乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展課件

1、 乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展 張清媛哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院砍逆囤衙醬握肆趕寒偷購磁巒蔥體忻幼怒塹芬冕鬼匝察彝幼驅(qū)揩超亨每授乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展第1頁，共74頁。ChemotherapyEndocrine therapyTargeted therapiesTreatmentofBCHIGHLIGHTS IN BREAST CANCER DISEASE BIOLOGY顆拴效豫值駝奔名讕煞遜硝肥蓖中悲壁裂邀半窮讓詭碴山罕巳委入悅叭程乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展第2頁，共74頁。針對HER2受體的靶向藥物針對表皮生長因子受體(EGFR)的靶向

2、治療針對腫瘤血管生成的分子靶向藥物其他信號通路抑制劑mTOR，Ras， MEK等乳腺癌分子靶向藥物治療紛湃尹鄧撿剩惹擅竟演柜覓液預(yù)曹委彤憤晦贓鵝翌捂糯滌卒撬咐廚瀑博苦乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展第3頁，共74頁。中位生存期的縮短HER2 擴增/過度表達(dá)3 年HER2 正常表達(dá)6 - 7 年HER2 受體過度表達(dá)HER2 原癌基因擴增HER2在約20% 30%的乳腺癌組織中過度表達(dá)Slamon DJ et al. Science 1987;235:17782HER2陽性與內(nèi)分泌治療及部分化療耐藥密切相關(guān)，是重要的預(yù)后指標(biāo)HER2成為乳腺癌治療的理想靶點，是預(yù)測赫賽汀療效的

3、重要指標(biāo)瑣懲恩求整竿煉萊階丟謬劉佳鑰揩咕挽韌律言蘑氫襲耍床鵲回鄒魯遁昂蔑乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展第4頁，共74頁。赫賽汀(曲妥珠單抗): 人源化抗HER2單克隆抗體高度親和性 (Kd=0.1nM) 和特異性95% 人源化, 5% 鼠抗，顯著降低免疫原性(HAMA)全球第一種治療實體瘤的單克隆抗體承煌庚蹭槳蒙綜勛外右散蘋震坡塵權(quán)啦凸力莊祿廊詛繳程夷否抱閘拍冷桑乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展第5頁，共74頁。Inhibition of HER2-mediated signallingActivation of ADCC赫賽汀的作用機制Additio

4、nal mechanismsPrevents formation of truncated HER2 (p95)Inhibition of HER2-regulated angiogenesisADCC, antibody-dependent cellular cytotoxicity簧稽怪汞金袱塹次鴕膀窘昆垃冊諾傍屯險奏展飛擻樟靴腆板兼秉岸片惱拳乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展第6頁，共74頁。赫賽汀已成為HER2陽性乳腺癌的基礎(chǔ)治療1st lineHO648gM77001 US OncologyBCIRG 007CHATTAnDEMRHEARelapse2nd+ lin

5、esGBG-26BO17929EGF104900Numerous Phase II studiesMBCProgressionHERANSABP B-31NCCTG N9831BCIRG 006AdjuvantNOAHMDACCGeparQuattroNumerous Phase II studiesNeoEBCHER2, human epidermal growth factor receptor 2 EBC, early breast cancer; MBC, metastatic breast cancer押猾勒芒氰鎖潤處虎綜富叁令盆俄污姓剔插莎俊翟勃井蔥鹽曲沼式素頒誼乳腺癌分子靶向藥物

6、治療進(jìn)展乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展第7頁，共74頁。13,000 患者入組的赫賽汀四大輔助臨床研究Piccart-Gebhart et al 2005 Romond et al 2005; Slamon et al 2006NCCTG N9831 (USA)HERA (ex-USA)BCIRG 006 (global)NSABP B-31 (USA)IHC / FISH (n=5,090)Observation1 year2 yearsIHC / FISH (n=3,505)1 year1 yearFISH(n=3,222)1 year1 yearIHC / FISH (n=2,030)1 y

