醫(yī)學專題急性心力衰竭時的利尿方法

1、 急性心力衰竭時的利尿方法 急性心力衰竭（acute heart failure,AHF）是指起病急驟、心力衰竭癥狀和體征突然進展、需要進行緊急治療的綜合征。臨床表現(xiàn)主要為液體潴留和充血所導致的水腫和呼吸困難，因此減輕液體潴留和充血、改善癥狀、穩(wěn)定血流動力學是急性心力衰竭治療的核心。 利尿劑應用于心力衰竭治療已有40多年的歷史，是有效緩解急性發(fā)作癥狀的首選藥物，急性心力衰竭一旦出現(xiàn)充血和容量過度負荷體征時應立即靜脈使用利尿劑。值得注意的是，目前仍缺乏大規(guī)模、多中心、隨機性臨床試驗來指導用藥、評價療效及預后等。利尿劑在劑量、應用方式上仍缺乏可靠證據(jù)。 超濾以其迅速移除急性心力衰竭患者體內(nèi)多余水分

2、而不引起電解質(zhì)紊亂、神經(jīng)激素激活、并改善患者生活質(zhì)量及降低再入院率的優(yōu)勢受到越來越多的關(guān)注。急性心力衰竭時的利尿方法一、利尿劑與急性心力衰竭二、 超濾與急性心力衰竭三 、結(jié)語一、利尿劑與急性心力衰竭（一）藥理學（二）給藥方法（三）有效性（四）安全性（五）利尿劑面臨的挑戰(zhàn)（一）藥理學依據(jù)利尿劑作用部位不同將其分為三類：噻嗪類利尿劑、袢利尿劑、保鉀利尿劑。歐洲心臟病學會指南中將袢利尿劑做為AHF的首選利尿藥物，噻嗪類利尿劑和保鉀利尿劑僅做為利尿劑抵抗的輔助治療。 袢利尿劑主要通過抑制髓袢升支粗段的Na+/K+/2CI-協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白，使Na+、CI-重吸收減少，產(chǎn)生鈉排泄和利尿效應。袢利尿劑還可以誘

3、導前列腺素合成，作用于腎、肺血管平滑肌使血管擴張，減輕充血。常用的袢利尿劑包括呋塞米、布美他尼、托塞米，三者通過相同的機制發(fā)揮作用。 （二）給藥方法AHF患者通常需快速減輕充血、緩解癥狀。2012年ESC心里衰竭指南指出目前對于AHF患者使用利尿劑的最佳劑量和給藥方法（彈丸式注射和持續(xù)輸注）仍未確定，但一項薈萃分析顯示，與彈丸式注射利尿劑想比，持續(xù)輸注利尿劑可實現(xiàn)更大的尿排出量，更短的住院時間、更輕的腎功能損害。持續(xù)輸注方式有利于利尿劑連續(xù)輸送至腎小管、血液濃度均衡，減少利尿后反跳性鈉潴留，維持穩(wěn)定的利尿效應。 對于急、慢性心力衰竭，2012年ESC心力衰竭指南僅推薦了利尿劑常規(guī)使用劑量（表1

4、），并未就如何針對利尿效果調(diào)整藥物劑量這一方面做出明確方案，臨床中我們可以參照CARRESS-HF臨床試驗的階梯式利尿劑管理方案（表2），該試驗方案主要針對急性失代償性心力衰竭合并心腎綜合征及持續(xù)性容量負荷的患者。另呋塞米首個6小時內(nèi)總量不超過100mg,首個24小時內(nèi)總量不超過240mg。與2008年ESC指南相比，2012年指南除吲達帕胺的日常劑量加倍外，余利尿劑推薦劑量未發(fā)生變化。使用利尿劑時應注意預防低鉀血癥、低血量狀態(tài)、腎功能惡化的發(fā)生。 表1 2012年ESC指南推薦用于治療心力衰竭的利尿劑劑量注：口服或靜脈應用，劑量依容量狀態(tài)和體重而定，劑量過大可導致腎損害和耳毒性； GFR5L

