醫(yī)學免疫學：免疫缺陷病

1、免 疫 缺 陷 病Immunodeiciency Diseases免疫缺陷?。╥mmunodificiency disease, IDD）概念: 免疫系統(tǒng)中任何成分的缺失或功能不全而導致免疫功能障礙所引起的疾病。一、免疫缺陷病的分類： 原發(fā)性免疫缺陷（primary immunodeficiency disease, PIDD ） 遺傳性缺陷所致。 繼發(fā)性免疫缺陷（secondary immunodeficiency disease, SIDD ）。第一節(jié) 免疫缺陷病的分類及一般特征 B細胞免疫缺陷癥 T細胞免疫缺陷癥 聯(lián)合免疫缺陷 吞噬細胞缺陷 補體缺陷根據(jù)缺陷免疫細胞和成分不同可分為（一）

2、易發(fā)生感染： 體液免疫缺陷者感染以化膿性細菌為主；細胞免疫缺陷者感染以病毒、真菌、胞內(nèi)寄生菌及原蟲多見。（二） 惡性腫瘤：發(fā)病率比正常人群高100-300倍。二、免疫缺陷病的一般特征（三） 伴發(fā)自身免疫?。海ㄋ模?多系統(tǒng)受累和癥狀多變性。（五）遺傳傾向性: 1/3常染色體遺傳，1/5性染色體遺傳。 （六）發(fā)病年齡: 原發(fā)性免疫缺陷病從嬰幼兒開始發(fā)病 。造血干細胞淋巴干細胞 髓樣干細胞前B細胞前T細胞單核細胞中性粒細胞B淋巴細胞T淋巴細胞記憶B細胞漿細胞網(wǎng)狀細胞發(fā)育不全SCIDDiGeorge綜合癥胸 腺WA 綜合癥SCID選擇性免疫球蛋白缺乏癥癥性聯(lián)高IgM綜合癥XLA白細胞粘附無能先天無粒細

3、胞血癥慢性肉芽腫免疫細胞分化途徑與免疫缺損第二節(jié) 原發(fā)性免疫缺陷病PIDD（primary immunodeficiency disease, PIDD）是由于先天性（多為遺傳性）發(fā)育缺陷而導致的免疫功能不全。 B細胞免疫缺陷癥 ：50% T細胞免疫缺陷癥： 18% 聯(lián)合免疫缺陷： 20% 吞噬細胞缺陷： 10% 補體缺陷： 2%一、體液免疫缺陷為主的PIDDB細胞先天性發(fā)育不全，或B細胞對T細胞傳遞的信號反應缺陷導致抗體減少。Ig水平降低或缺失，外周血B細胞減少或缺失，T細胞正常，表現(xiàn)為反復化膿性感染及對某些病毒。 全部免疫球蛋白 選擇性免疫球蛋白 特異性免疫球蛋白體液免疫缺陷的特點1.胞外

4、菌感染的易感性增高；2.對腸道病毒和腸道寄生蟲易感性增高；3.生長發(fā)育遲緩；4.伴有自身免疫病，惡性腫瘤發(fā)生率增高；5.外周血B細胞，血清免疫球蛋白，Th或Ts。 1.X-性聯(lián)無丙球血癥（X-linked agammaglobulinemia,XLA）亦稱Bruton低丙種球蛋白血癥，最常見的B細胞缺陷病。主要免疫學特征： （1）嬰兒從56個月出現(xiàn)反復感染。 （2）IgG濃度低于是2.0/L，IgM、IgA、IgD、IgE極低。 （3）外周血B細胞缺乏。 （4）丙種球蛋白療效好。性聯(lián)無免疫球蛋白血癥（XLA）Bruton 病 a1 a2 b g 白蛋白球蛋白（a）（b） （c）發(fā)病機制：性連鎖