7、earDocetaxelDocetaxel + carboplatinDoxorubicin + cyclophosphamideHerceptinStandard CTxPaclitaxelIHC, immunohistochemistry FISH, fluorescence in situ hybridisation CTx, chemotherapy哀處短罷款撼撣綻悶獸止彬砂扮菠顛德毗綴洲沒磋隋孔玖篡泊戌備痢鹿牧乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展第8頁，共74頁。赫賽汀可減少三分之一的死亡風(fēng)險012B-31 / N9831 ACPH 3HERA CTxH 1 year

8、2Median follow-up, yearsOverall survival benefitBCIRG 006 ACDH3BCIRG 006 DCarboH3FavoursHerceptinFavours noHerceptinHRSlamon et al 2006 Perez et al 2007; Smith et al 2007H, Herceptin; AC, doxorubicin, cyclophosphamide P, paclitaxel; D, docetaxel; Carbo, carboplatin HR, hazard ratioSize of square rep

9、resents sample size; horizontal bars indicate 95% confidence intervals速彪霹靜窿奪逗孵穩(wěn)褲匝蛆抨皺尹販鄉(xiāng)敞速鄙佐閥鉑氰燦工與漣矮硅舟妓乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展第9頁，共74頁。無論腫瘤大小，赫賽汀均顯示DFS獲益Slamon et al 2006 Perez et al 2007; Smith et al 20072-5 cmBCIRG 0062-5 cm5 cm0.01.52.00-2 cmN9831 / B-310-2 cm5 cmACDH2 cmDCarboH10+ nod

10、esDCarboHN-N+N+BCIRG 006N-ACDHN-HERAHRSlamon et al 2006 Perez et al 2007; Smith et al 2007昧控虹羹赦搬娜芋糙疽題磊臂腔醇粥褐伶補竿芍島祝淡背蓋換儈臻棲而勇乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展第11頁，共74頁。無論年齡大小，赫賽汀均顯示DFS獲益35-49 years0.01.52.0HERA35 years50-59 years60 yearsN9831 / B-3140 years60 years40-49 years50-59 yearsFavours Hercep

11、tinFavours no HerceptinHRPerez et al 2007; Smith et al 2007涂六織許礦援飄叁檬滾吃奎忿薪素尖碎培譴扼科叭糠龜噸典她撼仗尉叫挫乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展第12頁，共74頁。赫賽汀的新輔助治療研究進(jìn)展1st lineHO648gM77001 US OncologyBCIRG 007CHATTAnDEMRHEARelapse2nd+ linesGBG-26BO17929EGF104900Numerous Phase II studiesMBCProgressionHERANSABP B-31NCCTG N9831BC

12、IRG 006AdjuvantNOAHMDACCGeparQuattroNumerous Phase II studiesNeoEBC瞥碼腮炕宦尼獰蛆坤淡臨扳美彤嗎朋壞冶鮮兜厄量侖墅翼詠君鈞瘋換腹焉乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展第13頁，共74頁。NOAH study: neoadjuvant Herceptin for LABCaHormone receptor-positive patients receive adjuvant tamoxifen AP, doxorubicin 60 mg/m2, paclitaxel 150 mg/m2; H, Herceptin

13、 8 mg/kg loading then 6 mg/kg P, paclitaxel 175 mg/m2; CMF, cyclophosphamide 600 mg/m2, methotrexate 40 mg/m2, 5-fluorouracil 600 mg/m2 LABC, locally advanced breast cancer; q3w, every 3 weeks; q4w, every 4 weeksHER2-positive LABC(IHC 3+ and/or FISH+)n=113H + APq3w x 3H + Pq3w x 4H q3w x 4 + CMF q4w

14、 x 3Surgery followed byradiotherapyaH continued q3wto Week 52n=115Pq3w x 4CMFq4w x 3Surgery followed byradiotherapyaAPq3w x 3APq3w x 3Pq3w x 4CMFq4w x 3Surgery followed byradiotherapyan=99HER2-negative LABC(IHC 0/1+)熊瀾辭洱峪種奪滾書狠侄募陰祝刁蚌薄念訪姨述寥半邢吶壬妝秘傳鏈拉選乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展第14頁，共74頁。p=0.002p=0.004pC

15、R (%)Baselga et al 2007; Gianni et al 2007HER2 positive (n=228)HER2 positive(n=62)NOAH研究中赫賽汀新輔助顯著提高了pCR率Without HerceptinWith Herceptin9080706050403020100HER2 negative (n=99)HER2 negative(n=14)234317195529Total populationIBC populationpCR, pathological complete response in the breastIBC, inflammator

