藥理學(xué)1抗結(jié)核病藥物課件

1、第四十一章抗結(jié)核病藥及抗麻風(fēng)病藥Antituberculosis Drugs and Anti-leprosy Drugs異煙肼（isoniazid，INH；雷米封 rimifon）一、常用抗結(jié)核病藥 對生長旺盛的活動期結(jié)核桿菌有強大的殺滅作用，是治療活動性結(jié)核的首選藥物抗菌機制結(jié)合細菌的-酮脂酰載體蛋白合成酶分枝菌酸合成細胞壁受損 對活動期的結(jié)核桿菌有殺菌作用，而對靜止期的結(jié)核桿 菌僅有抑菌作用 窄譜: 高度選擇性抑制分支桿菌療效高、毒性小、方便、價廉，首選藥；口服吸收快而完全，分布廣泛，容易滲入病灶；對結(jié)核分枝桿菌有高度選擇性殺菌，抗菌力強；單用易產(chǎn)生耐藥性，但耐藥菌致病力降低?？咕匦泽w

2、內(nèi)過程 口服吸收快而完全，生物利用度高 在體內(nèi)分布廣泛，滲透力強，可穿透進入干酪病灶中。 大部分在肝臟乙?；x失活，少部分以原型經(jīng)腎代謝。 代謝速度個體差異大預(yù)防用藥時可單獨使用；對各種類型結(jié)核病均應(yīng)與其他第一線藥物聯(lián)合應(yīng)用。臨床應(yīng)用與劑量有關(guān)，治療量下發(fā)生率低 神經(jīng)系統(tǒng)毒性：周圍神經(jīng)炎(常并用維生素B6) 過敏反應(yīng)：發(fā)熱、皮疹等 肝毒性：肝細胞壞死 肝藥酶抑制劑，影響其他藥物（可抑制苯妥英鈉羥化而導(dǎo)致苯妥英鈉中毒）不良反應(yīng)利福平 （rifampin）抗菌譜廣：結(jié)核桿菌、麻風(fēng)桿菌；對G+菌，尤其耐藥金葡菌；對G-菌、某些病毒和沙眼衣原體。 抗菌活性：殺菌，靜止期、繁殖期均有效抗菌機制： 抑制

3、DNA依賴性RNA多聚酶，阻礙mRNA合成。耐藥性： 單用易產(chǎn)生耐藥性抗菌作用吸收：快而完全，生物利用度高分布：廣，穿透力強，腦中高代謝：主要經(jīng)肝代謝（乙?；歉挝⒘ｓw酶誘導(dǎo)劑。 排泄：膽汁(60-65%)、尿(30%) 、腺體(唾液、汗液) ，橘紅色體內(nèi)過程 一線抗結(jié)核病藥，與其他藥合用；麻風(fēng)??；預(yù)防腦膜炎、耐藥金葡菌感染；眼科感染（沙眼）。臨床應(yīng)用肝損害，黃疸、腫大 過敏反應(yīng)、胃腸刺激、致畸肝藥酶誘導(dǎo)劑，可提高其他藥物的代謝縮短t1/2，藥效明顯減弱 不良反應(yīng)乙胺丁醇（ethambutol）抗菌譜: 各型結(jié)核桿菌抗菌力: 殺菌劑抗菌原理: 耐藥性:單用易產(chǎn)生耐藥性?？咕饔眉毎谑軗p分

4、枝桿菌阿拉伯糖基轉(zhuǎn)移酶抑制劑與異煙肼、利福平合用；毒性低，病人易接受，基本取代了對氨水楊酸臨床應(yīng)用視神經(jīng)炎(視力下降、視野縮小、紅綠色盲)： 劑量依賴性、可逆性；及早發(fā)現(xiàn)并停藥，可恢復(fù)不良反應(yīng)對氨水楊酸（sodium paraaminosalicylate，P.A.S）葉酸合成抑制劑，對結(jié)核有抑菌作用，弱（二線藥）延緩耐藥性產(chǎn)生合用可增強療效和延緩耐藥二、第二線抗結(jié)核病藥三、新一代抗結(jié)核病藥 利福定 利福噴丁 司帕沙星五項原則：1、早期用藥：藥物易滲入，細菌對藥物敏感2、聯(lián)合用藥：提高治愈率、降低復(fù)發(fā)率、 降低毒性、防止耐藥性發(fā)生3、足量用藥4、規(guī)律用藥5、全程用藥四、抗結(jié)核病藥的應(yīng)用原則 結(jié)

5、核病為慢性病，需長期治療?？孤轱L(fēng)病藥（antileprotic drugs） 應(yīng)采用多藥聯(lián)用治療，發(fā)病率降低90%，半數(shù) 以上國家此病已經(jīng)滅絕。 氨苯砜、利福平和氯法齊明等 WHO推薦的方案，氨苯砜100mg/d口服，利福平及氯法齊明每月一次分別為600mg與300mg間服，療程為2年。第四十二章抗真菌藥 Antifungal Drugs抗真菌藥：抑制或殺死真菌生長或繁殖的藥物。用于治療真菌感染。通常由白色念珠菌、新型隱球菌、粗球孢子菌、莢膜組織胞漿菌等引起；主要侵犯內(nèi)臟器官和深部組織；發(fā)病率低但危害性大，?？晌＜吧?；全身感染治療藥物： 深部抗真菌藥 兩性霉素B、咪唑類、三唑類等深部真菌感染