5、隱性遺傳病。 1952年，由Ogden bruton 報道。骨髓和外周血中存在前B細胞（pro- B cell）但不分泌抗體，提示該病發(fā)生在 B 細胞分化的晚期，機制為基因缺陷，無 B 細胞生成激酶（BPK），編碼基因位于X染色體長臂上。 慢性肺部感染，嚴重感染致不可挽救的肺部損害； 腦膜炎患者中樞性障礙； 白血病或淋巴瘤。 存活期約2030年。并發(fā)癥和預后：2. 選擇性IgA缺陷:常見的選擇性Ig缺陷，B細胞數(shù)量增高，但IgA ，血清IgA低于0.05g/L，Ts細胞可選擇性抑制B細胞合成IgA 。風疹病毒、苯妥英鈉可誘導該病。極重的反復感染少，可伴自身免疫病。 發(fā)病機制尚不清楚?？赡苁荁細

6、胞發(fā)育停滯所致，漿細胞分化受阻。Th細胞不足或Ts亢進有關。第6號染色體的MHC 類基因相關。B細胞體外PWN刺激不產(chǎn)生IgA。T細胞正常，預后良好。X-性聯(lián)高IgM綜合征（hyper-IgM syndrome，HIGM）特征：血清IgM升高而其他種類免疫球蛋白水平低下。發(fā)病機制：抗體類型轉(zhuǎn)換機制障礙，CD40L與CD40分子結(jié)合與抗體類型轉(zhuǎn)換有關。T細胞不能表達CD40L，不能啟動由IgM向其他類型免疫球蛋白的轉(zhuǎn)換。3. 伴IgM增高的免疫球蛋白缺陷X-性連隱性遺傳，多見男性。IgM和IgG、IgA，12歲發(fā)病，表現(xiàn)為反復化膿性感染。二、細胞免疫缺陷為主的PIDD細胞免疫缺陷病的特點為： 1

7、.對胞內(nèi)菌如結(jié)核、麻風及病毒、真菌易感性 ； 2.生長發(fā)育明顯遲緩； 3.惡性腫瘤 ； 4.免疫學特征：T細胞，DTH反應（-）、移植排斥。先天性胸腺發(fā)育不全（congenital thymicaplasia）。特征：胸腺缺如或發(fā)育不良而導致的T細胞功能缺陷。發(fā)病原因：胚胎期12周左右,第、咽囊發(fā)育障礙。臨床癥狀：反復性胞內(nèi)菌感染，臉部畸形，低鈣血癥伴甲狀旁腺功能，先天心，細胞免疫缺陷。胚胎胸腺移植有療效。1. DiGeorge綜合征先天性胸腺發(fā)育不全（DiGeorge 綜合癥） TCR/CD3復合體的表達缺陷； TCR/CD3復合體信號傳遞異常； IL-2、IFN等細胞因子產(chǎn)生缺陷； IL-

8、2、IL-1受體表達缺陷。淋巴細胞數(shù)量正常，仍發(fā)生T細胞缺陷或T、B細胞混合免疫缺陷。缺乏理想的治療措施。 2. T細胞活化與功能缺陷 T細胞和B細胞同時損害，因淋巴干細胞發(fā)育不同環(huán)節(jié)受阻，病因復雜，臨床表現(xiàn)差異較大。 共同特點為： 淋巴組織發(fā)育不良、外周血中淋巴細胞； 反復感染; 骨髓移植或輸血可引發(fā)GVHR； 自身免疫病、惡性腫瘤 。 三、聯(lián)合免疫缺陷?。╟ombined immunodeficiencies） 重癥聯(lián)合免疫缺陷?。╯evere combined immunodeficiency disease，SCID） 細胞免疫和體液免疫同時喪失的遺傳綜合征。表現(xiàn)：出生6 個月內(nèi)反復發(fā)

9、生多種微生物感染。多數(shù)在1歲前因感染而死亡。 （一）重癥聯(lián)合免疫缺陷病 1. 6個月發(fā)病，病毒、細菌、真菌或原蟲感染為主。 2. 有X連鎖、常染色體遺傳，散發(fā)性疾病。 3. T細胞、B細胞免疫嚴重受損。 4. 幾種免疫缺陷導致相同臨床類型。 5. 骨髓移植為有效治療方案。主要特征：又稱“Gitfin型SCID”。外周T細胞和NK細胞的缺失，B細胞數(shù)量正常但無功能，不能對抗原和有絲分裂原的刺激產(chǎn)生反應。發(fā)病機制：IL-2受體 g 鏈基因突變，影響信號轉(zhuǎn)導并使T、B細胞分化、發(fā)育、成熟停滯。 1. X-連鎖隱性遺傳SCID（X-linked SCID ，XSCID）（1）癥狀和體征：IL-2R I