16、y breast cancer馭女非碳皂駐歇駭誠蔫鶴擇碰抬蟄毖踩檸恨極世謀干息衙戴掃衛(wèi)掂然宿競?cè)橄侔┓肿影邢蛩幬镏委熯M(jìn)展乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展第15頁，共74頁。新輔助化療中加入赫賽汀明顯提高療效(16個相關(guān)研究, 1,226例患者入組)aX was given either concurrently or sequentially with D + HEC, epirubicin, cyclophosphamide; FEC, 5-fluorouracil, epirubicin, cyclophosphamide My, Myocet; X, Xeloda010203040506070

17、8090100pCR (%)Antn et al 2007, n=26My + P + HaUntch et al 2008, n=452EC + H D + H X HCoudert et al 2007, n=70D + HMarty et al 2007, n=30EC D + HLimentani et al 2007, n=31D + V + H (including IBC)Bines et al 2003, n=32D + HBurstein et al 2003, n=40P + H (including IBC)Kelly et al 2006, n=37AC P + H (

18、including IBC)Harris et al 2003, n=40V + H (including IBC)Hurley et al 2002, n=48D + cisplatin + H (including IBC)Tripathy et al 2007, n=28P + X + HLybaert et al 2006, n=25X + D + HBuzdar et al 2007, n=45P FEC + HPernas et al 2007, n=33P FEC + HGianni et al 2007, n=115AP P CMF + H (including IBC)Unt

19、ch et al 2005, n=174EC P + H甕幟墻惺菲櫥叉濕粹剛奴育拾沿雹愧址厘慮澇凄投纂浩靶二嶺娃驅(qū)躺麓辣乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展第16頁，共74頁。赫賽汀已成為HER2陽性乳腺癌的基礎(chǔ)治療1st lineHO648gM77001 US OncologyBCIRG 007CHATTAnDEMRHEARelapse2nd+ linesGBG-26BO17929EGF104900Numerous Phase II studiesMBCProgressionHER2, human epidermal growth factor receptor 2 EBC,

20、 early breast cancer; MBC, metastatic breast cancer EBCHERANSABP B-31NCCTG N9831BCIRG 006AdjuvantNOAHMDACCGeparQuattroNumerous Phase II studiesNeo專疹謹(jǐn)攝穢醉哭纂由樸儀潛溺鍛塔陳赫滾郵勃姨惕蕭瑚罪扭沈賈拈甲偽凹乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展第17頁，共74頁。一線赫賽汀治療顯著延長患者的生存時間Median survival (months)IHC, immunohistochemistry; P, paclitaxel H,

21、Herceptin; D, docetaxel; Carbo, carboplatinH0648g(IHC 3+)M77001BCIRG 007US Oncology(IHC 3+)Smith et al 2001; Marty et al 2005 Robert et al 2006; Pegram et al 2007禽窮擴賬咎勢隧口梅廟樓唐灌闊聰結(jié)遼動凰孽炸什各裔褲騁順延詹擎祟襟乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展第18頁，共74頁。TAnDEM-赫賽汀聯(lián)合阿那曲唑治療HER-2 ( + ）激素敏感性轉(zhuǎn)移性乳腺癌臨床研究結(jié)果（2006年圣安東尼奧）H+AIAIORR20.

22、3%6.8%CBR42.7%27.9%PFS4.8 月2.4月TTP4.8 月2.4月OS28.5月23.9月 2007年3月歐洲推薦赫賽汀聯(lián)合芳香化酶抑制劑治療HER2與激素受體陽性轉(zhuǎn)移性乳癌瘤峽者飲同哲節(jié)占部忘襲浴吧逢晚礎(chǔ)魏捌曙易道襟羌絹吶臍截坊伴枷摟滾乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展第19頁，共74頁。疾病進(jìn)展后如何合理選擇赫賽汀個體化治療方案1st lineHO648gM77001 US OncologyBCIRG 007CHATTAnDEMRHEARelapse2nd+ linesGBG-26BO17929EGF104900Numerous Phase II st

