細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子機(jī)制

1、關(guān)于細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制第一張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月第十五章細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制The Molecular Mechanism of Cellular Signal Transduction第二張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月生物體內(nèi)各種細(xì)胞在功能上的協(xié)調(diào)統(tǒng)一是通過細(xì)胞間相互識別和相互作用來實現(xiàn)的。一些細(xì)胞發(fā)出信號，而另一些細(xì)胞則接收信號并將其轉(zhuǎn)變?yōu)樽陨砉δ茏兓?，這一過程稱為細(xì)胞通訊（cell communication）。細(xì)胞針對外源信息所發(fā)生的細(xì)胞內(nèi)生物化學(xué)變化及效應(yīng)的全過程稱為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（signal transduction）。 第三張，PPT共一

2、百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月第四張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月第五張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月第一節(jié)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)概述The General Information of Signal Transduction第六張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月改變細(xì)胞內(nèi)的某些代謝過程，或改變生長速度，或改變細(xì)胞遷移或進(jìn)入細(xì)胞凋亡等生物學(xué)行為 細(xì)胞外信號受體細(xì)胞內(nèi)各種分子數(shù)量、分布或活性變化細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本路線 第七張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月一、細(xì)胞外化學(xué)信號有可溶型和膜結(jié)合型兩種形式生物體可感受任何物理、化學(xué)和生物學(xué)刺激信號，但最終通過

3、換能途徑將各類信號轉(zhuǎn)換為細(xì)胞可直接感受的化學(xué)信號（chemical signaling）?；瘜W(xué)信號可以是可溶性的，也可以是膜結(jié)合形式的。 第八張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月化學(xué)信號通訊是生物適應(yīng)環(huán)境不斷變異、進(jìn)化的結(jié)果。 單細(xì)胞生物與外環(huán)境直接交換信息。多細(xì)胞生物中的單個細(xì)胞不僅需要適應(yīng)環(huán)境變化，而且還需要細(xì)胞與細(xì)胞之間在功能上的協(xié)調(diào)統(tǒng)一。 第九張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月多細(xì)胞生物細(xì)胞間的聯(lián)系 細(xì)胞與細(xì)胞的直接聯(lián)系：物質(zhì)直接交換，或者是通過細(xì)胞表面分子相互作用實現(xiàn)信息交流。 激素調(diào)節(jié)：適應(yīng)遠(yuǎn)距離細(xì)胞之間的功能協(xié)調(diào)的信號系統(tǒng)。 第十張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)

4、作于2022年6月（一）可溶型信號分子作為游離分子在細(xì)胞間傳遞多細(xì)胞生物中，細(xì)胞可通過分泌化學(xué)物質(zhì)（如蛋白質(zhì)或小分子有機(jī)化合物）而發(fā)出信號，這些分子作用于靶細(xì)胞表面或細(xì)胞內(nèi)的受體，調(diào)節(jié)靶細(xì)胞的功能，從而實現(xiàn)細(xì)胞之間的信息交流。 可溶型信號分子可根據(jù)其溶解特性分為脂溶性化學(xué)信號和水溶性化學(xué)信號兩大類 第十一張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月根據(jù)體內(nèi)化學(xué)信號分子作用距離，可以將其分為三類：作用距離最遠(yuǎn)的內(nèi)分泌（endocrine）系統(tǒng)化學(xué)信號，稱為激素；屬于旁分泌（paracrine）系統(tǒng)的細(xì)胞因子，主要作用于周圍細(xì)胞；有些作用于自身，稱為自分泌（autocrine）。作用距離最短的是

5、神經(jīng)元突觸內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì) （neurotransmitter）。 第十二張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月可溶型信號分子的分類第十三張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月（二）膜結(jié)合型信號分子需要細(xì)胞間接觸才能傳遞信號每個細(xì)胞的質(zhì)膜外表面都有眾多的蛋白質(zhì)、糖蛋白、蛋白聚糖分子。相鄰細(xì)胞可通過膜表面分子的特異性識別和相互作用而傳遞信號。當(dāng)細(xì)胞通過膜表面分子發(fā)出信號時，相應(yīng)的分子即為膜結(jié)合型信號分子，亦稱為配體，而在靶細(xì)胞表面與之特異性結(jié)合的分子（受體），則通過這種分子間的相互作用而接收信號，并將信號傳入靶細(xì)胞內(nèi)。這種細(xì)胞通訊方式稱為膜表面分子接觸通訊。 第十四張，PPT共一百五

6、十七頁，創(chuàng)作于2022年6月屬于這一類通訊的有：相鄰細(xì)胞間黏附因子的相互作用、T淋巴細(xì)胞與B淋巴細(xì)胞表面分子的相互作用等。 第十五張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月二、細(xì)胞經(jīng)由特異性受體接收細(xì)胞外信號受體（receptor）是細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)能識別外源化學(xué)信號并與之結(jié)合的蛋白質(zhì)分子，個別糖脂也具有受體作用 。能夠與受體特異性結(jié)合的分子稱為配體（ligand）?？扇苄院湍そY(jié)合型信號分子都是常見的配體。第十六張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月（一）受體有細(xì)胞內(nèi)受體和細(xì)胞膜受體受體按照其在細(xì)胞內(nèi)的位置分為：細(xì)胞內(nèi)受體包括位于細(xì)胞質(zhì)或胞核內(nèi)的受體，其相應(yīng)配體是脂溶性信號分子，如

7、類固醇激素、甲狀腺素、維甲酸等。 細(xì)胞表面受體水溶性信號分子和膜結(jié)合型信號分子（如生長因子、細(xì)胞因子、水溶性激素分子、粘附分子等）不能進(jìn)入靶細(xì)胞，其受體位于靶細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)膜表面。 第十七張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月圖19-1 水溶性和脂溶性化學(xué)信號的轉(zhuǎn)導(dǎo) 第十八張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月（二）受體結(jié)合配體并轉(zhuǎn)換信號受體識別并與配體結(jié)合，是細(xì)胞接收外源信號的第一步反應(yīng)。受體有兩個方面的作用：一是識別外源信號分子并與之結(jié)合；二是轉(zhuǎn)換配體信號，使之成為細(xì)胞內(nèi)分子可識別的信號，并傳遞至其他分子引起細(xì)胞應(yīng)答。 第十九張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月細(xì)胞