5、/d,按需減少目前藥物劑量UO5L/d，維持日常劑量UO3L/d，見利尿表網(wǎng)格表24小時評估利尿劑評估方法如上 UO3L/d，跳入利尿劑網(wǎng)格表下一階段48小時評估利尿劑評估方法如上UO3 L/d，跳入利尿劑網(wǎng)格表下一階段若SBP110mmHg或EF120mmHg（任意射血分數(shù)）或癥狀嚴重者，可考慮加硝酸甘油或奈西利肽72小時和96小時評估利尿劑評估方法如上UO3 L/d，跳入利尿劑網(wǎng)格表下一階段若SBP110mmHg或EF120mmHg（任意射血分數(shù)）或癥狀嚴重者，可考慮加硝酸甘油或奈西利肽可考慮血流動力學引導下的靜脈注射治療、左心室輔助裝置、透析或考慮交叉治療。利尿劑網(wǎng)格表 推薦劑量 目前劑

6、量 日袢利尿劑劑量 噻嗪類劑量 A 241mg 80mg iv+30mg/h 美托拉宗5 mg Bid 新發(fā)的孤立性右心室衰竭可繼發(fā)于急性冠脈綜合征和大面積肺栓塞，該兩種情況下利尿劑和血管舒張劑均應慎重使用或者不用，以避免降低右心室充盈。合并心腎綜合征的AHF患者當出現(xiàn)進展性尿毒癥和容量超負荷時可考慮腎臟替代治療。合并堿中毒者，可使用乙酰脞胺500mg靜脈推注。對袢利尿劑和噻嗪類利尿劑聯(lián)合應用無效者，可加用多巴胺或多巴酚丁胺。（三）有效性對AHF患者使用袢利尿劑可改善呼吸困難、減少左室充盈，誘導前列腺素合成使腎肺血管舒張。盡管以前的臨床研究顯示袢利尿劑對改善AHF患者充血具有明顯效應，但最近的

7、臨床研究顯示仍有相當一部分AHF患者在使用袢利尿劑后未達到有效的減充血效應。ASCEND-HF試驗（n=7 141）顯示，對AHF患者進行規(guī)范治療儀僅66%患者24小時候呼吸困難改善。利用利尿劑后臨床癥狀無明顯改善的患者其住院時間延長、死亡率增加，因此減輕AHF患者充血和水鈉潴留具有重要意義。（四）安全性 觀察研究顯示，高劑量利尿劑將導致疾病加重或發(fā)生并發(fā)癥如腎功能惡化（worsening renal function,WRF）,可能機制為袢利尿劑使RASS系統(tǒng)及交感神經(jīng)系統(tǒng)激活、電解質(zhì)紊亂、腎功能惡化等。因此，在使用利尿劑時需要嚴密監(jiān)測容量狀態(tài)、電解質(zhì)、尿量等，與ACEI/ARB類藥物合用還

8、需防止低血壓狀態(tài)。最近一項對BEST研究的分析顯示，高劑量袢利尿劑導致惡化死亡主要發(fā)生在血尿素氮水平高的患者，提示對血尿素氮水平較高的AHF患者使用高劑量利尿劑需謹慎。前瞻、雙盲、隨機對照的DPSE試驗是目前評估利尿劑使用策略規(guī)模最大的試驗之一：藥物給予方式（持續(xù)輸注、靜脈注射Bid），藥物劑量（低劑量、高劑量、其中低劑量相當于口服劑量、高劑量是低劑量的2.5倍）。結(jié)果顯示，4組在主要終點事件，72小時內(nèi)肌酐水平無明顯差異，但高劑量組在呼吸困難緩解、體重降低、凈液損失方面明顯優(yōu)于低劑量組。雖然72小時內(nèi)高劑量與低劑量組的肌酐水平無明顯差異，但高劑量組出現(xiàn)WRF(定義為肌酐水平高超過0.3mg/

9、DL)的比例高于低劑量組。值得注意的是，高劑量組發(fā)生不良事件并未因WRF比例高而增多，反而更少，這說明高劑量組出現(xiàn)的WRF并不會產(chǎn)生長期不利影響?？偠灾?，高劑量利尿劑在減輕AHF患者充血方面優(yōu)于低劑量組利尿劑，其產(chǎn)生的WRF并未帶來長期不利影響（五）利尿劑面臨的挑戰(zhàn)1、利尿劑抵抗 袢利尿劑的劑量超過該患者之前使用的最大劑量范圍或者劑量超過最大推薦劑量而利尿效應未能相應增加，稱之為利尿劑抵抗。有相當一部分AHF患者，盡管加大利尿劑量仍然不能控制鈉水潴留，該部分患者的發(fā)病率和死亡率風險比明顯增加。利尿劑抵抗產(chǎn)生可能與以下機制有關(guān)：劑量不足，袢利尿劑存在有效閾值，劑量需達到有效閾值以上才有治療效果

