藥動學多峰現(xiàn)象

1、口服給藥導(dǎo)致許多藥物產(chǎn)生體內(nèi)多峰特征，原因可能是生理因素、中藥復(fù)方用藥的特點、藥 物劑型因素，也可能是實驗設(shè)計所導(dǎo)致沒。在中藥藥動學研究中發(fā)現(xiàn)，單味中藥和其配伍用藥做比較時，藥一時曲線通常一個是單峰， 一個是雙峰，導(dǎo)致的問題是達峰濃度及達峰時間難以單純從峰值上進行比較。究竟該用軟件 擬和后的值還是用實測值進行比較?如果是后者，那么單峰與多峰中的哪一個峰值進行比較？ 這是筆者在試驗過程中遇到的非常棘手的問題;另一問題就是雙峰/多峰藥-時過程，無論用房 室模型還是非房室模型對數(shù)據(jù)進行擬合時，都不能很好反映藥物體內(nèi)的動態(tài)變化特征。生理原因藥動學研究中雙峰或多峰現(xiàn)象給藥方式多是灌胃或口服給藥，而同一種

2、藥物采用靜脈注 射則無雙峰現(xiàn)象，因灌胃或口服用藥使藥物存在一個被吸收過程，由于胃腸道內(nèi)環(huán)境的復(fù)雜 性，就誘發(fā)了各種因素的作用：胃腸道吸收的非均勻性，即胃腸道的多部位吸收（n1LdtiPlesites（lfahao甲tio，1），指在胃腸道的不同部位有多個吸收位點，但由于不同位點 腔道內(nèi)膜對藥物的通透性不同，故口服后導(dǎo)致不同部位的吸收時間和吸收速率并不一致，被 吸收的藥物在血液中疊加，即出現(xiàn)藥一時曲線中的雙峰或多峰現(xiàn)象。腸一肝循環(huán)，口服藥 物在胃腸道吸收后，經(jīng)門靜脈進人肝臟，隨后再分泌人膽汁，一部分在膽囊蓄積，當膽囊收 縮時，這部分藥物就由膽總管快速釋放再次進入腸道被重吸收，形成腸肝循環(huán)。如果重

3、吸收 的藥量足夠大，導(dǎo)致血藥濃度多次升高，便形成多峰。胃液pH值與胃排空速率間的關(guān)系。 有人認為增加胃液的pH值，可加快胃排空的速度，從而使藥物在小腸被快速吸收，使某些 藥物的藥時多峰現(xiàn)象消失，但也不盡然。中藥復(fù)方用藥的特點在中藥藥動學的研究中發(fā)現(xiàn)，其于藥動學的多峰現(xiàn)象更多、更復(fù)雜，這與中藥本身的多 成分特點密切相關(guān)，因大多中藥含有具相同母核的一大類成分，在機體內(nèi)環(huán)境條件下，這類 成分很容易相互轉(zhuǎn)化，成分間的相互轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致某種成分的濃度再次升高，產(chǎn)生多峰現(xiàn)象。 如陽長明等研究保心微丸中肉桂酸大鼠體內(nèi)的代謝動力學時，發(fā)現(xiàn)藥一時曲線呈現(xiàn)雙峰，認 為排除生理影響因素外，還很有可能是其他成分轉(zhuǎn)化為肉桂

4、酸所致，因保心微丸中的藥味肉 桂、蘇合香除含有肉桂酸外，尚含有肉桂醛等成分，肉桂醛在體內(nèi)可氧化成肉桂酸，因此血 漿中所測得的肉桂酸，一部分是以原型吸收而來，另一部分可能是由肉桂醛在體內(nèi)氧化而形 成次峰。藥物劑型為滿足臨床用藥的需要，控釋制劑做成速釋和緩釋兩部分，從而導(dǎo)致藥物的體內(nèi)過程因 兩部分釋藥速度的不同，在體內(nèi)出現(xiàn)藥時雙峰現(xiàn)象。如王勝浩等在研究左炔諾孕酮微球時， 發(fā)現(xiàn)其體外釋藥與大鼠體內(nèi)藥一時曲線均呈雙峰現(xiàn)象，并且雙峰之間均有一個平穩(wěn)的釋藥區(qū) 域，認為可能是鞘附在微球表面的藥物和尚未包于囊內(nèi)的藥物晶體所致的“爆破效應(yīng)”，形 成了首個釋藥高峰，藥物從微球內(nèi)的再次釋放形成了第2個吸收峰。鐘明康

5、等在研究鹽酸偽 麻黃堿緩釋片在健康志愿者的藥動學時發(fā)現(xiàn)12名受試者單劑量口服該緩釋制劑后，有10 人出現(xiàn)了雙峰現(xiàn)象，平均藥一時曲線也有明顯的雙峰現(xiàn)象，但筆者進行的有關(guān)鹽酸偽麻黃堿 普通片在人體內(nèi)的藥動學研究，沒有發(fā)現(xiàn)雙峰現(xiàn)象。因此，認為緩釋片中雙峰可能是緩釋制 劑的劑型因素所致。另外檢測、分析方法專屬性不好，代謝產(chǎn)物與原型藥物峰重疊，從而代 謝產(chǎn)物被誤認為原型藥物使響應(yīng)值增大，致第2峰，亦是不可忽視的原因。1,你們所用的注射液根本沒有溶解，也就是混懸液，2是微粒給藥系統(tǒng)，如脂質(zhì)體、微乳 等，3你實驗操作有問題，藥物沒有打進靜脈，而是有藥物進入皮下。關(guān)于藥時曲線雙峰現(xiàn)象，可以分為以下兩種情況討論

