TDM治療藥物監(jiān)測(cè)

1、Clinical pharmacokinetics and TDM 1Dose of drug administeredDrug concentration In systemic circulationDrug concentrationat site of actionPharmacologic effectClinical responseefficacytoxicityDrug in tissuesof distributionDrug metabolized orexcretedABSORPTIONDISTRIBUTIONELIMINATION234ACEI567治療藥物監(jiān)測(cè)（ Th

2、erapeutic drug monitoring ，TDM）在治療同時(shí)，定期監(jiān)測(cè)血（尿、唾液等）藥濃度，分析藥動(dòng)學(xué)過(guò)程，調(diào)整給藥方案，使用藥個(gè)體化89TDM的臨床指征在臨床上，并不是所有的藥物或在所有的情況下都需要進(jìn)行TDM。血藥濃度只是藥效的間接指標(biāo)。當(dāng)藥物本身具有客觀而簡(jiǎn)便的效應(yīng)指標(biāo)時(shí)，就不必進(jìn)行血濃監(jiān)測(cè)。一個(gè)良好的臨床指標(biāo)總是優(yōu)于血藥濃度監(jiān)測(cè)。10TDM歷程治療決策處方初劑量設(shè)計(jì)調(diào)劑投藥觀察血藥濃度監(jiān)測(cè)藥動(dòng)學(xué)處理調(diào)整給藥方案醫(yī)師/臨床藥師醫(yī)師/臨床藥師醫(yī)師/臨床藥師藥師護(hù)師/藥師醫(yī)師/臨床藥師/護(hù)師臨床藥師/檢驗(yàn)師臨床藥師/醫(yī)師醫(yī)師/臨床藥師11決定是否進(jìn)行TDM的原則并不是所有的情況

3、下都要進(jìn)行TDM的。即使那些需要TDM的藥物也沒(méi)有必要進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測(cè)。TDM有其臨床指征的，具體的指征因藥而異。下列問(wèn)題是進(jìn)年來(lái)有關(guān)TDM臨床指征的一般性原則，在決定TDM前應(yīng)當(dāng)明確。 12a. 病人是否使用了適用其病癥的最佳藥物？b. 藥效是否不易判斷？c. 血藥濃度與藥效間的關(guān)系是否適用于病情？d. 藥物對(duì)于此類病癥的有效范圍是否很窄？13e. 藥動(dòng)學(xué)參數(shù)是否因病人內(nèi)在的變異或其它干擾因素而不可預(yù)測(cè)？f. 療程長(zhǎng)短是否能使病人在治療期間受益于TDM？g. 血藥濃度測(cè)定的結(jié)果是否會(huì)顯著改變臨床決策并提供更多的信息？如果上述問(wèn)題都得到了肯定的回答，則TDM將是合理和有意義的。14需進(jìn)行TDM的藥

4、物血藥濃度與藥效學(xué)關(guān)系密切者治療指數(shù)低、毒性反應(yīng)強(qiáng)者地高辛、茶堿、抗心律失常藥、氨基苷類、抗癲癇藥、甲氨蝶呤、鋰鹽等有效治療濃度明確者具非線性動(dòng)力學(xué)特性者苯妥英、普萘洛爾、阿司匹林等毒性反應(yīng)與疾病癥狀難區(qū)分者（如地高辛）15需進(jìn)行TDM的藥物防治慢性疾病難以判斷療效者茶堿、抗癲癇藥、抗心律失常藥等治療失敗會(huì)帶來(lái)嚴(yán)重后果者患有心、肝、腎和胃腸道疾患，明顯影響藥物體內(nèi)過(guò)程者必須確定用藥依從性者16需進(jìn)行TDM的藥物強(qiáng)心苷類抗心律失常藥抗癲癇藥三環(huán)類抗抑郁藥抗燥狂藥抗哮喘藥氨基苷類抗生素等抗腫瘤藥免疫抑制劑抗風(fēng)濕藥17MECMTCCmax18Css-minCss-maxCss19采血時(shí)間調(diào)整前后均應(yīng)

5、在Css采血一般在穩(wěn)態(tài)后給藥前（偏谷濃度）懷疑劑量偏低：Css-min采血懷疑出現(xiàn)毒性反應(yīng)：Css-max采血t1/2長(zhǎng)、緩釋制劑兩次給藥間隔任何時(shí)候均可采血20常用TDM檢測(cè)方法HPLC法：用途廣、干擾小、可測(cè)定代謝物、經(jīng)濟(jì)氣-質(zhì)聯(lián)用放免（RIA）法熒光偏振免疫分析法（FPIA）簡(jiǎn)便、快速、靈敏，試劑盒昂貴毛細(xì)管電泳（HPCE）可分離分析藥物、藥物對(duì)映體、藥物蛋白結(jié)合等液-質(zhì)聯(lián)用21檢測(cè)內(nèi)容原型藥物游離藥物活性或毒性代謝產(chǎn)物對(duì)映體22結(jié)果分析血藥濃度是否在安全窗范圍內(nèi)與給藥方案和給藥量的關(guān)系患者生理病理狀況和疾病及用藥情況的影響23名稱濃度范圍名稱濃度范圍洋地黃毒甙1430g/L普魯卡因胺4