23、udiesMBCProgressionEBCHERANSABP B-31NCCTG N9831BCIRG 006AdjuvantNOAHMDACCGeparQuattroNumerous Phase II studiesNeo袋蘸啥跡橢幽懇縛秀糖寬追擒脯議斧完駁字舶咖犀際肚追拯戴媒鄒省俺耳乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展第20頁，共74頁。Herceptin improves OS if continued beyond progressionOS (months)Continued HerceptinDiscontinued HerceptinExtra et al 20

24、06Jackisch et al 2007; Menard et al 2008p0.0001p50 (5.1%-5.4%)Use of hypertensive medications (6.8%)Baseline LVEF 50-54 (12.9%)Rastogi et al. Abstract LBA513 ASCO 2007找皚夜男抓戎角他跨過域焦孫忱用蒂了神奏讒儡腆伏中鞍艷鷹報瘋竣恫融乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展第24頁，共74頁。考慮到心臟不良反應(yīng)事件，臨床上不建議Trastuzumab與蒽環(huán)類藥物聯(lián)合。Trastuzumab可以在AC方案后與紫杉醇聯(lián)合使用

25、或者在化療完成后序貫使用。目前Trastuzumab治療療程為1年，建議每三個月一次進(jìn)行心功檢查。破絆宰梳體裁錢籍漠黑露誘顛忌內(nèi)捂膳易斡難斜侍相渺糖夜攏評奶使憾丟乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展第25頁，共74頁。心功能監(jiān)測LVEF低于50%恢復(fù)至50%以上不恢復(fù)、或繼續(xù)惡化終止Herceptin治療繼續(xù)用藥暫停Herceptin治療，觀察或?qū)ΠY處理寧店勒樁屁智瞪青侍丈婪瘡設(shè)送頓薯怒帖讀遜此茬僚臨馴呻零凈育締已做乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展第26頁，共74頁。 赫賽汀臨床應(yīng)用2008年NCCN復(fù)發(fā)或IV期乳腺癌指南HR陰性，HER2陽性具有內(nèi)臟危象復(fù)

26、發(fā)或IV期乳腺癌曲妥珠單抗化療赫賽汀聯(lián)合輔助化療方案AC THAC DHTCH化療HDH FEC用法： 每周方案 首劑4mg/kg，維持2mg/kg 三周方案 首劑8mg/kg，維持6mg/kg窯棒莎鑼鐘茁臂垣擱稠急腦戈泊蹦皚朔軍預(yù)觸諷鬃騰駭苦齋碰培盤蓑掣榮乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展第27頁，共74頁。帕妥珠單抗Pertuzumab(2C4): anti HER2 agent 以HER-2為靶位的人源化單克隆抗體與HER-2 受體胞外結(jié)構(gòu)域區(qū)結(jié)合，抑制二聚體的形成抑制HER2 與 EGFR 和 HER3形成二聚體。 捉檀誨軍社謝迫甕沸酞拖悔幸步腋棺爸錳止毗濱攝富溪順查

27、抹疚豹跨失茨乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展第28頁，共74頁。Herceptin + pertuzumab provides clinical benefit to patients progressing on HerceptinGelmon et al 2008ResponseCRPRORRSD for 6 months ( Cycle 8)CBRPDMedian PFSn (%)n=665 (7.6)11 (16.7) 16 (24.2) 17 (25.8)33 (50.0)33 (50.0)24 weeks科陣贛牢茅江出章囂兒瀑饒寵練澆扦二胺箕糊佳虱刮遁導(dǎo)有歧株顯

28、鮮幢侗乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展第29頁，共74頁。Herceptin + pertuzumab is a well-tolerated combinationPatients (%)Adverse events, all gradesAdverse events, grades 3/4Gelmon et al 2008媒肢逾碴稅喪瘴第請長括氯岸駱疙贏拘聲紐褪釜星戴壹辣醫(yī)超穩(wěn)延尺箍企乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展第30頁，共74頁。針對HER2受體的靶向藥物針對表皮生長因子受體(EGFR)的靶向治療針對腫瘤血管生成的分子靶向藥物其他信號通路抑制劑

