前列腺癌骨轉(zhuǎn)移臨床診療進(jìn)展-3課件

1、雙膦酸鹽在前列腺癌治療的臨床作用 泌尿外科 李長(zhǎng)嶺前列腺癌的流行病學(xué) 男性常見(jiàn)的腫瘤在發(fā)達(dá)國(guó)家，由于PSA的常規(guī)檢查，使得前列腺癌的診斷率很高多在早期診斷，因此得以早期治療在其它國(guó)家由于診斷較晚，因此預(yù)后較差(2019 數(shù)據(jù))前列腺癌發(fā)生預(yù)后新病例, n782,600人口統(tǒng)計(jì)學(xué) 地區(qū) 發(fā)達(dá)國(guó)家 發(fā)展中國(guó)家占全球的75% 占全球的25%較好較差A(yù)merican Cancer Society. 2019.晚期前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率高全球5年內(nèi)腫瘤患者人數(shù)(千人)腫瘤患者骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率5年生存率3骨髓瘤14470-9510%腎癌48020-2510%黑色素瘤53314-455%甲狀腺癌4756040

2、%肺癌1,39430-4080%的晚期前列腺癌患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移1近半數(shù)前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者在一年之中發(fā)生至少一次骨相關(guān)事件(SREs)1發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者平均生存時(shí)間12-53個(gè)月2Fred Saad.et al.journal of the national cancer institute,2019;94:1458-68Coleman RE.Cancer.2019;80:1588-94前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的治療進(jìn)展根據(jù)前列腺癌對(duì)內(nèi)分泌治療的敏感程度，分兩種類(lèi)型進(jìn)行治療激素敏感型前列腺癌（HSPC）骨轉(zhuǎn)移激素抵抗型前列腺癌（HRPC）骨轉(zhuǎn)移約有30%的晚期前列腺癌對(duì)內(nèi)分泌治療不敏感激素敏感型前列

3、腺癌患者經(jīng)1218個(gè)月內(nèi)分泌治療后往往轉(zhuǎn)變?yōu)樾奂に胤且蕾?lài)性前列腺癌摘自前列腺癌骨轉(zhuǎn)移臨床診療專(zhuān)家共識(shí)2019年版激素敏感型前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的治療去勢(shì)治療（ADT）激素敏感性前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的主要治療手段。然而去勢(shì)治療有著許多不良反應(yīng)，包括潮熱、貧血、肌肉萎縮以及累積性的骨質(zhì)丟失臨床研究指出，去勢(shì)治療可加速骨質(zhì)丟失，引起骨質(zhì)疏松摘自前列腺癌骨轉(zhuǎn)移臨床診療專(zhuān)家共識(shí)2019年版去勢(shì)治療加速骨質(zhì)丟失1. Kanis JA. Osteoporosis. Blackwell Healthcare Communications Ltd. 2019:22-55.2. Maillefert JF, et al. J

4、 Urol. 2019;161:1219-1222.正常1去勢(shì)治療后2絕經(jīng)后女性10.51.04.60123456每年骨質(zhì)丟失, %去勢(shì)治療后患者發(fā)生骨質(zhì)疏松明顯升高患者比例ADT持續(xù)時(shí)間 (年)患者在接受去勢(shì)治療后的時(shí)間及骨質(zhì)疏松，骨質(zhì)減少及正常比例的關(guān)系*在BMD檢測(cè)時(shí)尚未進(jìn)行去勢(shì)治療Morote et al., Urology. 2019;69: 500504.在骨質(zhì)疏松人群中，男性骨盆骨折的發(fā)病率和死亡率高于女性：男性發(fā)生骨盆骨折后死亡的風(fēng)險(xiǎn)升高一倍Myers AH et al. Am J Epidemiol. 1991;134:1128男性骨盆骨折的1年死亡率約為30-35% For

5、sn L et al Osteoporos Int. 2019;10:73-78Schrch MA et al J Bone Miner Res. 2019;11:1935-1942Cree M et al. J Am Ger Soc. 2000;48:283-28850%發(fā)生骨盆骨折的男性需要系統(tǒng)性的護(hù)理（institutional care） Poor et al Clin Ortho Related Res 2019;260-265骨盆骨折明顯影響生存期Age 60-69:11.5 years decreased life expectancyAge 70-79 : 5 years de

6、creased life expectancyCenter et al. Lancet. 2019;353:878-882男性出現(xiàn)骨質(zhì)疏松后的嚴(yán)重后果: 骨盆骨折（Hip Fracture）即使無(wú)癥狀的脊柱骨折在臨床上也是很重要的:影響大約 20% 的骨質(zhì)疏松男性 預(yù)示之后出現(xiàn)的其它臨床骨折Melton LJ et al. Osteoporos Int. 2019;10:214-221Johnell et al. Osteoporos Int. 2019;15:175-179Lau E et al. J Bone Joint Surg Am. 2019;90:1479-1486 預(yù)示十年的死亡