6、8mg/L地 高 辛0.92g/L普萘洛爾2050g/L苯妥英鈉1020mg/L安 定0.52.5g/L撲 米 酮1020mg/L格魯米特0.2mg/L苯巴比妥1020mg/L甲丙氨酯10mg/L酰胺咪嗪38mg/L甲 喹 酮5mg/L乙 琥 胺3050mL/l奎 尼 丁25mg/L利多卡因1.54mg/L磺胺嘧啶80150mg/L去甲替林50140g/L磺胺異噁唑90100mg/L茶 堿1020mg/L水楊酸鹽150300mg/L甲苯磺丁脲5396mg/L丙 咪 嗪50160g/L一些藥物的安全有效血清藥物濃度范圍24給藥方案設(shè)計(jì):峰-谷濃度法 不變 不變 減少或不變 延長(zhǎng) 增加 延長(zhǎng) 增加

7、或不變 縮短 減少 縮短 減少 不變 增加 不變 不變或增加 延長(zhǎng) 不變或減少 縮短 預(yù)期 預(yù)期 高 高 低 高 低 低 高 低 高 預(yù)期 低 預(yù)期 預(yù)期 高 預(yù)期 低 建議調(diào)整方案 劑量 給藥間隔 測(cè)定血藥濃度結(jié)果 與預(yù)期 達(dá)到血藥濃度比較 峰濃度 谷濃度25給藥方案設(shè)計(jì): NONMEN-Bayes法以群體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為基礎(chǔ)，取群體中個(gè)體病人14(2)點(diǎn)血藥濃度進(jìn)行參數(shù)估計(jì)，以此設(shè)計(jì)給藥方案每個(gè)體均取較早和較晚各一個(gè)點(diǎn)省時(shí)、經(jīng)濟(jì)、準(zhǔn)確在樣本數(shù)足夠大時(shí)，個(gè)體參數(shù)可反饋和修改群體參數(shù)26給藥方案設(shè)計(jì): NONMEN-Bayes法零散數(shù)據(jù)群體數(shù)據(jù)庫(kù)NONMEN程序群體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)Bayes參數(shù)估計(jì)個(gè)體

8、藥動(dòng)學(xué)參數(shù)個(gè)體給藥方案設(shè)計(jì)27給藥方案設(shè)計(jì)-穩(wěn)態(tài)一點(diǎn)法條件：血藥濃度與劑量成線性關(guān)系采血時(shí)間：達(dá)Css后，給藥前（偏谷濃度）方法：根據(jù)目標(biāo)濃度與實(shí)測(cè)濃度之比，調(diào) 整給藥方案 D= D 茶堿治療哮喘，若100mg,q8h(t1/2=7.7h), 兩天后測(cè)偏谷濃度為4.2g/ml,應(yīng)調(diào)整為190（200）mg, q8h. CCD校正劑量C目標(biāo)濃度28給藥方案設(shè)計(jì)-重復(fù)一點(diǎn)法兩次給藥，每次給藥后在消除相同一時(shí)間采血一次，準(zhǔn)確測(cè)血藥濃度，求算Ke和VdKe =lnC1C2-C1Vd=De-kC1C：血藥濃度值D：實(shí)驗(yàn)劑量：給藥間隔時(shí)間如：D為100mg, 為6h, C1和C2分別為1.65和2.5g/

9、ml, 求得Ke為0.111/h, Vd為31.14L29給藥方案設(shè)計(jì)-確定給藥間隔一般按t1/2不易造成蓄積Css僅為初始濃度的1.44倍，安全半個(gè)t1/2，半個(gè)有效量半衰期特短： t1/2 峰谷差異較大，需注意毒性反應(yīng)后效應(yīng)（如普萘洛爾、麥角胺）與抗菌后效應(yīng)半衰期特長(zhǎng):將總劑量分次服用，qd為宜30給藥方案設(shè)計(jì)-確定給藥間隔的確定根據(jù)半衰期根據(jù)治療窗血藥濃度范圍為1020 g/ml, 應(yīng)半衰期血藥濃度范圍為220 g/ml, 應(yīng)3個(gè)半衰期31給藥方案設(shè)計(jì)-設(shè)計(jì)負(fù)荷劑量首劑加倍：大多數(shù)抗菌藥物或 t1/2的藥物靜滴前靜推第一個(gè)t1/2 給藥量的1.44倍其他方法：Dl=Vd預(yù)期血藥濃度 （初

10、次用藥）Dl=Vd預(yù)期血藥濃度原有血藥濃度 （正在用藥） Vd為群體表觀分布容積 32給藥方案設(shè)計(jì)-腎衰時(shí)的調(diào)整腎衰者藥物的Ke和t1/2增大，易蓄積中毒Ke 的修正 KK(Clcr腎衰/Clcr正常-1)藥尿排泄分?jǐn)?shù)Clcr(肌酐清除率）的測(cè)定收集患者24h尿測(cè)定Cockroft-Gault公式Clcr,m=(140-年齡)體重(kg)/72血清肌酐(mg/dl)Clcr,f Clcr,m0.9或 Clcr,m Clcr,m15%33給藥方案設(shè)計(jì)-考慮血漿蛋白結(jié)合血藥濃度游離型結(jié)合型弱酸性藥物與白蛋白結(jié)合，弱堿性藥物與1-酸性糖蛋白（AGP）結(jié)合與AGP結(jié)合的常用藥物利多卡因、奎尼丁、阻滯劑、丙吡胺、丙米嗪、紅霉素、美散痛等應(yīng)測(cè)定游離藥物濃度疾病狀態(tài)影響AGP數(shù)量，影響游離藥物濃度合用藥物競(jìng)爭(zhēng)蛋白