8、內(nèi)受體能夠直接傳遞信號或通過特定的通路傳遞信號 有許多細(xì)胞內(nèi)受體是基因表達(dá)的調(diào)控蛋白，與進(jìn)入細(xì)胞的信號分子結(jié)合后，可以直接傳遞信號，即直接調(diào)控基因表達(dá)。另有一些細(xì)胞內(nèi)受體可以結(jié)合細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的信號分子（如細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)中產(chǎn)生的細(xì)胞內(nèi)信號分子），直接激活效應(yīng)分子或通過一定的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激活效應(yīng)分子。 第二十張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月 膜受體識別細(xì)胞外信號分子并轉(zhuǎn)換信號 膜受體識別并結(jié)合細(xì)胞外信號分子，將細(xì)胞外信號轉(zhuǎn)換成為能夠被細(xì)胞內(nèi)分子識別的信號，通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路將信號傳遞至效應(yīng)分子，引起細(xì)胞的應(yīng)答。 第二十一張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月（三）受體與配體的相互作

9、用具有共同的特點配體-受體結(jié)合曲線高度專一性高度親和力可飽和性特定的作用模式可逆性第二十二張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月三、細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)具有多條信號通路并形成網(wǎng)絡(luò)調(diào)控細(xì)胞內(nèi)存在多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，這些分子依次相互識別、相互作用，有序地轉(zhuǎn)換和傳遞信號。由一組分子形成的有序分子變化被稱為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路或信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑（signal transduction pathway）。每一條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路都是由多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子組成，不同分子間有序地依次進(jìn)行相互作用，上游分子引起下游分子的數(shù)量、分布或活性狀態(tài)變化，從而使信號向下游傳遞。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子相互作用的機(jī)制構(gòu)成了信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本機(jī)制。 第二十三張

10、，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月由一種受體分子轉(zhuǎn)換的信號，可通過一條或多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路進(jìn)行傳遞。而不同類型受體分子轉(zhuǎn)換的信號，也可通過相同的信號通路進(jìn)行傳遞。不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之間亦可發(fā)生交叉調(diào)控（cross-talking），形成復(fù)雜的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)（signal transduction network）。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和網(wǎng)絡(luò)的形成是動態(tài)過程，隨著信號的種類和強(qiáng)度而不斷變化。 第二十四張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月轉(zhuǎn)錄因子染色質(zhì)相關(guān)蛋白RNA加工蛋白RNA轉(zhuǎn)運蛋白細(xì)胞周期蛋白細(xì)胞骨架NH2AAAAAm7GTranslation信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)信號接收信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 應(yīng)答反應(yīng)

11、細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本方式示意圖第二十五張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月第二節(jié)細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子Intracellular Signal Molecules第二十六張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月細(xì)胞外的信號經(jīng)過受體轉(zhuǎn)換進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，通過細(xì)胞內(nèi)一些蛋白質(zhì)分子和小分子活性物質(zhì)進(jìn)行傳遞，這些能夠傳遞信號的分子稱為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子（signal transducer）。依據(jù)作用特點，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子主要有三大類：小分子第二信使、酶、調(diào)節(jié)蛋白。 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子依次相互作用，從而形成上游分子和下游分子的關(guān)系。 第二十七張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月受體及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子傳遞信號的

12、基本方式包括 ：改變下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的構(gòu)象改變下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的細(xì)胞內(nèi)定位信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子復(fù)合物的形成或解聚改變小分子信使的細(xì)胞內(nèi)濃度或分布第二十八張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月一、第二信使結(jié)合并激活下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子環(huán)腺苷酸（cAMP）、環(huán)鳥苷酸（cGMP）、甘油二酯（DAG）、三磷酸肌醇（IP3）、磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3）、Ca2+等可以作為外源信息在細(xì)胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，稱為細(xì)胞內(nèi)小分子信使，或稱為第二信使（second messenger）。 第二十九張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月（一）小分子信使傳遞信號具有相似的特點 在完整細(xì)胞中，其濃度或

13、分布可在細(xì)胞外信號的作用下發(fā)生迅速改變 該分子類似物可模擬細(xì)胞外信號的作用 阻斷該分子的變化可阻斷細(xì)胞對外源信號的反應(yīng) 作為別構(gòu)效應(yīng)劑在細(xì)胞內(nèi)有特定的靶蛋白分子 第三十張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月多數(shù)小分子信使的上游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子是酶類。這些酶被其自身的上游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子激活，從而催化小分子信使的生成，使其濃度在細(xì)胞內(nèi)迅速升高。 上游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子使第二信使的濃度升高或分布變化 第三十一張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月第二信使的濃度變化是傳遞信號的重要機(jī)制，其濃度在細(xì)胞接收信號后變化非常迅速，可以在數(shù)分鐘內(nèi)被檢測出來。而細(xì)胞內(nèi)存在相應(yīng)的水解酶，可迅速將它們清除，使信號

14、迅速終止，細(xì)胞回到初始狀態(tài)，再接受新的信號。只有當(dāng)其上游分子（酶）持續(xù)被激活，才能使小分子信使持續(xù)維持在一定的濃度。 小分子信使?jié)舛瓤裳杆俳档?第三十二張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月小分子信使都是蛋白質(zhì)的別構(gòu)激活劑，當(dāng)其結(jié)合于下游蛋白分子后，通過改變蛋白質(zhì)的構(gòu)象而將其激活，從而使信號進(jìn)一步傳遞。 小分子信使激活下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子 第三十三張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月（二）環(huán)核苷酸是重要的細(xì)胞內(nèi)第二信使目前已知的細(xì)胞內(nèi)環(huán)核苷酸類第二信使有cAMP和cGMP兩種。 第三十四張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月cAMP和cGMP的結(jié)構(gòu)及其代謝第三十五張，PP