10、L-4R IL-7R IL-9R IL-15Rg - 鏈 參 與 組 成 的 細 胞 因 子 受 體共用的 g 鏈 T、B 細胞聯(lián)合免疫缺陷癥Severe Combined Immunodeficiency，SCID(Bubble boy) 常染色體隱性遺傳。發(fā)病機制：JAK3激酶基因突變。常染色體隱性遺傳的SCID腺苷脫氨酶（adenosine deaminase，ADA）缺乏使腺苷分解異常，ATP脫氧ATP堆積，造成對T細胞的毒性。B細胞正常。ADA基因定位于20號染色體。治療：PEG-ADA替代治療；骨髓、臍血或外周血干細胞移植治療；ADA轉(zhuǎn)基因治療。 2. 腺苷脫氨酶缺陷引起的SCID

11、嘌呤核苷酸磷酸化酶（purine nucleoside phosphorylase，PNP）缺陷引起次黃苷脫氧次黃苷鳥苷脫氧鳥苷和脫氧GTP積聚，脫氧GTP抑制核苷酸還原酶，阻斷DNA合成，引起T細胞功能異常，對B細胞影響相對輕。骨髓移植成功率約30%。4. 嘌呤核苷酸磷酸化酶缺陷引起的SCIDGMPAMPIMP肌苷腺苷鳥苷ADA6-氧嘌呤PNP鳥嘌呤PNP黃嘌呤尿酸腺苷 脫氧腺苷鳥苷脫氧鳥苷dAMPdADPdATPdGMPdGDPdGTP抑制核苷酸還原酶T、B 細胞增殖障礙ADA與 PNP 基因突變造成免疫缺陷的途徑 5. HLA-類分子表達缺陷引起的SCIDHLA-類分子缺陷-型裸淋巴細胞

12、綜合征（type bare lymphocyte syndrome）常染色體隱性遺傳病。發(fā)生機制：HLA-類轉(zhuǎn)錄活化子（HLA class transcription activator，CTA）基因缺失。陽性選擇受阻，CD4+T細胞。APC HLA-類分子缺陷，提呈抗原障礙。臨床表現(xiàn)：對病毒感染易感性增加。CD4+T細胞，B細胞功能減弱，胸腺發(fā)育不全。 6. HLA-類分子表達缺陷引起的SCIDHLA-類分子缺陷：CD8+T細胞功能。發(fā)病機制：TAP復合體的亞單位TAP1和TAP2基因突變使HLA-類分子表達障礙。易患呼吸道感染。 常染色體隱性遺傳，表現(xiàn)為小腦共濟失調(diào)，毛細血管擴張，反復感染

13、及腫瘤。 機制：DNA修復（多基因），TCR和Ig重鏈的基因異常，伴有信號轉(zhuǎn)導相關基因（如磷脂酰肌醇激酶基因）異常，主要為T細胞，70%IgA ，部分IgG4 。（二）毛細血管擴張性共濟失調(diào)綜合征 （ataxia telangiectasia syndrome，ATS）（三）伴濕疹血小板減少的免疫缺陷病 （Wiskott-Aldrich syndrome，WAS） 性連鎖隱性遺傳，T、B細胞和血小板受影響，以濕疹、血小板減少和易化膿性感染。T細胞，IgM IgG正常。 發(fā)病機制：編碼WAS蛋白的基因缺陷。WAS蛋白表達于胸腺和脾淋巴細胞和血小板上。調(diào)節(jié)細胞骨架的組成，在T-B細胞相互效應中有重