7、事件風(fēng)險(xiǎn)增加1.4倍(hr=2.4)Hasserius R et al. Osteoporos Int. 2019;14:14:61-68男性出現(xiàn)骨質(zhì)疏松后的嚴(yán)重后果: 脊柱骨折（ Vertebral Fracture ） 是個(gè)嚴(yán)重的問(wèn)題！前列腺癌患者中骨折風(fēng)險(xiǎn)與生存呈負(fù)相關(guān)Adapted from Oefelein MG, et al. J Urol. 2019;168:1005-1007.Overall survival (N = 195)Time, monthsCumulative proportion survivingHistory of fractureNo history of

8、fracture (P = .04, log-rank)P = .040.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0020406080100120140160180200如何管理ADT治療引起的骨丟失？多個(gè)研究證實(shí)：唑來(lái)膦酸可抑制HSPC患者ADT治療相關(guān)的骨丟失患者例數(shù)NBMD vs ADT alone唑來(lái)膦酸(4 mg靜脈注射每3個(gè)月)200唑來(lái)膦酸（+ADT）組腰椎、股骨頸和髖部骨密度增加 (P .0012 for all)1106唑來(lái)膦酸（+ADT）組腰椎、股骨頸、股骨大轉(zhuǎn)子和全髖平均骨密度增加，而安慰劑組平均骨密度降低 (P .001 for all)2120唑來(lái)膦酸（

9、+ADT）組股骨頸、全髖和腰椎平均骨密度增加(P .0004 for all)3215唑來(lái)膦酸（+ ADT）組腰椎和全髖骨密度增加(P .04 for both)4唑來(lái)膦酸(4 mg靜脈注射每12個(gè)月)40唑來(lái)膦酸（+ADT) 組腰椎和全髖骨密度增加 (P .004 for both)51. Casey R, et al. Presented at: European Association of Urology, 2019. Abstract 136; 2. Smith MR, et al. J Urol. 2019;169:2019-2019; 3. Ryan CW, et al. J U

10、rol. 2019;176:972-978; 4. Israeli RS, et al. Clin Genitourin Cancer. 2019;5:271-277; 5. Michaelson MD, et al. J Clin Oncol. 2019;25:1038-1042. P .001P .001P .001Smith MR, et al. J Urol. 2019;169:2019-2019.唑來(lái)膦酸顯著增加HSPC患者腰椎骨密度Agonist唑來(lái)膦酸增加HSPC骨轉(zhuǎn)移患者骨密度存在1處以上骨轉(zhuǎn)移的HSPC患者，接受ADT + 唑來(lái)膦酸靜脈注射/3周、共1年 (N = 221)H

11、SPC = Hormone-sensitive prostate cancer; IV = Intravenous; ADT = Androgen-deprivation therapy.Polascik TJ, et al. Urology. 2019;66:1054-1059.P 18g per day)原發(fā)或繼發(fā)的性腺功能減退低BMI指數(shù) ( 65歲 且 T值 50 歲 且既往有骨折史，T值 -1.5既往曾接受過(guò)3個(gè)月以上的腎上腺皮質(zhì)激素治療且T值 -1.5臨床上出現(xiàn)性腺機(jī)能減退并且 T值 -1.5Khan A, et al. CMAJ 2019前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的治療進(jìn)展根據(jù)前列腺癌對(duì)內(nèi)分

12、泌治療的敏感程度，分兩種類(lèi)型進(jìn)行治療激素敏感型前列腺癌（HSPC）骨轉(zhuǎn)移激素抵抗型前列腺癌（HRPC）骨轉(zhuǎn)移約有30%的晚期前列腺癌對(duì)內(nèi)分泌治療不敏感激素敏感型前列腺癌患者經(jīng)1218個(gè)月內(nèi)分泌治療后往往轉(zhuǎn)變?yōu)樾奂に胤且蕾?lài)性前列腺癌摘自前列腺癌骨轉(zhuǎn)移臨床診療專(zhuān)家共識(shí)2019年版激素抵抗型（HRPC）前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的治療：化療：推薦以泰素帝為主的一線化療方案（推薦分級(jí)A）對(duì)一線化療方案治療失敗的患者可建議患者參加新藥的臨床試驗(yàn)治療研究。雙膦酸鹽有效預(yù)防或延緩HRPC骨轉(zhuǎn)移引起的SREs（證據(jù)水平b）雙磷酸鹽適應(yīng)征前列腺癌適應(yīng)癥預(yù)防骨相關(guān)事件高鈣血癥多發(fā)性骨髓瘤乳腺癌前列腺癌其它實(shí)體瘤氯屈膦酸 (口

13、服)帕米膦酸 (IV)唑來(lái)膦酸 (IV)伊班膦酸(oral and IV) = 歐洲注冊(cè) = 全球注冊(cè)PC, prostate cancer; SREs, skeletal-related events; HCM, hypercalcemia of malignancy; IV, intravenous.a In the United States, prostate cancer must have progressed despite hormone therapy.Prescribing information for pamidronate and zoledronic acid is