10、，袢利尿劑的劑量效應曲線轉(zhuǎn)折點提示劑量不足是利尿效應缺失的原因之一。與劑量不足相關(guān)的利尿劑抵抗目前仍未被充分認識，需進一步研究。制動效應。長期使用袢利尿劑會導致利鈉效應降低，該現(xiàn)象是由于細胞外溶液相對或絕對減少，激活RASS系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)，使到達腎近端小管的溶質(zhì)減少，而遠端小管上皮細胞肥大增生及功能亢進使溶質(zhì)的重吸收增加。小管液中利尿劑濃度低于治療閾值時，會產(chǎn)生利尿后鈉滯留或“反跳”。利尿劑分多次給予或持續(xù)輸注方式能產(chǎn)生更好的利尿效應，防止“反跳”現(xiàn)象。 2、克服利尿劑抵抗的策略 （1）噻嗪類利尿劑與袢利尿劑合用。噻嗪類利尿劑通常在袢利尿劑使用前1小時單次口服，該方法能有效克服利尿劑抵抗，

11、但須嚴密監(jiān)測液體容量和血清電解質(zhì)以防繼發(fā)嚴重的血容量不足及電解質(zhì)紊亂低鉀、低鎂等，最終導致心律失常的發(fā)生。ESC心力衰竭指南主要推薦氫氯噻嗪（25mg,po）與呋塞米（iv）合用對抗利尿劑抵抗。（2）醛固酮拮抗劑與袢利尿劑合用。利鈉劑量的醛固酮拮抗劑是克服利尿劑抵抗的另一種方法，醛固酮拮抗劑雖然屬于利尿類藥物，但常規(guī)劑量應用于慢性心力衰竭患者中幾乎無利尿作用，更高劑量螺內(nèi)酯與袢利尿劑合用可產(chǎn)生明顯利鈉效應。袢利尿劑可進一步激活RASS系統(tǒng)，而醛固酮拮抗劑可阻斷醛固酮的潴留作用從而加強利鈉排泄效應。ESC指南推薦螺內(nèi)酯或依普利酮（2550mg，po）與呋塞米（iv）合用對抗利尿劑抵抗。目前有關(guān)螺

12、內(nèi)酯與呋塞米合用安全性方面的研究偏少，數(shù)據(jù)有限，在聯(lián)合應用時同樣需檢測容量狀態(tài)及電解質(zhì)，防止高鉀血癥的發(fā)生。（3）高滲鹽水與袢利尿劑合用，有研究顯示，高滲鹽水（HSS）與袢利尿劑合用具有積極作用。最大一項研究納入了1771名存在利尿劑抵抗的ADHF患者，隨機分為HSS(150ml，1.4%4.6%Nacl) +呋塞米（Bid250mg,iv）+中鈉攝入（120mmol）組和呋塞米（Bid250mg,iv）+低鈉攝入（80mmol）組，其中HSS濃度依照患者血Na+水平而定，Na+125mmol/L時HSS濃度為4.6%，126mmol/L Na+ 135mmol/L時HSS濃度為1.4%2.4

13、%。接受HSS組利尿效應明顯優(yōu)于無HSS組，且住院時間更短（3.5vs5.5,p0.001）,肌酐清除率更高。 經(jīng)過57個月的隨訪后，HSS再住院率（18.5% vs 34.2%，p0.001）和死亡率（12.9%vs23.8%, p0.001）明顯更低。低容量HSS帶來的益處可能與動脈容量增加、神經(jīng)激素分泌抑制、腎血流動力學改善、后負荷減少，心臟收縮功能改善、利尿效應增強等有關(guān)，這些機制被小規(guī)模的試驗證實：代償期心力衰竭患者食物攝入鈉自由化可減少神經(jīng)激素和血流動力學紊亂帶來的不良后果?？紤]到AHF患者存在體內(nèi)總鈉過量的情況，這種反常性治療策略需要更嚴謹?shù)膶φ赵囼炞C實。（4）小劑量多巴胺。小劑