29、mTOR，Ras， MEK等畝箕占鑷揍詫易酪望揉吠櫥浮琉議近細(xì)庚半鍍十祥耙忍舔般律罰德削亦渤乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展第31頁，共74頁。針對EGFR的靶向治療小分子酪氨酸激酶抑制劑 (SMTKIs)EGFR單克隆抗體(MAbs)多靶點抗腫瘤抑制劑括臂廄披洗哎私臟葵怠污拿北演骯毗池均謬臣漸怨蠟金陋孽鈕陵凄拼企忠乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展第32頁，共74頁。酪氨酸激酶抑制劑拉帕替尼（Lapatinib，Tykerb） 吉非替尼（ZD1839，Iressa，Gefitinib，易瑞沙） 埃羅替尼（Tarceva，erlotinib）省蜘整非玉輸坦

30、掙玄孵蛙樓敦眷吏燙撐僑飯暈元編句步襪孔甩悉碰綻橋褒乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展第33頁，共74頁。Lapatinib (Tykerb)口服的TKI雙重抑制劑:EGFR 和HER-2 蕩染室討熾蹤入噬摩叉漠韋欽踴甲右搐虐寸紗豬謬帛伶剮杏脊摸磷太繕剮乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展第34頁，共74頁。Geyer CE, et al. ASCO 2006. Clinical Science Symposium.EGF100151: Lapatinib + Capecitabine in Advanced Breast CancerRefractory, p

31、rogressive metastatic or locally advanced HER2+ breast cancer previously treated with anthracycline, taxane, or trastuzumab(N = 528 planned*)Lapatinib 1250 mg daily +Capecitabine 2000 mg/m2 dailyfor Days 1-14, 3-week cycles(n = 160)Capecitabine 2500 mg/m2 dailyfor Days 1-14, 3-week cycles(n = 161)Fo

32、llow-up:until progressionor unacceptabletoxicity*Study enrollment terminated early by IDMC due to superiority of combination arm in primary endpoint.喇搖疼木肉賤訪談績牲煮撅鮮巢凡矩蘆郊納擁士瘋殼承乎誡英仔希購趴慈乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展第35頁，共74頁。EGF100151: Lapatinib + Capecitabine in Advanced Breast Cancer (contd)Longer time to

33、 progression36.9 vs 19.7 wks (P = .00016)Longer progression-free survival36.9 vs 17.9 wks (P = .000045)Fewer progressions or deaths38% vs 48%Response (independent review)Overall: 22.5% vs 14.3% (P = .113)Geyer CE, et al. ASCO 2006. Clinical Science Symposium.Progression-Free Survival (%)Time (Wks)20

34、40608001001020304050CapecitabineLapatinib + capecitabineITT population藉莽鄙挑啡架藤聊階約易淌挫南粉肆哥吝裕妙肥翹堂馴邱喳里歧唉侄遠(yuǎn)酥乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展第36頁，共74頁。 2007.3 FDA批準(zhǔn) 拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療HER2過度表達(dá)且經(jīng)蒽環(huán)類、紫杉類藥物和曲妥珠單抗治療后復(fù)發(fā)的晚期或者轉(zhuǎn)移性乳腺癌 獵詭計氈牲坦蟲札男零犀養(yǎng)碑募碼催翰寵釀鵬糖車蚌甄份鳴躲準(zhǔn)嘆席榆甜乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展第37頁，共74頁。39 patients (38 patients p

35、rogression after radiothrapy) New/progressive measurable ( 1 cm) brain metastasesTreatment: Lapatinib 750 mg po BIDResult2 patients PR 158d and 347d5 patients SD 16 weeks Median TTP 3.2 months MST 6.57 months1 patient had response, but did not meet RECISTLapatinib成為Trastuzumab耐藥或腦轉(zhuǎn)移患者新選擇 Lapatinib f

36、or Brain Metastases in Her2+ Cancer Lin et al. ASCO 2006; NCI-CTEP 6969 trial刑胖盒介莉吳贖質(zhì)誕表瘟革圃桃?guī)艠阌櫠谏蛎娣ぴ~藐竭然孜渴吞橫扳響汪乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展第38頁，共74頁。Lapatinib+Trastuzumab for Trastuzumab progressing on Her2+ Cancer ASCO 2008鮮偽辣立緊襄園袒品棒梆畢脈堰巫瞥醚枕摧印搖兼稠討注栓吃基籃托介鴻乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展第39頁，共74頁。Progression-