14、要作用。5 %5 %50 %20 %20 %常染色體隱性 SCIDX-聯(lián)SCIDADA 缺陷PNP 缺陷 其他原因（TCR 及IL-2免疫缺陷 MHC 表達缺陷缺陷產(chǎn)生）四、吞噬細胞缺陷單核巨噬細胞和中性粒細胞發(fā)育異常、粘附趨化障礙或者殺傷無能。抗體或者補體缺陷也可能影響單核巨噬細胞的功能。吞噬細胞還原型輔酶（NADPH）氧化酶，造成呼吸爆發(fā)（respiratory burst)受阻。呼吸爆發(fā)使細胞內(nèi)過氧化氫、次氯酸和氧自由基。呼吸爆發(fā)受阻時殺菌能力，過氧化氫酶陽性細菌（如葡萄球菌大腸桿菌等）在胞內(nèi)存活。由于趨化與吞噬功能正常，吞噬細胞在局部聚集，形成膿灶和肉芽腫。1. 慢性肉芽腫病 (chr

15、onic granulomatous disease，CGD)NN123N病原菌的吞噬與殺傷識別 吞噬消化慢性肉芽腫?。–GD）細胞色素b細菌黃素蛋白吞噬體細菌吞噬體中性粒細胞NADPH H+NADPH H+e- +O2O2-H+H2O2正常吞噬細胞消化無能吞噬細胞Th 1細胞多核巨大細胞巨噬細胞上皮樣細胞細菌纖維母細胞慢 性 肉 芽 腫A prolonged DTH response can lead to formation of a granuloma, a nodule-like mass. Lytic enzymes released from activated macrophag

16、es in a granuloma can cause extensive tissue damage.臨床特征：感染多為過氧化氫酶陽性菌，淋巴結(jié)、皮膚、肝、脾、肺及骨髓多處形成肉芽腫性病灶，伴有瘺管。IFN- g及TNF-可激活NADPH氧化酶，有望用于治療。 常染色體陰性遺傳；出生不久發(fā)生嚴重化膿性感染，外周血中性粒細胞低于500個/mm3 ，紅細胞血小板正常，骨髓中各期中性粒細胞均減少。治療：抗生素、輸血、白細胞等。G-CSF、GM-CSF均有效。2. 先天無粒細胞血癥：病因：CD18基因突變，整合素2 亞單位（CD18）表達,具有共同2 亞單位的LFA-1、Mac-1/CR3和gp15

17、0，95/CR4缺陷。機制：中性粒細胞不能與內(nèi)皮細胞粘附、移行并穿過血管壁到達感染部位。臨床表現(xiàn)：反復感染、難治性的多部位感染。3.白細胞粘附缺陷癥（leukocyte adhesion deficiency LAD）中 性 粒 細 胞 的 滲 出 過 程 ABC毛細血管內(nèi)皮細胞侵入細菌附壁粘著游出ECEC血管內(nèi)皮細胞被活化后表達P和E選擇素，與中性粒細胞表面的多糖側(cè)鏈結(jié)合- 附壁。隨之中性粒細胞所表達的整合素與活化內(nèi)皮細胞的ICAM結(jié)合，與毛細管內(nèi)皮細胞表面粘著，最終從內(nèi)皮細胞間隙中游出（A）。(B)為掃描電鏡照片顯示炎癥部位的白細胞附著于血管內(nèi)皮細胞表面。(C)電鏡顯示中性粒細胞正在從血管

18、內(nèi)皮細胞之間穿出。常染色體隱性遺傳，吞噬細胞功能缺陷，反復化膿感染，眼、皮膚白化病和各器官有淋巴細胞浸潤。溶酶體不能與吞噬小體融合形成吞噬溶酶體，胞內(nèi)殺菌功能受損。機制不清楚。 4. Chediak-Higashi 綜合癥五、補體缺陷： 補體成分 臨床表現(xiàn) _ 補體調(diào)節(jié)成分 C1q-INH 遺傳性粘膜下水腫（補體持續(xù)活化與消耗） DAF（CD55） 陣發(fā)性血尿（溶血） 補體固有成分 C1、C2、C4 免疫復合物病，C2缺陷與SLE相關 C3 反復化膿性細菌感染 MACs（C5-8） 腦膜炎球菌感染第三節(jié) 繼發(fā)性免疫缺陷病第三節(jié) 繼發(fā)性免疫缺陷病繼發(fā)性免疫缺陷?。╯econdary immuno