14、量多巴胺可能增加穩(wěn)定心力衰竭患者的腎小球濾過率和腎血流量，但缺乏隨機對照試驗證實，DAD-HF研究將60名患者隨機分為高劑量呋塞米組（20mg/h持續(xù)輸注8h）和低劑量呋塞米（5mg/h持續(xù)輸注8h）+低劑量多巴胺（5g/(kgmin）持續(xù)輸注8h)組，結(jié)果顯示高劑量呋塞米組WRF發(fā)生率更高（30%vs9%，p=0.04）,而住院時間和60天再住院率相似，低劑量呋塞米來聯(lián)合低劑量多巴胺在尿排出量、呼吸困難環(huán)境、腎功能改善方面與高劑量呋塞米類似，由此表明小劑量多巴胺與呋塞米聯(lián)合應用能夠有效降低水鈉潴留而未增加WRF的發(fā)生率，從而改善利尿劑抵抗效應。二、 超濾與急性心力衰竭 利尿劑在心力衰竭治療中

15、產(chǎn)生各種不良反應，已被越來越多的研究證實，對于這種情況不能忽視，利尿劑并非對所以急性心力衰竭患者有效，研究顯示心力衰竭中25%30%存在利尿劑抵抗，而針對容量超負荷及利尿劑抵抗患者，超濾可作為利尿劑治療的替代方法。 超濾是通過半透膜濾過將血漿中的水分移除到體外的血濾過程。UNLOAD試驗比較了利尿劑和超濾在急性心力衰竭患者中的應用，該試驗將入院24小時內(nèi)200名急性失償心力衰竭（ADHF）患者隨機分為超濾組和袢利尿劑組，結(jié)果顯示超濾組體重減輕明顯多于呋塞米組（5.1 3.1 kgvs3.13.5kg,p=0.001）。在90天的隨訪中，超濾組再入院率明顯低于呋塞米組（HR=0.56，p= 0.

16、04）,低鉀血癥發(fā)生率更低，需要正性肌力藥物治療的患者更少，而WHF并未增加。該結(jié)論與眾多研究結(jié)果一致，均顯示超濾具有利尿劑無法比擬的優(yōu)勢，尤其適用于基礎(chǔ)腎功能較差、利尿劑抵抗、入院后腎功能惡化的患者。 CARRESS-HF試驗進一步比較了持續(xù)靜脈超濾和階梯藥物管理（表2）治療在ADHF合并心腎綜合征患者的有效性和安全性，該試驗是多中心、前瞻、隨進對照試驗，主要終點事件多參照體重和肌酐水平變化（反映超濾在減充血及改善腎功能方面的指標）。然而結(jié)果顯示超濾在肌酐清除方面劣于利尿劑治療（0.230.7mg/dLvs-0.04 0.53mg/dL）,體重減輕無明顯差異（5.55.1 kg vs5.7

17、3.9kg）。W.T.Wilson Tang對此試驗的評論指出，超濾組肌酐水平較基線升高既可能是血液濃縮（治療有效）又可能是腎功能惡化（治療無效）導致，況且ADHF患者治療的過程中，血清肌酐水平短暫改變不能反映腎功能受損。 UNLOAD試驗中平均超濾速率為241ml/h，平均時間為12.3h，清除約3L水，患者能較好的耐受此參數(shù)水平而不引起血流動力學改變，相較于藥物組，腎功能惡化率未明顯增加。CARRE SS-HF試驗將超濾速率定位200ml/h,患者亦能較好的耐受。W.T.Wilson Tang建議減慢超濾速率及提高超濾的平穩(wěn)性有助于維持合適的血漿回輸速度，雖然超濾時間將延長，但畢竟急性失代償性心力衰竭 ADHF患者的治療目標主要是減輕充血導致的癥狀，而非體重即時減輕量。目前，對于超濾時間、超濾速率及超濾總量尚無統(tǒng)一標準，未來的研究應致力于解決這一問題。三 、結(jié)語充血和液體潴留是AHF的主要特征，袢利尿劑的使