15、T共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月1. cAMP和cGMP的上游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子是相應(yīng)的核苷酸環(huán)化酶 （adenylate cyclase，AC）（guanylate cyclase，GC）第三十六張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月2. 磷酸二酯酶催化環(huán)核苷酸水解 細(xì)胞中存在多種催化環(huán)核苷酸水解的磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）。在脂肪細(xì)胞中，胰高血糖素在升高cAMP水平的同時會增加PDE活性，促進(jìn)cAMP的水解，這是調(diào)節(jié)cAMP濃度的重要機(jī)制。PDE對cAMP和cGMP的水解具有相對特異性。 第三十七張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月3環(huán)核苷酸

16、在細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)蛋白激酶活性環(huán)核苷酸作為第二信使的作用機(jī)制：cAMP和cGMP在細(xì)胞可以作用于蛋白質(zhì)分子，使后者發(fā)生構(gòu)象變化，從而改變活性。蛋白激酶是一類重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，也是許多小分子第二信使直接作用的靶分子。 第三十八張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月蛋白激酶A是cAMP的靶分子cAMP作用于cAMP依賴性蛋白激酶（cAMP-dependent protein kinase，cAPK），即蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）。 PKA活化后，可使多種蛋白質(zhì)底物的絲氨酸或蘇氨酸殘基發(fā)生磷酸化，改變其活性狀態(tài)，底物分子包括一些糖、脂代謝相關(guān)的酶類、離子通道和某些轉(zhuǎn)錄

17、因子 。第三十九張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月cAMP激活 PKA影響糖代謝示意圖第四十張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月蛋白激酶G是cGMP的靶分子 cGMP作用于cGMP依賴性蛋白激酶（cGMP-dependent protein kinase，cGPK），即蛋白激酶G（protein kinase G，PKG）。PKG是由相同亞基構(gòu)成的二聚體。與PKA不同，PKG的調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域和催化結(jié)構(gòu)域存在于同一個亞基內(nèi)。PKG在心肌及平滑肌收縮調(diào)節(jié)方面具有重要作用。 第四十一張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月cGMP激活PKG示意圖第四十二張，PPT共一百五十七

18、頁，創(chuàng)作于2022年6月4蛋白激酶不是cAMP和cGMP的唯一靶分子環(huán)核苷酸作為別構(gòu)效應(yīng)劑還可以作用于細(xì)胞內(nèi)其他非蛋白激酶類分子。一些離子通道也可以直接受cAMP或cGMP的別構(gòu)調(diào)節(jié)。 視桿細(xì)胞膜上富含cGMP-門控陽離子通道 嗅覺細(xì)胞核苷酸-門控鈣通道 第四十三張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月（三）脂類也可衍生出胞內(nèi)第二信使具有第二信使特征的脂類衍生物:二脂酰甘油（diacylglycerol，DAG）花生四烯酸（arachidonic acid，AA）磷脂酸（phosphatidic acid， PA）溶血磷脂酸（lysophosphatidic acid，LPA）4-磷酸磷

19、脂酰肌醇（PI-4-phosphate，PIP）磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(phosphatidylinositol -4,5-diphosphate，PIP2)肌醇-1,4,5-三磷酸（Inositol-1,4,5-triphosphate，IP3） 這些脂類衍生物都是由體內(nèi)磷脂代謝產(chǎn)生的。 第四十四張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月磷脂酰肌醇激酶和磷脂酶催化生成第二信使磷脂酰肌醇激酶類，催化磷脂酰肌醇磷酸化。根據(jù)肌醇環(huán)的磷酸化羥基位置不同，這類激酶有PI-3K、PI-4K和PI-5K等。磷脂酰肌醇特異性磷脂酶C（ PLC）可將磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）分解成為DAG

20、和IP3。 第四十五張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月磷脂酶和磷脂酰肌醇激酶催化第二信使的生成第四十六張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月2脂類第二信使作用于相應(yīng)的靶蛋白分子 DAG是脂溶性分子，生成后仍留在質(zhì)膜上。IP3是水溶性分子，可在細(xì)胞內(nèi)擴(kuò)散至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或肌質(zhì)網(wǎng)膜上，并與其受體結(jié)合。 第四十七張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月IP3的靶分子是鈣離子通道IP3為水溶性，生成后從細(xì)胞質(zhì)膜擴(kuò)散至細(xì)胞質(zhì)中，與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或肌質(zhì)網(wǎng)膜上的IP3受體結(jié)合。IP3 IP3受體鈣離子通道開放，細(xì)胞內(nèi)鈣釋放細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度迅速增加第四十八張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6

21、月DAG和鈣離子的靶分子是蛋白激酶C蛋白激酶C（protein kinase C，PKC），屬于絲/蘇氨酸蛋白激酶，廣泛參與細(xì)胞的各項生理活動。 PKC作用的底物包括質(zhì)膜受體、膜蛋白、多種酶和轉(zhuǎn)錄因子等，參與多種生理功能的調(diào)節(jié)。目前發(fā)現(xiàn)的PKC同工酶有12種以上，不同的同工酶有不同的酶學(xué)特性、特異的組織分布和亞細(xì)胞定位，對輔助激活劑的依賴性亦不同。第四十九張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月催化結(jié)構(gòu)域Ca2+DAG磷脂酰絲氨酸調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域催化結(jié)構(gòu)域底物Ca2+DAG磷脂酰絲氨酸調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域假底物結(jié)合區(qū)DAC活化PKC的作用機(jī)制示意圖第五十張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月（四

22、）鈣離子可以激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)的酶類1鈣離子在細(xì)胞中的分布具有明顯的區(qū)域特征 細(xì)胞外液游離鈣濃度高（1.121.23mmol/L）；細(xì)胞內(nèi)液的鈣離子含量很低，且90%以上儲存于細(xì)胞內(nèi)鈣庫（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體內(nèi)）；胞液中游離Ca2+的含量極少（基礎(chǔ)濃度只有0.010.1mol/L）。 第五十一張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月導(dǎo)致胞液游離Ca2+濃度升高的反應(yīng)有兩種： 一是細(xì)胞質(zhì)膜鈣通道開放，引起鈣內(nèi)流；二是細(xì)胞內(nèi)鈣庫膜上的鈣通道開放，引起鈣釋放。 胞液Ca2+可以再經(jīng)由細(xì)胞質(zhì)膜及鈣庫膜上的鈣泵（Ca2+-ATP酶）返回細(xì)胞外或胞內(nèi)鈣庫，以消耗能量的方式維持細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的低鈣狀態(tài)。 第五十二張