19、deficiency disease, SIDD）出生后，因不利的環(huán)境因素導致免疫系統(tǒng)功能障礙。繼發(fā)性免疫缺陷病遠比原發(fā)性免疫缺陷病常見，多見于成年人。 原因： 1. 營養(yǎng)不良： 2. 腫瘤： 3. 感染：病毒感染。 4. 治療其它病而合并的免疫缺陷。 HIV感染引起，CD4+T細胞減少為特征，伴發(fā)機會性感染、惡性腫瘤及中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變等臨床表現(xiàn)的一種疾病。一、獲得性免疫缺陷綜合征（acquired immune deficiency，AIDS)HIV-1 病 毒 結(jié) 構(gòu) 示 意 圖 （一）病原學 逆轉(zhuǎn)錄病毒，HIV-1和HIV-2兩型，二者結(jié)構(gòu)相似，目前流行的以HIV-1為主（95%）

20、。 通過外殼膜糖蛋白gp120與CD4分子結(jié)合而感染宿主細胞，主要是Th細胞, 單核-巨噬細胞、B細胞及膠質(zhì)細胞。Structure of HIV病 毒 侵 入 細 胞 的 過 程 A. 附 著 B. 內(nèi) 吞 C. 潛 入HIV對熱敏感，5630分鐘即滅活，室溫下可保存活力7天。0.1%漂白粉、50%乙醇或乙醚、0.3%H2O2、0.5%來蘇水處理5分鐘，對HIV即有滅活作用。HIV對電離輻射和紫外線的抵抗力較強。CD4分子： HIV gp120羥基端（氨基酸413447）與CD4分子的V1區(qū)結(jié)合。CD4是HIV的主要受體。2. 趨化因子受體： 輔助因子的作用，稱第二受體。第二受體： 巨噬細胞

21、炎性蛋白-1（macrophage inflammatory protein，MIP-1） CCR5：嗜單核-巨噬細胞； 融合因子（fusin）即CXCR4：嗜T細胞HIV-1。（二） HIV感染細胞的分子基礎3. 淋巴細胞功能相關抗原-1（lymphocyte fuction associated antigen-1，LFA-1）：細胞間傳播起重要作用，不受中和抗體的阻斷。4. Fc和補體受體：抗體與病毒結(jié)合，經(jīng)補體或Fc受體進入細胞。5. 其他： 半乳糖苷受體可能與HIV進入CD4-細胞有關。CD4+ T細胞裂解或功能損傷: HIV感染引起CD4+T細胞裂解或功能消失，導致免疫應答障礙。C

22、D4+T細胞，CD4/CD8比例倒置，AIDS患者可低于0.5。 （三）HIV感染致病機制 HIV的繁殖導致細胞溶解破壞；HIV復制過程中使細胞膜通透性增加；胞漿內(nèi)病毒DNA對細胞的毒性作用；未整合的病毒DNA，干擾細胞的功能；gp120在胞漿同CD4結(jié)合引起細胞的死亡；HIV抑制細胞磷酸酯合成，使細胞膜通透性增加；HIV感染骨髓干細胞，T細胞的產(chǎn)生減少。HIV感染的的直接損傷作用：HIV感染的間接損傷作用：感染細胞產(chǎn)生IL-2，T細胞成熟受阻；感染細胞融合，細胞壽命縮短；ADCC作用或激活補體,CTL作用；抗體與正常T 細胞發(fā)生交叉反應細胞破壞。 感染1周即出現(xiàn)體液和細胞免疫。早期產(chǎn)生抗體為株特異性抗體?？蓹z出抗gp120、抗gp41、抗p24、抗逆轉(zhuǎn)錄酶等抗體。 無癥狀感染者，CD4+T可正常，隨病毒復制，CD4+T細胞。特異性CTL，CD4+/CD8+。CD8+T細胞分泌HIV抑制因子，抑制HIV進入細胞。（四）機體免疫系統(tǒng)對HIV感染的應答（五）AIDS的流行病學特點 HIV -1和HIV-2。HIV-1是主要病原體, HIV-2