藥動學多峰現(xiàn)象

1、口服給藥導致許多藥物產生體內多峰特征，原因可能是生理因素、中藥復方用藥的特點、藥 物劑型因素，也可能是實驗設計所導致沒。在中藥藥動學研究中發(fā)現(xiàn)，單味中藥和其配伍用藥做比較時，藥一時曲線通常一個是單峰， 一個是雙峰，導致的問題是達峰濃度及達峰時間難以單純從峰值上進行比較。究竟該用軟件 擬和后的值還是用實測值進行比較?如果是后者，那么單峰與多峰中的哪一個峰值進行比較？ 這是筆者在試驗過程中遇到的非常棘手的問題;另一問題就是雙峰/多峰藥-時過程，無論用房 室模型還是非房室模型對數(shù)據(jù)進行擬合時，都不能很好反映藥物體內的動態(tài)變化特征。生理原因藥動學研究中雙峰或多峰現(xiàn)象給藥方式多是灌胃或口服給藥，而同一種

2、藥物采用靜脈注 射則無雙峰現(xiàn)象，因灌胃或口服用藥使藥物存在一個被吸收過程，由于胃腸道內環(huán)境的復雜 性，就誘發(fā)了各種因素的作用：胃腸道吸收的非均勻性，即胃腸道的多部位吸收（n1LdtiPlesites（lfahao甲tio，1），指在胃腸道的不同部位有多個吸收位點，但由于不同位點 腔道內膜對藥物的通透性不同，故口服后導致不同部位的吸收時間和吸收速率并不一致，被 吸收的藥物在血液中疊加，即出現(xiàn)藥一時曲線中的雙峰或多峰現(xiàn)象。腸一肝循環(huán)，口服藥 物在胃腸道吸收后，經門靜脈進人肝臟，隨后再分泌人膽汁，一部分在膽囊蓄積，當膽囊收 縮時，這部分藥物就由膽總管快速釋放再次進入腸道被重吸收，形成腸肝循環(huán)。如果重

3、吸收 的藥量足夠大，導致血藥濃度多次升高，便形成多峰。胃液pH值與胃排空速率間的關系。 有人認為增加胃液的pH值，可加快胃排空的速度，從而使藥物在小腸被快速吸收，使某些 藥物的藥時多峰現(xiàn)象消失，但也不盡然。中藥復方用藥的特點在中藥藥動學的研究中發(fā)現(xiàn)，其于藥動學的多峰現(xiàn)象更多、更復雜，這與中藥本身的多 成分特點密切相關，因大多中藥含有具相同母核的一大類成分，在機體內環(huán)境條件下，這類 成分很容易相互轉化，成分間的相互轉化，導致某種成分的濃度再次升高，產生多峰現(xiàn)象。 如陽長明等研究保心微丸中肉桂酸大鼠體內的代謝動力學時，發(fā)現(xiàn)藥一時曲線呈現(xiàn)雙峰，認 為排除生理影響因素外，還很有可能是其他成分轉化為肉桂

4、酸所致，因保心微丸中的藥味肉 桂、蘇合香除含有肉桂酸外，尚含有肉桂醛等成分，肉桂醛在體內可氧化成肉桂酸，因此血 漿中所測得的肉桂酸，一部分是以原型吸收而來，另一部分可能是由肉桂醛在體內氧化而形 成次峰。藥物劑型為滿足臨床用藥的需要，控釋制劑做成速釋和緩釋兩部分，從而導致藥物的體內過程因 兩部分釋藥速度的不同，在體內出現(xiàn)藥時雙峰現(xiàn)象。如王勝浩等在研究左炔諾孕酮微球時， 發(fā)現(xiàn)其體外釋藥與大鼠體內藥一時曲線均呈雙峰現(xiàn)象，并且雙峰之間均有一個平穩(wěn)的釋藥區(qū) 域，認為可能是鞘附在微球表面的藥物和尚未包于囊內的藥物晶體所致的“爆破效應”，形 成了首個釋藥高峰，藥物從微球內的再次釋放形成了第2個吸收峰。鐘明康

5、等在研究鹽酸偽 麻黃堿緩釋片在健康志愿者的藥動學時發(fā)現(xiàn)12名受試者單劑量口服該緩釋制劑后，有10 人出現(xiàn)了雙峰現(xiàn)象，平均藥一時曲線也有明顯的雙峰現(xiàn)象，但筆者進行的有關鹽酸偽麻黃堿 普通片在人體內的藥動學研究，沒有發(fā)現(xiàn)雙峰現(xiàn)象。因此，認為緩釋片中雙峰可能是緩釋制 劑的劑型因素所致。另外檢測、分析方法專屬性不好，代謝產物與原型藥物峰重疊，從而代 謝產物被誤認為原型藥物使響應值增大，致第2峰，亦是不可忽視的原因。1,你們所用的注射液根本沒有溶解，也就是混懸液，2是微粒給藥系統(tǒng)，如脂質體、微乳 等，3你實驗操作有問題，藥物沒有打進靜脈，而是有藥物進入皮下。關于藥時曲線雙峰現(xiàn)象，可以分為以下兩種情況討論