23、，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月2鈣離子的下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子是鈣調(diào)蛋白鈣調(diào)蛋白（calmodulin，CaM）可看作是細(xì)胞內(nèi)Ca2+的受體。乙酰膽堿、兒茶酚胺、加壓素、血管緊張素和胰高血糖素等 胞液Ca2+濃度升高 CaMCaMCa2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ 第五十三張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月CaM發(fā)生構(gòu)象變化后，作用于Ca 2+/CaM-依賴性激酶（CaM-K） 。 專一功能CaM-K 多功能CaM-K肌球蛋白輕鏈激酶:調(diào)節(jié)肌肉收縮磷酸化酶激酶:調(diào)節(jié)糖原分解延長因子2激酶:調(diào)節(jié)蛋白合成Ca2+/CaM-依賴性激酶 I Ca2+/CaM-依賴性激酶 II

24、第五十四張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月3鈣調(diào)蛋白不是鈣離子的唯一靶分子Ca2+還結(jié)合PKC、AC和cAMP-PDE等多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，通過別構(gòu)效應(yīng)激活這些分子。 第五十五張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月（五）NO等小分子也具有信使功能 NO合酶介導(dǎo)NO生成 NO合酶 胍氨酸精氨酸NHH2NNH2+H2N+COO-NHH2NOH2N+COO-NO第五十六張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月NO的生理調(diào)節(jié)作用主要通過激活鳥苷酸環(huán)化酶、ADP-核糖轉(zhuǎn)移酶和環(huán)氧化酶完成。 NO與可溶性鳥苷酸環(huán)化酶分子中的血紅素鐵結(jié)合生成的cGMP引起鳥苷酸環(huán)化酶構(gòu)象改變.酶活性

25、增高cGMP作為第二信使，產(chǎn)生生理效應(yīng)GTP第五十七張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月除了NO以外，一氧化碳（carbon monoxide，CO）、硫化氫（sulfureted hydrogen，H2S）的第二信使作用近年來也得到證實。 第五十八張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月二、許多酶可通過其催化的反應(yīng)而傳遞信號細(xì)胞內(nèi)的許多信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子都是酶。作為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的酶主要有兩大類。一是催化小分子信使生成和轉(zhuǎn)化的酶，如腺苷酸環(huán)化酶、鳥苷酸環(huán)化酶、磷脂酶C、磷脂酶D（PLD）等；二是蛋白激酶，作為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的蛋白激酶主要是蛋白酪氨酸激酶和蛋白絲/蘇氨酸激酶。 第五十九張

26、，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月（一）蛋白激酶/蛋白磷酸酶是信號通路開關(guān)分子蛋白激酶（protein kinase）與蛋白磷酸酶（protein phosphatase）催化蛋白質(zhì)的可逆性磷酸化修飾，對下游分子的活性進(jìn)行調(diào)節(jié)。蛋白質(zhì)的磷酸化修飾可能提高其活性，也可能降低其活性，取決于構(gòu)象變化是否有利于反應(yīng)的進(jìn)行。各種蛋白激酶和蛋白磷酸酶在細(xì)胞內(nèi)僅僅選擇性作用于有限的底物，它們的催化作用特異性及其在細(xì)胞內(nèi)的分布特異性決定了信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的精確性。 蛋白質(zhì)的可逆磷酸化修飾是最重要的信號通路開關(guān)第六十張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月酶的磷酸化與脫磷酸化-OHThrSerTyr

27、酶蛋白H2OPi磷蛋白磷酸酶 ATPADP蛋白激酶ThrSerTyr-O-PO32-磷酸化的酶蛋白第六十一張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月1. 蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶和蛋白酪氨酸激酶是主要的蛋白激酶蛋白激酶是催化ATP -磷酸基轉(zhuǎn)移至靶蛋白的特定氨基酸殘基上的一大類酶。已超800種。 蛋白激酶的分類第六十二張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月2. 蛋白磷酸酶衰減或終止蛋白激酶誘導(dǎo)的效應(yīng)蛋白質(zhì)磷酸酶(phosphatidase)使磷酸化的蛋白分子發(fā)生去磷酸化，與蛋白激酶共同構(gòu)成了蛋白質(zhì)活性的調(diào)控系統(tǒng)。無論蛋白激酶對于其下游分子的作用是正調(diào)節(jié)還是負(fù)調(diào)節(jié)，蛋白磷酸酶都將對蛋白

28、激酶所引起的變化產(chǎn)生衰減或終止效應(yīng)。第六十三張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月蛋白磷酸酶衰減或終止蛋白激酶誘導(dǎo)的效應(yīng)PTKPTK無活性活化P自我磷酸化PTPPTPSSP無活性活化Src family PTK無活性Src family PTKPTPPPTK活化 活化信號抑制信號第六十四張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月根據(jù)蛋白磷酸酶所作用的氨基酸殘基而分類：蛋白絲氨酸/蘇氨酸磷酸酶蛋白酪氨酸磷酸酶個別的蛋白磷酸酶具有雙重作用，即可同時作用于酪氨酸和絲/蘇氨酸殘基。 第六十五張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月（二）許多信號通路涉及蛋白絲/蘇氨酸激酶的作用 細(xì)胞內(nèi)

29、重要的蛋白絲/蘇氨酸激酶包括受環(huán)核苷酸調(diào)控的PKA和PKG受DAG/Ca2+調(diào)控的PKC受Ca2+/CaM調(diào)控的Ca2+/CaM-PK受PIP3調(diào)控的PKB受絲裂原激活的蛋白激酶（mitogen activated protein kinase, MAPK）。 第六十六張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月1. MAPK調(diào)控細(xì)胞的多種重要的生理功能哺乳動物細(xì)胞重要的MAPK亞家族：細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶（extracellular regulated kinase，ERK）c-Jun N -末端激酶/應(yīng)激激活的蛋白激酶（c-Jun N-terminal kinase/stress-activa