6、常由各種癬菌引起；主要侵犯毛發(fā)、皮膚、指 (趾)甲等， 引起頭癬、體癬、股癬、手足癬、甲癬、疊瓦癬、黃癬等； 發(fā)病率高；主要治療藥物： 表淺部抗真菌藥、外用抗真菌藥 灰黃霉素、制霉菌素或局部應(yīng)用的咪唑類抗真菌藥。淺部真菌感染（一）多烯類 兩性霉素 B（amphotericin B） 咪唑類、三唑類一、影響細胞膜抗真菌藥由鏈霉菌屬的需氧型放線菌培養(yǎng)液中提取而得。兩性霉素 B（amphotericin B）藥動學(xué) 口服及肌注均難吸收； 靜脈滴注，t1/2 約24h； 蛋白結(jié)合率大于 90；高濃度有殺菌作用；首選治療深部真菌感染： 如新型隱球菌、白假絲酵母菌、球孢子菌、莢膜組織胞漿菌、皮炎芽生菌、孢

7、子絲菌、曲霉菌、毛霉菌抗菌譜廣譜抗真菌藥選擇性地與細胞膜的麥角固醇結(jié)合，在胞膜上形成孔道，增加細胞膜通透性，導(dǎo)致細胞內(nèi)許多小分子物質(zhì)外漏，造成細胞死亡；細菌的細胞膜不含固醇，故對細菌無作用?？咕鷻C制增加細胞膜通透性首選注射用于真菌所致全身感染，如真菌性肺炎、腦膜炎、心內(nèi)膜炎等；口服用于腸道真菌感染；局部用于眼科、皮膚科和婦科。臨床應(yīng)用較多，常見發(fā)熱、寒顫，有時呼吸困難和血壓下降；長期用藥可出現(xiàn)腎功能損害，如蛋白尿、管型尿、血尿、血尿素氮或肌酐值升高；偶見白細胞和血小板減少。不良反應(yīng)劑型改變:脂質(zhì)體為多烯類抗真菌藥；化學(xué)結(jié)構(gòu)和抗真菌作用機制均與兩性霉素B基本相同；但毒性更大；僅局部用于皮膚、口腔

8、、膀胱和陰道的假絲酵母菌感染。制菌霉素 （nystatin）（二）唑類（azoles）化學(xué)合成 三唑類(triazoles) 咪唑類(imidazoles)一、影響細胞膜抗真菌藥（二）唑類（azoles） 干擾細胞膜中麥角固醇的生物合成，使膜缺 損，增加膜通透性，進而抑制真菌生長或使 真菌死亡?？咕鷻C制抑制細胞膜的形成廣譜，隱球菌屬、念珠菌屬和球孢子菌屬等有效；口服吸收完全，可迅速分布于皮膚、痰、唾液、腦脊液；對多數(shù)真菌性腦膜炎可作首選藥；臨床用于治療念珠菌病(食管、口腔、陰道)；不良反應(yīng)少，耐受性好氟康唑（ fluconazole）三唑類皮膚中濃度高于血漿4倍，停藥后甲板中有效治療濃度仍可持

9、續(xù)數(shù)月; 腦脊液中無治療非腦膜炎性組織胞漿菌病;不良反應(yīng)少。伊曲康唑（ itraconazole）三唑類氟康唑的衍生物，抗真菌活性為氟康唑的10500倍。對多種耐氟康唑、兩性霉素B的真菌深部感染有顯著治療作用不良反應(yīng)少，常見可逆性視覺干擾（光幻覺）。伏立康唑 (voriconazole)三唑類第一個口服的廣譜抗真菌藥；對深部、淺部真菌感染均具抗菌活性；口服吸收良好，不良反應(yīng)較多；僅局部應(yīng)用。酮康唑（ketoconazole）咪唑類口服吸收差，不良反應(yīng)多且嚴重；僅局部用于治療淺部真菌病和皮膚黏膜或陰道念珠菌感染。 克霉唑（clotrimazole）咪唑類口服吸收差，不良反應(yīng)多；僅局部用于治療陰道

10、、皮膚或指甲的真菌感染。 咪康唑 (miconazole)咪唑類（三）丙烯胺類（allylamines） 特比萘芬(terbinafine) 布替萘芬(butenafine)一、影響細胞膜抗真菌藥選擇性抑制角鯊烯環(huán)氧化酶，阻斷合成麥角固醇，影響細胞膜形成 抗淺部真菌藥；口服吸收良好；在皮膚角質(zhì)層、甲板和毛囊等組織可長時間維持較高濃度；口服或外用可治愈大部分癬??；不良反應(yīng)少且輕。特比萘芬（Terbinafine）（四）嗎啉類 阿莫羅芬(amorolfine)一、影響細胞膜抗真菌藥廣譜；全身給藥無活性，只局部治療甲癬和真菌性皮膚感染又稱5-氟胞嘧啶與化療藥物5-氟尿嘧啶相似氟胞嘧啶（Flucytosine）三、其他抗真菌藥抗深部真菌感染藥物抗菌譜窄，對新型隱球菌屬、著色真菌和假絲酵母菌具有抗菌活性；口服吸收迅速完全，可透過血腦屏障；抗菌作用窄譜抗真菌藥通過胞嘧啶滲透酶（真菌細胞的滲透系統(tǒng)）被攝入真菌細胞內(nèi)；在胞嘧啶脫氨酶作用下去氨基轉(zhuǎn)化為活性產(chǎn)物5-氟尿嘧啶；。5-氟尿嘧啶替代尿嘧啶參與真菌核酸代謝，從而干擾DNA的合成；人體細胞缺乏將本藥代謝為5-氟尿嘧啶的酶, 對人體的細胞代謝影響較小?？咕鷻C制主要用于敏感真菌所引起腦膜炎及尿路感染的治療；療效不如兩性霉素B，臨