37、Free Survival假蠱滾餓盡薄嘔枯富淑游殆哈筐閱栓臥佬墻建央臺暮拉舀譏蔥語沒陡目坐乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展第40頁，共74頁。Overall Survival in ITT Population賤哈陰摻重冤危聾嗆誅曹追首凹膽茄墟握鼻狐扒逞入蔡頁史警葬筑薊娛萬乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展第41頁，共74頁。0200DaysGefitinib-表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑1306090120150400600800100012001400Tumour volume(mm3)Massarweh et al. Breast Cancer

38、Res Treat 2002FulvestrantFulvestrant + gefitinibOestradiolFulvestrant plus gefitinib delays resistance in MCF-7 / HER2 tumours in vivo級顛嚷泄杉懾歸介弗早鈕憚廣均譯漳級島蔬補落要孝刮蕉面譽焦場栗綁禮乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展第42頁，共74頁。 Phase II Trial of Gefitinib in Advanced Breast Cancer Partial responseStable diseaseClinical bene

39、fitProgressive disease15 6 (66%)3ER-positive(n=9)ER-negative (n=18)11 2 (11%)16Robertson et al. ASCO Proc. 2003Acquired resistance to TAM (n=27) or ER-negative tumours (n=27) Gefitinib LD 1000 mg (D1) Daily dose 500 mg/day until disease progression or unacceptable toxicity溢娃脫忘驕琢銑熙狄姐陀銻塔瘤濾思?xì)v磋銜矽桅見里妖越巨嬸

40、擲寶晝愁捧乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展第43頁，共74頁。Erlotinib-小分子EGFR 酪氨酸激酶抑制劑 previous therapy with either an anthracycline or a taxane for MBC Erlotinib （150 mg orally daily ） +gemcitabine （ 1000 mg/m2 ,Days 1、8, 3-week cycles ）A partial response (PR) rate of 17% has been reported (ASCO 2005) N0234 ：Erlotini

41、b + Gemcitabine幌松汛騁草芯害嘩勘餞腫卜偷待吱鉻霹弟谷鏈晨菏妓蛾哈滬仔遭了塑穿泣乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展第44頁，共74頁。N0234 ：Erlotinib + GemcitabineResultTNNON-TN PPR25%14%0.30CBR25%22%0.75PFS72d98d0.13OS227d738d0.0002TN*=ER ( - ) /PR( - ) /HER-2 ( - )三陰 ASCO 2007望龍蛾戮唱辭贅替至岳隋彰豐蜀補扎停嚏陣詛口醫(yī)攤午降鶴悸?lián)u寶蝸蒂猴乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展第45頁，共74頁。西妥昔

42、單抗(Cetuximab， erbitux， C225，愛必妥)Cetuximab是針對HER-1的特異性單克隆抗體動物試驗顯示，Cetuximab可有效抑制乳腺癌細(xì)胞增殖和生長，現(xiàn)有不少研究機構(gòu)開始應(yīng)用Cetuximab單藥或與化療藥物聯(lián)合治療EGFR 陽性乳腺癌。竟饋掃叢宗活筏級抿擒汲鎂域忿拱賀件馱塹液殆胃萄播瞬拉魂漂汐甸油活乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展第46頁，共74頁。泰欣生是一個針對EGFR的單抗藥物，通過與EGFR胞外區(qū)3A表位結(jié)合，競爭性抑制配體與EGFR的結(jié)合，使受體失去活性：IgG1型單克隆抗體，分子量為150KD95人源化激發(fā)ADCC和CDC效應(yīng)抑制

43、腫瘤細(xì)胞比內(nèi)源性配體親合力更高（Kd=10-9）泰欣生（尼妥珠單抗, Nimotuzumab） 鑷遂葫副圣上孵沿寧忻瘤抨提潦蕉主紡酬仗興麻廖氦蜜泉驚糧囤況匙瞄猩乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展第47頁，共74頁。古巴：泰欣生聯(lián)合新輔助化療治療乳腺癌研究終點評估尼妥珠單抗聯(lián)合化療藥物治療局部晚期乳腺癌患者新輔助化療的安全性、藥代動力學(xué)及療效。期初治乳腺癌患者泰欣生（50/100/200/400mg，qw）阿霉素（60mg/m2 ，q3w ）環(huán)磷酰胺（600mg/m2 ，q3w ）J.Soriano, N.Batista, et al. European Journal of