30、ted protein kinase，JNK/SAPK）p-38-MAPK 第六十七張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月ERK參與細(xì)胞增殖與分化的調(diào)控，多種生長因子受體、營養(yǎng)相關(guān)因子受體等都需要ERK的活化來完成信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。JNK家族是細(xì)胞對各種應(yīng)激原誘導(dǎo)的信號進(jìn)行轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵分子，參與細(xì)胞對輻射、滲透壓、溫度變化等的應(yīng)激反應(yīng)。p38-MAPK亞家族介導(dǎo)炎癥、凋亡等應(yīng)激反應(yīng)。 第六十八張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月2. MAPK級聯(lián)激活是多種信號通路的中心環(huán)節(jié)MAPK上游的兩級信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子也是蛋白激酶，稱為MAPKK（MAP kinase kinase）和MAPKKK

31、（MAP kinase kinase kinase）。MAPKK和MAPK本身也是通過磷酸化修飾而被激活。 細(xì)胞受到生長因子或其他因素刺激時，其上游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子被依次活化，進(jìn)而將MAPKKK激活，MAPKKK通過磷酸化修飾而激活MAPKK，后者再修飾激活MAPK，從而形成逐級磷酸化的級聯(lián)激活反應(yīng)。 第六十九張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月MAPK的級聯(lián)激活MAPKKKMAPKKMAPKThrTyrThrTyrPPphosphataseoffonMAPK第七十張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月MAPK被激活后轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi)，使一些轉(zhuǎn)錄因子發(fā)生磷酸化，改變細(xì)胞內(nèi)基因表達(dá)的

32、狀態(tài)。另外，它也可以使一些其它的酶發(fā)生磷酸化使之活性發(fā)生改變。MAPK家族成員的底物大部分是轉(zhuǎn)錄因子、蛋白激酶等。 MAPK調(diào)控的生物學(xué)效應(yīng)：參與多種細(xì)胞功能的調(diào)控，尤其是在細(xì)胞增殖、分化及凋亡過程中，是多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的共同作用部位。第七十一張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月ERK途徑包括Raf-MEK-MAPK級聯(lián)反應(yīng) ERK亞家族包括ERK1、ERK2和ERK3等。 ERK的級聯(lián)激活過程： Raf（MAPKKK）MEK（MAPKK）ERK（MAPK） 第七十二張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月JNK/SAPK途徑參與應(yīng)激(反應(yīng)) JNK/SAPK的級聯(lián)激活過程：

33、MEKK（MAPKKK） JNKK（MAPKK） JNK/SAPK（MAPK） 第七十三張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月 P38-MAPK亞家族介導(dǎo)炎癥、凋亡等應(yīng)激（反應(yīng)） P38-MAPK的級聯(lián)激活過程： 凋亡信號調(diào)節(jié)激酶（apoptosis signal regulating kinase 1，ASK1）（MAPKKK） MKK3/MKK6（MAPKK） P38-MAPK 第七十四張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月（三）蛋白酪氨酸激酶轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞增殖與分化信號蛋白質(zhì)酪氨酸激酶（Protein Tyrosine kinase，PTK）催化蛋白質(zhì)分子中的酪氨酸殘基磷酸化。

34、酪氨酸磷酸化修飾的蛋白質(zhì)大部分對細(xì)胞增殖具有正向調(diào)節(jié)作用，無論是生長因子作用后正常細(xì)胞的增殖、惡性腫瘤細(xì)胞的增殖，還是T細(xì)胞、B細(xì)胞或肥大細(xì)胞的活化都伴隨著瞬間發(fā)生的多種蛋白質(zhì)分子的酪氨酸磷酸化。 第七十五張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月1. 部分膜受體具有PTK功能這些受體被稱為受體型PTK。它們在結(jié)構(gòu)上均為單次跨膜蛋白質(zhì)，其胞外部分為配體結(jié)合區(qū)，中間有跨膜區(qū)，細(xì)胞內(nèi)部分含有PTK的催化結(jié)構(gòu)域。受體型PTK與配體結(jié)合后形成二聚體，同時激活其酶活性，使受體胞內(nèi)部分的酪氨酸殘基磷酸化（自身磷酸化）。磷酸化的受體募集含有SH2結(jié)構(gòu)域的信號分子，從而將信號傳遞至下游分子。 第七十六張，

35、PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月生長因子類受體屬于PTK 部分受體型PTK結(jié)構(gòu)示意圖第七十七張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月2. 細(xì)胞內(nèi)有多種非受體型的PTK這些PTK本身并不是受體。有些PTK是直接與受體結(jié)合，由受體激活而向下游傳遞信號。有些則是存在于胞質(zhì)或胞核中，由其上游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子激活，再向下游傳遞信號。 第七十八張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月非受體型PTK的主要作用第七十九張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月三、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白可通過蛋白質(zhì)相互作用傳遞信號信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中有許多信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子是沒有酶活性的蛋白質(zhì)，它們通過分子間的相互作用被激活、

36、或激活下游分子。這些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子主要包括G蛋白、銜接蛋白和支架蛋白。 第八十張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月（一）G蛋白的GTP/GDP結(jié)合狀態(tài)決定信號的傳遞 鳥苷酸結(jié)合蛋白（guanine nucleotide binding protein，G protein）簡稱G蛋白，亦稱GTP結(jié)合蛋白。分別結(jié)合GTP和GDP時，G蛋白處于不同的構(gòu)象。結(jié)合GTP時處于活化形式，能夠與下游分子結(jié)合，并通過別構(gòu)效應(yīng)而激活下游分子。G蛋白自身均具有GTP酶活性，可將結(jié)合的GTP水解為GDP，回到非活化狀態(tài)，停止激活下游分子。 第八十一張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月G蛋白主要有兩