6、。如果是口服給藥，出現(xiàn)雙峰現(xiàn)象 的原因有：1.由于胃按一定時間排空的原因，藥物分成兩次到達小腸，造成藥物兩次入血， 出現(xiàn)雙峰；2.藥物在胃腸道的兩個不同部位吸收，有快有慢，因而出現(xiàn)雙峰；3.大家熟悉的 肝腸循環(huán)；4.制劑原因，如含有速釋成分和緩釋成分；5.脂溶性藥物吸收后，迅速分布到組 織中，在血液中藥物代謝到一定程度后，又出現(xiàn)二次釋放入血。如果是靜脈注射給藥，原因 有：1.如果是脂溶性藥物，給藥后，迅速分布到組織中，在血液中藥物代謝到一定程度后， 又出現(xiàn)二次釋放入血；2.制劑原因，當所用注射液是混懸液，脂質體，微乳等，會出現(xiàn)二次 釋放；3.操作問題，藥物沒有全部打進靜脈，有部分藥物進入皮下，

7、皮下藥物會再進入血液， 造成雙峰現(xiàn)象。藥-時曲線的雙峰現(xiàn)象在很多種藥物的藥代實驗中被發(fā)現(xiàn)，其可能的原因有腸道的雙吸 收部位、腸肝循環(huán)、腸胃循環(huán)等，此外制劑中有緩釋和速釋兩部分組成。動力學分析可采用 雙吸收部位、腸肝循環(huán)、腸胃循環(huán)的藥代動力學模型進行分析，或采用非房室模型的方法分 析?？蓞⒖枷铝形墨I：1、藥物C-T曲線的雙峰現(xiàn)象.國外醫(yī)學-藥學分冊1987;3:168； 2. Second peak of plasma diazepam concentration and enterogastric ； circulation.Acta Pharmacol Sin 1993;14(3):218；

8、 3、安定在家兔體內的腸胃循環(huán)藥代動力學分析.藥學學報1993;28(9):651； 4、雙部位吸收模型擬合吉非貝齊在人體中藥代動力學數(shù)據(jù)1996； 31 (10)出現(xiàn)雙峰的可能原因在你所用的藥品.建議你再試一試如下試驗。將原料藥溶解后直接 注射給家兔然后分析結果。1、如果不再出現(xiàn)雙峰現(xiàn)象則表明前面的雙峰結果可能是制劑的 原因，你所用的藥品是油狀液體，注入體內后一部分稀釋入血造成第一個峰，另一部分則被 網狀上皮組織富集后再緩慢釋放造成第二個峰。2、如果仍然是雙峰則可能跟藥物本身的性 質有關。一方面藥物可能分布于脂肪組織，然后再重新釋放入血；另一方面跟你樣品的處理 有關；另外還跟你的測定方法也有

9、關系，后兩者均可能造成錯誤的雙峰表象。房室模型藥動學通常用房室模擬人體，只要體內某些部位接受或消除藥物的速率相似，即可歸入一個 房室。房室模型僅是進行藥動學分析的一種抽象概念，并不一定代表某一特定解剖部位。把機體劃分為一個或多個獨立單元，可對藥物在體內吸收、分布、消除的特性作出模 式圖，以建立數(shù)學模型，揭示其動態(tài)變化規(guī)律。假設機體給藥后，藥物立即在全身各部位達到動態(tài)平衡，這時把整個機體視為一 個房室，稱為一室模型或單室模型(one-compartment model)。假設藥物進入機體后，瞬時就可在血液供應豐富的組織(如血液、肝、腎等)分 布達到動態(tài)平衡，然后再在血液供應較少或血流較慢的組織(如脂肪、皮膚、骨骼等)分 布達到動態(tài)平衡，此時可把這些組織分別稱為中央室和周邊室，即二室模型(two-compartment model)。注：多數(shù)情況下二室模型能夠準確地反映藥物的體內過程特征，但一房室模型雖然準 確性稍差，卻比較簡單，便于理解、推廣、應用，且有些藥物用單室模型處理已能滿足要求， 所以其重要性并不亞于二室模型。五、非房室模型和房室模型的優(yōu)缺點比較善房室模型的最基本的優(yōu)點是限制性條件較少，只要求血藥濃度時間曲線的末端符合指數(shù) 消除。解決了不能用房室模型擬合的問題.如緩控