降低咪唑安定的劑量伊曲康唑禁止與咪唑安定和三唑侖合用伏立康唑降低咪唑安定、三唑侖和三唑安定的劑量泊沙康唑降低咪唑安定的劑量唑類能影響苯二氮卓類鎮(zhèn)定劑的代謝，從而導(dǎo)致過度鎮(zhèn)靜的作用Adapted from fluconazole US Prescribing Information; Itracona

20、zole US Prescribing Information; Voriconazole US Prescribing Information; Posaconazole US Prescribing Information.第38頁，共50頁。三唑類與利福霉素的藥物相互作用利福平和利福布汀CYP3A4的強(qiáng)效誘導(dǎo)劑CYP3A4的底物 (利福布汀)氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑相互作用氟康唑 AUC (25%) T1/2 (20%)伊曲康唑血藥濃度伏立康唑 AUC (96%) Cmax (93%)泊沙康唑 AUC (49%) Cmax (43%)建議適當(dāng)提高氟康唑用藥劑量不推薦同時給藥禁止合用

21、避免合用Adapted from fluconazole US Prescribing Information; Itraconazole US Prescribing Information; Voriconazole US Prescribing Information; Posaconazole US Prescribing Information.第39頁，共50頁。藥物間相互作用調(diào)整劑量或加強(qiáng)監(jiān)測卡泊芬凈伏立康唑口服降糖藥_磺脲類血藥濃度（監(jiān)測血糖，防止低血糖）他汀類_他汀類代謝，血藥濃度（建議調(diào)整他汀類劑量）胃酸調(diào)節(jié)劑_奧美拉唑Cmax和AUC （劑量減半）類固醇/免疫抑制劑他克莫

22、司濃度（監(jiān)測）地塞米松*卡泊芬凈濃度環(huán)孢素（減少1/2劑量，嚴(yán)密監(jiān)測濃度）他克莫司（減至原1/3劑量，嚴(yán)密監(jiān)測濃度）抗凝血藥-華法令及香豆素類抗凝劑（監(jiān)測凝血酶原時間）抗HIV藥物依非韋倫* 奈韋拉平*卡泊芬凈濃度依非韋倫和伏立康唑的Cmax、AUC （依非韋倫劑量減半，伏立康唑增加）其他利福平* 苯妥英* 卡馬西平卡泊芬凈濃度苯妥英（伏立康唑劑量）美沙酮（監(jiān)測毒性，必要時調(diào)整劑量）利福布汀（建議伏立康唑劑量，監(jiān)測ADE）*增加卡泊芬凈維持劑量至70mg第40頁，共50頁。食物對三唑類的影響氟康唑伊曲康唑膠囊伊曲康唑口服液伏立康唑泊沙康唑食物無影響建議餐中服用不建議餐中服用空腹高脂飲食Dodd

23、s Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842854第41頁，共50頁。三唑類抗真菌藥物相互作用小結(jié)三唑類的藥物相互作用主要是由于抑制或者誘導(dǎo)CYP450 (CYP2C9, CYP2C19 or CYP3A4)或者P糖蛋白系統(tǒng)而發(fā)生的三唑類不僅僅與免疫抑制劑存在藥物相互作用，它也同糖皮質(zhì)激素、化療藥、胃腸藥、心血管藥、鎮(zhèn)靜劑和利福霉素有藥物的相互作用三唑類藥物相互作用的管理避免合用適當(dāng)?shù)膭┝空{(diào)整嚴(yán)密的藥物監(jiān)測Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842854第42頁，共50頁。阿尼芬凈卡泊芬凈米卡芬凈Gl

24、area lozoyensisAspergillus nidulansColeophoma empetriNOOONHOHHHHOHCH3OOH2NOHNHHOH2NHONHHNOHOHHNOHNHHOH3CCH3CH3OOONOOHNNOOOOONOH3CSOOHOOHHOHOOHHNNHNHH3CH2NHOHOOHNHOHOHCH3OONH3CONOOOOOHOHOHOOHHNNHOHHOHOOHNHHNCH3OHNHH3CH3C 三種藥物具有不同的側(cè)鏈，側(cè)鏈?zhǔn)撬幬镏苄浴⑷芙庑?、抗菌活性及毒性的關(guān)鍵決定簇* 。棘白菌素類的藥物相互作用Caspofungin. Whitehouse Sta

25、tion: Merck & Co. Inc., 2009 JulAnidulafungin. New York: Pfizer, 2009 JunMicafungin. Deerfield: Astella Pharma US, Inc., 2008 Jan*Mikamo, et al. J Antimicrob Chemother. 2000;46:485-7 脂肪酸復(fù)雜的芳香烴烷氧三苯基第43頁，共50頁。棘白菌素類的理化特性特性卡泊芬凈阿尼芬凈米卡芬凈PH6.63.5-5.55-6溶解性不溶于右旋糖須用20%無水乙醇溶解可溶于生理鹽水或5%葡萄糖輔料蔗糖，甘露醇，冰醋酸，氫氧化鈉 (調(diào)p

26、H)果糖，甘露醇，聚山梨醇酯 80，酒石酸， 鹽酸（調(diào) pH），氫氧化鈉 (調(diào)pH)一水乳糖， 檸檬酸 (調(diào) pH)，氫氧化鈉 (調(diào)pH)存儲方式溶解后4存放24h不能超過 25C，沒有具體時間數(shù)據(jù)室溫存放48h，避光，配置時不能劇烈晃動蛋白結(jié)合率(%)979999.8是否 CYP底物否否CYP3A4底物，屬于弱抑制劑， 不是主要的代謝途徑代謝肝代謝，通過水解和N-乙?；x發(fā)生自發(fā)的非肝臟化學(xué)退變非肝臟化學(xué)退變肝臟代謝，通過芳香基硫酸酯酶及鄰苯二酚-o-甲基轉(zhuǎn)移酶的作用清除/排泄尿 41%糞 34%尿 1%糞30%尿+糞 82.5%糞 71%達(dá)穩(wěn)態(tài)時間給予負(fù)荷劑量的第一天給予負(fù)荷劑量的第一天

27、(兩次日劑量后)4 to 5 天Caspofungin. Whitehouse Station: Merck & Co. Inc., 2009 JulAnidulafungin. New York: Pfizer, 2009 JunMicafungin. Deerfield: Astella Pharma US, Inc., 2008 Jan 第44頁，共50頁。藥物卡泊芬凈1阿尼芬凈2米卡芬凈環(huán)孢霉素 卡泊芬凈AUC (35%) 阿尼芬凈AUC (22%) 16%環(huán)孢霉素清除他克莫司他克莫司AUC0-12 (20%), Cmax (16%), C12hr (26%);他克莫司藥物濃度監(jiān)測 無

28、無西羅莫司 No dataNo data 西羅莫司 AUC (21%)西羅莫司藥物濃度監(jiān)測硝苯地平No dataNo data 硝苯地平 AUC (18%)Cmax (43%)硝苯地平藥物濃度監(jiān)測利福平卡泊芬凈穩(wěn)態(tài)血藥濃度無無1 建議與利福平合用時將卡泊芬凈調(diào)整至 70 mg/d2 與麻醉劑合用需謹(jǐn)慎Adapted from Caspofungin US Prescribing Information; Micafungin US Prescribing Information; Anidulafungin US Prescribing Information.J Clin Pharmacol 2005; 45: 954-60棘白菌素的藥物相互作用第45頁，共50頁。棘白菌素與環(huán)孢霉素相互作用卡泊芬凈阿尼芬凈米卡芬凈環(huán)孢霉素劑量4 mg/kg一次