6、。如果是口服給藥，出現(xiàn)雙峰現(xiàn)象 的原因有：1.由于胃按一定時間排空的原因，藥物分成兩次到達小腸，造成藥物兩次入血， 出現(xiàn)雙峰；2.藥物在胃腸道的兩個不同部位吸收，有快有慢，因而出現(xiàn)雙峰；3.大家熟悉的 肝腸循環(huán)；4.制劑原因，如含有速釋成分和緩釋成分；5.脂溶性藥物吸收后，迅速分布到組 織中，在血液中藥物代謝到一定程度后，又出現(xiàn)二次釋放入血。如果是靜脈注射給藥，原因 有：1.如果是脂溶性藥物，給藥后，迅速分布到組織中，在血液中藥物代謝到一定程度后， 又出現(xiàn)二次釋放入血；2.制劑原因，當所用注射液是混懸液，脂質(zhì)體，微乳等，會出現(xiàn)二次 釋放；3.操作問題，藥物沒有全部打進靜脈，有部分藥物進入皮下，

7、皮下藥物會再進入血液， 造成雙峰現(xiàn)象。藥-時曲線的雙峰現(xiàn)象在很多種藥物的藥代實驗中被發(fā)現(xiàn)，其可能的原因有腸道的雙吸 收部位、腸肝循環(huán)、腸胃循環(huán)等，此外制劑中有緩釋和速釋兩部分組成。動力學分析可采用 雙吸收部位、腸肝循環(huán)、腸胃循環(huán)的藥代動力學模型進行分析，或采用非房室模型的方法分 析?？蓞⒖枷铝形墨I：1、藥物C-T曲線的雙峰現(xiàn)象.國外醫(yī)學-藥學分冊1987;3:168； 2. Second peak of plasma diazepam concentration and enterogastric ； circulation.Acta Pharmacol Sin 1993;14(3):218；

8、 3、安定在家兔體內(nèi)的腸胃循環(huán)藥代動力學分析.藥學學報1993;28(9):651； 4、雙部位吸收模型擬合吉非貝齊在人體中藥代動力學數(shù)據(jù)1996； 31 (10)出現(xiàn)雙峰的可能原因在你所用的藥品.建議你再試一試如下試驗。將原料藥溶解后直接 注射給家兔然后分析結(jié)果。1、如果不再出現(xiàn)雙峰現(xiàn)象則表明前面的雙峰結(jié)果可能是制劑的 原因，你所用的藥品是油狀液體，注入體內(nèi)后一部分稀釋入血造成第一個峰，另一部分則被 網(wǎng)狀上皮組織富集后再緩慢釋放造成第二個峰。2、如果仍然是雙峰則可能跟藥物本身的性 質(zhì)有關(guān)。一方面藥物可能分布于脂肪組織，然后再重新釋放入血；另一方面跟你樣品的處理 有關(guān)；另外還跟你的測定方法也有

9、關(guān)系，后兩者均可能造成錯誤的雙峰表象。房室模型藥動學通常用房室模擬人體，只要體內(nèi)某些部位接受或消除藥物的速率相似，即可歸入一個 房室。房室模型僅是進行藥動學分析的一種抽象概念，并不一定代表某一特定解剖部位。把機體劃分為一個或多個獨立單元，可對藥物在體內(nèi)吸收、分布、消除的特性作出模 式圖，以建立數(shù)學模型，揭示其動態(tài)變化規(guī)律。假設(shè)機體給藥后，藥物立即在全身各部位達到動態(tài)平衡，這時把整個機體視為一 個房室，稱為一室模型或單室模型(one-compartment model)。假設(shè)藥物進入機體后，瞬時就可在血液供應(yīng)豐富的組織(如血液、肝、腎等)分 布達到動態(tài)平衡，然后再在血液供應(yīng)較少或血流較慢的組織(如脂肪、皮膚、骨骼等)分 布達到動態(tài)平衡，此時可把這些組織分別稱為中央室和周邊室，即二室模型(two-compartment model)。注：多數(shù)情況下二室模型能夠準確地反映藥物的體內(nèi)過程特征，但一房室模型雖然準 確性稍差，卻比較簡單，便于理解、推廣、應(yīng)用，且有些藥物用單室模型處理已能滿足要求， 所以其重要性并不亞于二室模型。五、非房室模型和房室模型的優(yōu)缺點比較善房室模型的最基本的優(yōu)點是限制性條件較少，只要求血藥濃度時間曲線的末端符合指數(shù) 消除。解決了不能用房室模型擬合的問題.如緩控