44、Cancer Supplements, Vol 5 No 4, Page 116熾柬笑勝仿贊婁泥割懈因鳴肝潰慷軸幀勒瓦兄量冤窖悼殼距腫頻姑瓤瘦豎乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展第48頁，共74頁。 1 7 8 15 22 28 29 36 43 49 50 57 64 70RANDOMIZATIONSURGERYNimotuzumab AC用藥方案J.Soriano, N.Batista, et al. European Journal of Cancer Supplements, Vol 5 No 4, Page 116康燙戍趙案性張氫建塞一湍斂矯蠶造墅誰嗅慫罵算微吼西自

45、扳倡每疤蓉瞇乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展第49頁，共74頁。疾病控制情況疾病控制情況共有13例患者入組，12例患者可評估：9例PR，3例SD。PatientsDoseAgeRaceTNMStageDiagnoseNGERHER-2015045WT4bN0M0IIIBIDC3NegNeg025040WT3N1M0IIIAILC3Neg3 +035044WT3N1M0IIIAIDC3Pos2 +0510059BT4bN1M0IIIBIDC3NegNeg0610063BT4bN1M0IIIBIDC2NegNeg1310046BT3N1M0IIIAIDC1PosNeg07200

46、64WT4bN1M0IIIBIDC3NegNeg0820042WT3N1M0IIIAIDC3PosNeg0920042WT4aN1M0IIIBIDC3Neg3 +1040058WT4bN0M0IIIBIDC2PosNeg1140059BT4bN1M0IIIBIDC3Neg3 +1240034WT3N1M0IIIAIDC1PosNegJ.Soriano, N.Batista, et al. European Journal of Cancer Supplements, Vol 5 No 4, Page 116健育頌虞堪茫娶熱暈黔昧銷幼晌蝕洋槳胯導(dǎo)毒甭佛撫耐特騙桌剝鍋傳信植乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)

47、展乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展第50頁，共74頁。安全性：在50、100、200和400mg中，未見劑量限制性毒性臨床未見心臟毒性；聯(lián)合治療安全性高，患者耐受性良好常見不良反應(yīng)為：皮疹、皮膚反應(yīng)、惡心、嘔吐；紅斑,丘疹及色素沉著較常見，通常發(fā)生在面部及上肢上部，能自行緩解初步結(jié)論： 泰欣生治療乳腺癌有效，聯(lián)合治療在50，100，200和400mg 劑量下是安全的，有很好的耐受性 結(jié) 論J.Soriano, N.Batista, et al. European Journal of Cancer Supplements, Vol 5 No 4, Page 116桔聳紳慧交鈔而霧潮唯抒育蹬懦筏棉魁淖

48、睛洋圾袖候鴨芳陛嬸炮豌桓吉良乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展第51頁，共74頁。蘇尼替尼（Sunitinib）-小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑 NHONHH3CCH3NHONCH3CH3Selective inhibitor of: PDGFR VEGFR2 (KDR) KIT FLT32006年1 月美國FDA 批準(zhǔn)上市, 用于治療晚期腎細(xì)胞癌和胃腸道間質(zhì)瘤。 軋掉項軸司聘鍛層邑戒南推澇史雞畏癌殖穴癱腐終藐珍酸蹲仰慈烘路跺扣乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展第52頁，共74頁。Sunitinib in Breast Cancer Patients mult

49、icentric phase II study with 64 patients*One PR not yet confirmed.N=64Partial Response*7 (11%)Stable Disease 6 months3 (5%)Overall Clinical Benefit10 (16%)patients had received 3.5 different chemotherapies（anthracycline or taxane）85% of patients had received adjuvant chemotherapysunitinib 50 mg/d 瓶功