37、大類：三聚體G蛋白：與7次跨膜受體結(jié)合，以亞基（G）和、亞基(G)三聚體的形式存在于細(xì)胞質(zhì)膜內(nèi)側(cè)。 低分子量G蛋白（21kD） 第八十二張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月三聚體G蛋白介導(dǎo)G蛋白偶聯(lián)受體傳遞的信號亞基（G）、亞基(G) 具有多個功能位點亞基具有GTP酶活性與受體結(jié)合并受其活化調(diào)節(jié)的部位亞基結(jié)合部位GDP/GTP結(jié)合部位與下游效應(yīng)分子相互作用部位主要作用是與亞基形成復(fù)合體并定位于質(zhì)膜內(nèi)側(cè)；在哺乳細(xì)胞，亞基也可直接調(diào)節(jié)某些效應(yīng)蛋白。 第八十三張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月G蛋白通過G蛋白偶聯(lián)受體（G protein-coupled receptors，GP

38、CRs）與各種下游效應(yīng)分子，如離子通道、腺苷酸環(huán)化酶、PLC聯(lián)系，調(diào)節(jié)各種細(xì)胞功能。 第八十四張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月2. 低分子量G蛋白是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的轉(zhuǎn)導(dǎo)分子低分子量G蛋白（21kD），它們在多種細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。 Ras是第一個被發(fā)現(xiàn)的小G蛋白，因此這類蛋白質(zhì)被稱為Ras超家族。目前已知的Ras家族成員已超過50種，在細(xì)胞內(nèi)分別參與不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。 第八十五張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月在細(xì)胞中還存在一些調(diào)節(jié)因子，專門控制小G蛋白活性：增強(qiáng)其活性的因子：如鳥嘌呤核苷酸交換因子（guanine nucleotide exchange

39、factor，GEF）和鳥苷酸釋放蛋白（guanine nucleotide release protein，GNRP）；降低其活性的因子：如鳥嘌呤核苷酸解離抑制因子（guanine nucleotide dissociation inhibitor，GDI）和GTP酶活化蛋白（GAP）等。 第八十六張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月（二）銜接蛋白和支架蛋白連接信號通路與網(wǎng)絡(luò)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的一些環(huán)節(jié)是由多種分子聚集形成的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物（signaling complex）來完成信號傳遞的。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物的形成是一個動態(tài)過程，針對不同外源信號，可聚集形成不同成分的復(fù)合物。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合

40、物形成的基礎(chǔ)是蛋白質(zhì)相互作用。蛋白質(zhì)相互作用的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)則是各種蛋白質(zhì)分子中的蛋白質(zhì)相互作用結(jié)構(gòu)域（protein interaction domain）。 1. 蛋白質(zhì)相互作用結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)信號通路中蛋白質(zhì)的相互作用 第八十七張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域有如下特點 ： 一個信號分子中可含有兩種以上的蛋白質(zhì)相互作用結(jié)構(gòu)域，因此可同時結(jié)合兩種以上的其他信號分子； 同一類蛋白質(zhì)相互作用結(jié)構(gòu)域可存在于不同的分子中。這些結(jié)構(gòu)域的一級結(jié)構(gòu)不同，因此選擇性結(jié)合下游信號分子； 這些結(jié)構(gòu)域沒有催化活性。 第八十八張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子中蛋白相互

41、作用結(jié)構(gòu)域的分布和作用蛋白激酶BtkPHTHSH3SH2催化區(qū)銜接蛋白 Grb2SH3SH2SH3轉(zhuǎn)錄因子 statDNA 結(jié)合區(qū)SH2TA細(xì)胞骨架蛋白tensin/SH2PTB第八十九張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域及其識別模體第九十張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月銜接蛋白（adaptor protein）是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中不同信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的接頭，通過連接上游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子與下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子而形成轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物。大部分銜接蛋白含有2個或2個以上的蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域。 2. 銜接蛋白連接信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子第九十一張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月*第

42、九十二張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月3. 支架蛋白保證特異和高效的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)支架蛋白（scaffolding proteins）一般是分子量較大的蛋白質(zhì)，可同時結(jié)合同一信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的多個轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子組織在支架蛋白上的意義： 保證相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子容于一個隔離而穩(wěn)定的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路內(nèi)，避免與其他不需要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)生交叉反應(yīng)，以維持信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的特異性； 增加調(diào)控復(fù)雜性和多樣性。 第九十三張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月第三節(jié)細(xì)胞受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo) Signal Pathways Mediated by Different Receptors 第九十

43、四張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月離子通道受體G-蛋白偶聯(lián)受體單跨膜受體 細(xì)胞內(nèi)受體細(xì)胞膜受體受體第九十五張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月三類膜受體的結(jié)構(gòu)和功能特點第九十六張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月一、 細(xì)胞內(nèi)受體多通過分子遷移傳遞信號位于細(xì)胞內(nèi)的受體多為轉(zhuǎn)錄因子，與相應(yīng)配體結(jié)合后，能與DNA的順式作用元件結(jié)合，在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié)基因表達(dá)。 能與該型受體結(jié)合的信號分子有類固醇激素、甲狀腺素、維甲酸和維生素D等。第九十七張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月當(dāng)激素進(jìn)入細(xì)胞后，如果其受體是位于細(xì)胞核內(nèi)，激素被運輸?shù)胶藘?nèi)，與受體形成激素-受體復(fù)合物

44、。如果受體是位于胞質(zhì)中，激素則在胞質(zhì)中結(jié)合受體，導(dǎo)致受體的構(gòu)象變化，與熱激蛋白分離，并暴露出受體的核內(nèi)轉(zhuǎn)移部位及DNA結(jié)合部位，激素-受體復(fù)合物向核內(nèi)轉(zhuǎn)移，穿過核孔，遷移進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，并結(jié)合于其靶基因鄰近的激素反應(yīng)元件上。結(jié)合于激素反應(yīng)元件的激素-受體復(fù)合物再與位于啟動子區(qū)域的基本轉(zhuǎn)錄因子及其他的特異轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)分子作用，從而開放或關(guān)閉其靶基因，進(jìn)而改變細(xì)胞的基因表達(dá)譜。不同的激素-受體復(fù)合物結(jié)合于不同的激素反應(yīng)元件。 第九十八張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月核受體結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制示意圖第九十九張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月激素反應(yīng)元件舉例第一百張，PPT共一百五十七頁