14、 available at: pamidronate and zometa. Further information for clodronate and ibandronate is available at bayer.nl/ebbsc/cms/nl/healthcare/bayer_schering_pharma and roche.Test drugN Results Reference依替膦酸57短暫的疼痛減輕Smith 1989, J Urol氯屈膦酸75短暫的癥狀減輕 Elomaa 1992,Int Urol Nephrol安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)（SREs）氯屈膦酸 311未見(jiàn)明顯

15、獲益Dearnaley 2019, JNCI帕米膦酸 378未見(jiàn)明顯獲益Small 2019, JCO氯屈膦酸209 未見(jiàn)明顯獲益 Ernst 2019, JCO 唑來(lái)膦酸643長(zhǎng)期的、明顯的獲益Saad 2019-4, JNCI雙磷酸鹽在前列腺癌骨轉(zhuǎn)移治療的研究試驗(yàn)設(shè)計(jì)（039）隨機(jī)化分組015 個(gè)月核心分析24 個(gè)月最終分析唑來(lái)膦酸 4 mg ，1次/ 3周n = 214安慰劑，1次/ 3周n = 208 所有患者均每日口服維生素D400IU和鈣劑500mgSaad F,et al. J Natl Cancer Inst 2019;96:879-82.643例前列腺癌患者隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、

16、多中心研究唑來(lái)膦酸 4/8 mg，1次/3周n = 221P=.028所有患者00.10.20.30.40.50.60.70.8發(fā)生骨相關(guān)事件（SREs）的患者比例唑來(lái)膦酸4 mg 安慰劑 Saad F, et al. J Natl Cancer Inst 2019;96:879-823849唑來(lái)膦酸顯著降低發(fā)生骨相關(guān)事件（SREs）的患者比例唑來(lái)膦酸顯著減少骨相關(guān)事件（SREs）的發(fā)生唑來(lái)膦酸可持續(xù)降低所有類(lèi)型SREs的發(fā)生 (24個(gè)月)Patients, %Saad F, et al. J Natl Cancer Inst. 2019;96:879-882. P = .028唑來(lái)膦酸組發(fā)生

17、骨相關(guān)事件的病人數(shù)顯著減少Saad F, et al. J Natl Cancer Inst 2019;96:879-82唑來(lái)膦酸顯著延緩至首次骨相關(guān)事件（SREs）約6個(gè)月開(kāi)始治療后的時(shí)間（天）3214880100200300400500600安慰劑唑來(lái)膦酸P=0.009唑來(lái)膦酸顯著延緩骨相關(guān)事件（SREs）的發(fā)生唑來(lái)膦酸顯著降低發(fā)生骨相關(guān)事件（SREs）的危險(xiǎn)達(dá)36%*因骨痛而調(diào)整抗腫瘤治療方案也被作為骨相關(guān)事件 (SREs)之一有利于唑來(lái)膦酸有利于安慰劑P 值危險(xiǎn)比 (唑來(lái)膦酸 4 mg vs. 安慰劑)0.002前列腺癌患者N=643 00.20.40.60.811.21.41.61.

18、82危險(xiǎn)比.64Saad F.et al. J Natl Cancer Inst 2019;96:879-82(95%可信區(qū)間)唑來(lái)膦酸顯著降低骨相關(guān)事件（SREs）的發(fā)生危險(xiǎn)多事件分析Time on Study, MonthsMean Change From Baselinein BPI Pain Score Meannbaseline BPIZoledronic acid 4 mg 214 2.0Placebo208 2.100.20.40.60.811.203691215182124*唑來(lái)膦酸與安慰劑相比，有效控制了前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的骨痛PC, prostate cancer; BPI

19、, Brief Pain Inventory.*P .05.With Perrmission from Saad F, et al. BJU Int. 2019;96:964-969.不考慮先期SRE的發(fā)生情況，唑來(lái)膦酸有效降低SRE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)00.20.40.60.811.21.41.61.82.028P value0.6030.670.027No prior SRE40%33%Prior SRERisk ratio (zoledronic acid 4 mg versus placebo)In favor of zoledronic acid In favor of placeboRiskr

20、eduction.0020.64036%Overall trialpopulationZOL, zoledronic acid; SRE, skeletal-related event.Data from Saad F, et al. J Natl Cancer Inst. 2019;96(11):879-882.Before study entry總結(jié)：唑來(lái)膦酸治療和預(yù)防前列腺癌骨轉(zhuǎn)移所致SREs效果顯著唑來(lái)膦酸4mg 384880.770.640安慰劑493211.47P 值.028.009.005.002發(fā)生SREs的患者比例%至SREs的中位時(shí)間（天）*骨相關(guān)事件年發(fā)病率*多事件分析危險(xiǎn)比*惡性腫瘤所致的高