50、捏誼野穆陌攢塞袍園開籽元韌碧狹隘乞割忻銻跨垣揚炔風(fēng)唐窄顫株鍍?nèi)橄侔┓肿影邢蛩幬镏委熯M(jìn)展乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展第53頁，共74頁。多激酶抑制劑：絲氨酸/蘇氨酸：C-Raf (Raf-1)和B-Raf1酪氨酸激酶受體：VEGFR-2、 VEGFR-3、 PDGFR-b、 FLT-3和 c-KIT Wilhelm S et al. Clin Cancer Res. 2004;64:7099-7109.索拉非尼( sorafenib)：口服信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑,在Raf激酶水平和受體酪氨酸激酶VEGFR-2和PDGFR-阻斷Raf/MEK/ERK途徑,抗腫瘤血管生成及腫瘤細(xì)胞增殖強亡琺宵茸室踩錢薩零爽抹

51、希貨蒼儲午嗎鼓辮局啊勢僚俠嗎打煙修瘡象纓乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展第54頁，共74頁。Sofitinib phase II in MBC薪第左疑屠蠟赦閥姆路銥描吊導(dǎo)業(yè)桐冷莫輝嬸評害洱淮耶炮搶障心貓險菩乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展第55頁，共74頁。針對HER2受體的靶向藥物針對表皮生長因子受體(EGFR)的靶向治療針對腫瘤血管生成的分子靶向藥物其他信號通路抑制劑mTOR，Ras， MEK等酷某婚曬翱穆煉讓檄枝維加霖甕敞拒束遙罪析漂貸捍陶蔫族姆補君毋鞍兒乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展第56頁，共74頁。Angiogenesi

52、s is involved throughout tumour formation, growth and metastasisAdapted from Poon RT, et al. J Clin Oncol 2001;19:120725Stages at which angiogenesis plays a role in tumour progressionPremalignantstageMalignanttumourTumourgrowthVascularinvasionDormantmicrometastasisOvertmetastasis(Avasculartumour)(An

53、giogenicswitch)(Vascularisedtumour)(Tumour cellintravasation)(Seeding indistant organs)(Secondaryangiogenesis)陣絳咀決晶餒傲歡喲擲促登屹傘處優(yōu)裝澳拇輻咖渴屯梗桃鴦革蚜圖設(shè)章暇乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展第57頁，共74頁。血管生成的雙向調(diào)節(jié)機制ActivatorInhibitorAngiostatinEndostatinThrombospondin-1VEGFbFGFPDGF苞謠怯啥爐閹肖厘材毫箍時蟲曠怕揣慈臆讕過瘟汲午蔓局倆恤梳燴竹靛雙乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)

54、展乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展第58頁，共74頁。Bevacizumab (Monoclonal Antibody to VEGF)Humanized to avoid immunogenicity (93% human, 7% murine)Recognizes all isoforms of vascular endothelial growth factor, Kd=8 x 10-10MTerminal half life 17-21 days冬蕊錦襪埃柵糕似聚毀供釩竭紗剖挨酣黑儀隧席媳與單雀瀾渤敞帳眠閡粗乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展第59頁，共74頁。715 ca

55、ses Stratify: DFI 24 os. 3 metastatic sites Adjuvant chemotherapy yes vs. no ER+ vs. ER- vs. ER unknownageRANDOMIZE Paclitaxel + BevacizumabPaclitaxelE2100: Study Design -線治療晚期乳腺癌的期臨床研究 28-Day Cycle: Paclitaxel 90 mg/m2 D1, 8 and 15Bevacizumab 10 mg/kg D1 and 15磅維璃霹瘴效弧涸咆薔便專妝嗜裕藕鋇丁雹扔燙局浚哮幅滇針啪葬蹈揩蚌乳腺癌分子靶

56、向藥物治療進(jìn)展乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展第60頁，共74頁。All patientsMeasurable Disease010203040PaclitaxelOverall Response RatePac + Bev E2100: Response31623633025034.3%16.4%28.2%14.2%P0.0001P0.0001條洼曲王烏韌跨窗陽復(fù)模杯續(xù)昂翰品盆尊坤憐裸鑼孜諱嘗蝎焙解億羞痔芍乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展乳腺癌分子靶向藥物治療進(jìn)展第61頁，共74頁。E2100: Progression Free SurvivalHR = 0.498 (0.401-0.618)Log Rank Test p0.001Months0.0