45、，創(chuàng)作于2022年6月二、離子通道受體將化學(xué)信號轉(zhuǎn)變?yōu)殡娦盘栯x子通道型受體是一類自身為離子通道的受體，它們的開放或關(guān)閉直接受化學(xué)配體的控制，被稱為配體-門控受體通道（ligand-gated receptor channel）。配體主要為神經(jīng)遞質(zhì)。第一百零一張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月乙酰膽堿受體的結(jié)構(gòu)與其功能第一百零二張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月乙酰膽堿受體結(jié)構(gòu)乙酰膽堿結(jié)合部位離子通道頂部觀側(cè)面觀第一百零三張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月乙酰膽堿受體功能模式圖第一百零四張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月離子通道受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的最終作

46、用是導(dǎo)致了細(xì)胞膜電位改變，即通過將化學(xué)信號轉(zhuǎn)變成為電信號而影響細(xì)胞功能的。離子通道型受體可以是陽離子通道，如乙酰膽堿、谷氨酸和五羥色胺的受體；也可以是陰離子通道，如甘氨酸和-氨基丁酸的受體。第一百零五張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月三、G蛋白偶聯(lián)受體通過G蛋白和小分子信使介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）得名于這類受體的細(xì)胞內(nèi)部分總是與三聚體G蛋白結(jié)合，受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的第一步反應(yīng)都是活化G蛋白。G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）在結(jié)構(gòu)上為單體蛋白，氨基端位于細(xì)胞膜外表面，羧基端在胞膜內(nèi)側(cè)，其肽鏈反復(fù)跨膜七次，因此又稱為七次跨膜受體。 第一百零六張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年

47、6月GPCR是七跨膜受體（serpentine receptor）第一百零七張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月（一）G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路具有相同的基本模式 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的基本模式 ：配體+受體G蛋白效應(yīng)分子第二信使靶分子生物學(xué)效應(yīng)第一百零八張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月G蛋白循環(huán)第一百零九張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月活化的G蛋白的亞基主要作用于生成或水解細(xì)胞內(nèi)第二信使的酶，如AC、PLC等效應(yīng)分子（effector），改變它們的活性，從而改變細(xì)胞內(nèi)第二信使的濃度。 可以激活A(yù)C的G蛋白的亞基稱為s（s 代表stimulate）；反之，稱

48、為i（i代表inhibit）。 第一百一十張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月哺乳動物細(xì)胞中的G亞基種類及效應(yīng)第一百一十一張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月（二）不同G蛋白偶聯(lián)受體可通過不同通路傳遞信號 第一百一十二張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月1. cAMP-PKA通路 該通路以靶細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度改變和PKA激活為主要特征。胰高血糖素、腎上腺素、促腎上腺皮質(zhì)激素等可激活此通路。PKA活化后，可使多種蛋白質(zhì)底物的絲/蘇氨酸殘基發(fā)生磷酸化，改變其活性狀態(tài)，底物分子包括一些糖代謝和脂代謝相關(guān)的酶類、離子通道和某些轉(zhuǎn)錄因子。 第一百一十三張，PPT共一百五十七

49、頁，創(chuàng)作于2022年6月1. cAMP-PKA通路 第一百一十四張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月（1）調(diào)節(jié)代謝 第一百一十五張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月（2）調(diào)節(jié)基因表達(dá) 第一百一十六張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月（3）調(diào)節(jié)細(xì)胞極性 PKA亦可通過磷酸化作用激活離子通道，調(diào)節(jié)細(xì)胞膜電位。 第一百一十七張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月2. IP3/DAG-PKC通路促甲狀腺素釋放激素、去甲腎上腺素、抗利尿素與受體結(jié)合后所激活的G蛋白可激活PLC。PLC水解膜組分PIP2，生成DAG和IP3。IP3促進(jìn)細(xì)胞鈣庫內(nèi)的Ca2+迅速釋放，使細(xì)

50、胞質(zhì)內(nèi)的Ca2+濃度升高。Ca2+與細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的PKC結(jié)合并聚集至質(zhì)膜。質(zhì)膜上的DAG、磷脂酰絲氨酸與Ca2+共同作用于PKC的調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域，使PKC變構(gòu)而暴露出活性中心。 第一百一十八張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月激素第一百一十九張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月PKC 對基因的早期活化和晚期活化第一百二十張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月3. Ca2+/鈣調(diào)蛋白依賴的蛋白激酶通路G蛋白偶聯(lián)受體至少可通過三種方式引起細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高：某些G蛋白可以直接激活細(xì)胞質(zhì)膜上的鈣通道，通過PKA激活細(xì)胞質(zhì)膜的鈣通道，促進(jìn)Ca2+流入細(xì)胞質(zhì)；通過IP3促使細(xì)胞質(zhì)

51、鈣庫釋放Ca2+。 第一百二十一張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月胞質(zhì)中的Ca2+濃度升高后，通過結(jié)合鈣調(diào)蛋白傳遞信號。Ca2+/CaM復(fù)合物的下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子是一些蛋白激酶，它們的共同特點是可被Ca2+/CaM復(fù)合物激活，因而統(tǒng)稱為鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶。鈣調(diào)蛋白依賴性激酶屬于蛋白絲/蘇氨酸激酶，如肌球蛋白輕鏈激酶 （MLCK）、磷酸化酶激酶（PhK）、鈣調(diào)蛋白依賴性激酶（Cal-PK）、等。這些激酶可激活各種效應(yīng)蛋白，可在收縮和運動、物質(zhì)代謝、神經(jīng)遞質(zhì)的合成、細(xì)胞分泌和分裂等多種生理過程中起作用。 第一百二十二張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月激素第一百二十三張，P

52、PT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月四、酶偶聯(lián)受體主要通過蛋白質(zhì)修飾或相互作用傳遞信號酶偶聯(lián)受體指那些自身具有酶活性，或者自身沒有酶活性，但與酶分子結(jié)合存在的一類受體。 這些受體大多為只有1個跨膜區(qū)段的糖蛋白，亦稱為單跨膜受體。酶偶聯(lián)受體主要是生長因子和細(xì)胞因子的受體。此類受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)主要是調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的功能和表達(dá)水平、調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和分化。 第一百二十四張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月具有各種催化活性的受體第一百二十五張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月 胞外信號分子與受體結(jié)合，導(dǎo)致第一個蛋白激酶被激活。這一步反應(yīng)是“蛋白激酶偶聯(lián)受體”名稱的由來?！芭悸?lián)”有兩種

53、形式。有的受體自身具有蛋白激酶活性，此步驟是激活受體胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的蛋白激酶活性。有些受體自身沒有蛋白激酶活性，此步驟是受體通過蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用激活某種蛋白激酶； 通過蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用或蛋白激酶的磷酸化修飾作用激活下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，從而傳遞信號，最終仍是激活一些特定的蛋白激酶； 蛋白激酶通過磷酸化修飾激活代謝途徑中的關(guān)鍵酶、轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子等，影響代謝通路、基因表達(dá)、細(xì)胞運動、細(xì)胞增殖等。 （一）蛋白激酶偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路也具有相同的基本模式 第一百二十六張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月MAPK通路JAK-STAT通路Smad通路PI3K通路NF-B通路（二）幾種常見

54、的蛋白激酶偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 第一百二十七張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月1. MAPK通路以絲裂原激活的蛋白激酶（MAPK）為代表的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路稱為MAPK通路，其主要特點是具有MAPK級聯(lián)反應(yīng)。MAPK至少有12種，分屬于ERK家族、p38 MAPK家族、JNK家族。 第一百二十八張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月第一百二十九張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月Ras/MAPK通路表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）是一個典型的受體型PTK。Ras/MAPK通路是EGFR的主要信號通路之

55、一。 第一百三十張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月表皮生長因子受體作用機(jī)制：第一百三十一張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月 EGFR介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程第一百三十二張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月第一百三十三張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月2. JAK-STAT通路許多細(xì)胞因子受體自身沒有激酶結(jié)構(gòu)域，與細(xì)胞因子結(jié)合后，受體通過蛋白酪氨酸激酶JAK（Janus kinase）的作用使受體自身和胞內(nèi)底物磷酸化。JAK的底物是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄活化子（signal transducer and activator of transcription，ST

56、AT），二者所構(gòu)成的JAK-STAT通路是細(xì)胞因子信息內(nèi)傳最重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。 第一百三十四張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月JAK為非受體型蛋白酪氨酸激酶，與細(xì)胞因子受體結(jié)合存在。細(xì)胞因子通過受體將JAK激活，活化后的JAK使STAT磷酸化。STAT既是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，又是轉(zhuǎn)錄因子。磷酸化的STAT分子形成二聚體，遷移進(jìn)入胞核，調(diào)控相關(guān)基因的表達(dá)，改變靶細(xì)胞的增殖與分化。細(xì)胞內(nèi)有數(shù)種JAK和數(shù)種STAT的亞型存在，不同的受體可與不同的JAK和STAT組成信號通路，分別轉(zhuǎn)導(dǎo)不同細(xì)胞因子的信號。第一百三十五張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月干擾素（IFN-）是通過JAK1

57、/JAK2-STAT1通路傳遞信號： IFN-結(jié)合受體并誘導(dǎo)受體聚合和激活； 受體將JAK1/JAK2激活，JAK1和JAK2為相鄰蛋白，從而相互磷酸化，并將受體磷酸化； JAK將STAT1磷酸化，使其產(chǎn)生SH2結(jié)合位點，磷酸化的STAT分子彼此間通過SH2結(jié)合位點和SH2結(jié)構(gòu)域結(jié)合而二聚化，并從受體復(fù)合物中解離； 磷酸化的STAT同源二聚體轉(zhuǎn)移到核內(nèi)，調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄。 第一百三十六張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月JAK-STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路第一百三十七張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月3. Smad通路轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-）受體可激活多條信號通路，其中以Smad為

58、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的通路稱為Smad通路。與STAT分子一樣，Smad分子既是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，又是轉(zhuǎn)錄因子。TGF-受體主要有型和型，激活后都具有絲/蘇氨酸蛋白激酶活性。TGF-同時結(jié)合2個型受體和2個型受體，形成異四聚體，型受體被激活，其激酶活性將型受體磷酸化并活化；型受體將Smad2和Smad3磷酸化；磷酸化的Smad2和Smad3與Smad4形成三聚體轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi)，結(jié)合于Smad結(jié)合元件，調(diào)節(jié)基因表達(dá)。 第一百三十八張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月TGF 受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路第一百三十九張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月4. PI3K通路磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3

59、K或PI-3K）是一種重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。配體與受體結(jié)合后，PI3K通過其p85亞單位與活化的受體結(jié)合，使其p110亞單位被受體磷酸化而活化。PI3K可催化PIP3的產(chǎn)生。PIP3產(chǎn)生后，通過結(jié)合蛋白激酶B（PKB）的PH結(jié)構(gòu)域，將其錨定于質(zhì)膜而活化。PKB是原癌基因c-akt的產(chǎn)物，故又稱為Akt。PKB可磷酸化多種蛋白，介導(dǎo)代謝調(diào)節(jié)、細(xì)胞存活等效應(yīng)。PI3K介導(dǎo)的許多效應(yīng)都與PKB/Akt有關(guān)，因此，這條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路又常稱為PI3K-Akt通路或PI3K-PKB通路。 第一百四十張，PPT共一百五十七頁，創(chuàng)作于2022年6月5. NF-B通路NF-B是一種幾乎存在于所有細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄因子，廣泛參與機(jī)體防御反應(yīng)、組織損傷和應(yīng)激、細(xì)胞分化和凋亡以及腫瘤生長抑制等過