胰島素和口服降血糖藥

1、關(guān)于胰島素與口服降血糖藥第一張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月一、胰島素二、口服降血糖藥促胰島素分泌劑（磺酰脲類、氯茴苯酸類）雙胍類噻唑烷二酮類葡萄糖苷酶抑制劑醛糖還原酶抑制劑本章內(nèi)容第二張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月由于胰島素分泌絕對或相對不足，引起糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝紊亂，特別以糖代謝紊亂為特征的代謝性內(nèi)分泌疾病。隨病情的發(fā)展并發(fā)一系列心、腎、眼底的微血管病變和神經(jīng)病變、感染及結(jié)核等。臨床特征 糖耐量降低，血糖過高，糖尿等，表現(xiàn)為“三多一少”癥狀多食、多飲、多尿、消瘦。糖尿病第三張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月糖尿病的癥狀多食多尿皮膚干燥饑餓視物不清疲倦4第四

2、張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月糖尿病的危害神經(jīng)系統(tǒng)足眼睛腎臟血管系統(tǒng)心臟腦血管5第五張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月糖尿病的治療6第六張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月糖尿病類型 型糖尿病終身使用胰島素 型糖尿病患者可使用口服降血糖藥 妊娠糖尿病 特異型糖尿病 第七張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月 血糖平衡的調(diào)節(jié)1、血糖的來源和去路 血糖 80-120mg/dlCO2+H2O+能量 氧化分解 肝糖元 肌糖元 合成 脂肪、某些氨基酸等 轉(zhuǎn)變 消化,吸收食物中的糖類 分解 肝糖元 轉(zhuǎn)化 脂肪等 非糖物質(zhì)維持適當?shù)难菨舛仁潜３謨?nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要方面.第八張，P

3、PT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月胰腺胰腺長約15厘米，位于胃的正后方。2、血糖的調(diào)節(jié)第九張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月A細胞：胰高血糖素（多肽）胰島A細胞和B細胞胃十二指腸胰腺B細胞:胰島素(蛋白質(zhì))腺泡組織胰島組織-消化酶外分泌內(nèi)分泌第十張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月B細胞分泌胰島素作用促進肝細胞、肌肉細胞、脂肪細胞等細胞攝取、貯存和利用葡萄糖；抑制氨基酸等非糖物質(zhì)轉(zhuǎn)化成葡萄糖。A細胞胰高血糖素作用促進肝糖元的分解和非糖物質(zhì)的轉(zhuǎn)化分泌血糖平衡的調(diào)節(jié)降低血糖升高血糖血糖0.81.2g/L胰島素與胰高血糖素 調(diào)節(jié)血糖濃度的激素第十一張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022

4、年6月血糖升高胰島細胞分泌胰島素加速血糖分解（利用），促進血糖合成為糖元（貯存）,促進血糖轉(zhuǎn)變成脂肪，抑制肝糖元分解，抑制非糖物質(zhì)轉(zhuǎn)化，血糖降低胰島細胞分泌胰高血糖素促進糖元分解，促進非糖物質(zhì)轉(zhuǎn)化。細胞分泌胰高血糖素細胞分泌胰島素血糖0.81.2g/L胰島素的分泌的調(diào)節(jié)取決于血糖的濃度第十二張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月拮抗作用：不同激素對于某一生理效應發(fā)揮相反 的作用。通過拮抗作用，使某一種物 質(zhì)的含量維持在相對穩(wěn)定的水平。(+ ) ( - )第十三張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月 血糖平衡的意義：為機體各種組織細胞的正常代謝活動提供能源物質(zhì)。C6H12O6+6O2+6

5、H2O 6CO2+12H2O+能量酶血糖含量過低：頭暈、心慌、四肢無力，嚴重時導致死亡。血糖含量過高：超過腎臟重吸收能力，從腎臟排出，形成糖尿，營養(yǎng)流失。第十四張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月 小分子酸性蛋白質(zhì)，由51個氨基酸殘基組成A、B兩個肽鏈，中間有S-S鍵連接。人胰島素是由前體物質(zhì)胰島素原裂解C肽而來。第一節(jié) 胰島素(insulin)來源：豬、羊、牛等家畜胰腺中提取。 酶或微生物等半合成法合成。 重組DNA技術(shù)人胰島素第十五張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月第十六張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月世界上第一例糖尿病應用胰島素治療獲成功1921年5月，Banti

6、ng和Best：結(jié)扎狗胰管，從萎縮的胰腺組織中提取物具降糖作用1922年1月，多倫多總醫(yī)院一名14歲患嚴重糖尿病的女孩(Leonard Thompson)接受牛胰腺提取液的治療患兒高血糖近于完全消失，血糖降至正常尿酮體消失精神、體力大大好轉(zhuǎn)第十七張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月1958年12月底，研究項目正式啟動后，中國科學院生物化學研究所與中國科學院有機化學研究所、北京大學化學系有機教研室合作。大兵團作戰(zhàn) 1965年9月17日，經(jīng)過6年多的艱苦工作，第一次用人工方法合成了一種具有生物活力的蛋白質(zhì)結(jié)晶牛胰島素。 1966年12月27日，是毛澤東73歲生日的第二天，人民日報發(fā)表了一篇社

7、論，宣布“我國在世界上第一次人工合成結(jié)晶胰島素”。瑞典皇家科學院諾貝爾獎評審委員會化學組主席、教授蒂塞劉斯對人工合成胰島素給予很高的評價：“你們可以從教科書中知道怎么造原子彈，但是你們絕不可能從教科書中學會人工合成胰島素。”言下之意，人工合成胰島素是一項獨創(chuàng)性的科學研究成果?；诜N種原因，人工合成胰島素被大家認為是中國人獲得諾貝爾獎的最好機會之一。人工合成胰島素合成胰島素為何無緣諾獎：研究方法無創(chuàng)新第十八張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月吸收 口服無效，需Sc、iv給藥。代謝 肝、腎。被谷胱甘肽胰島素轉(zhuǎn)氫酶還原二硫鍵成巰基，使 A、B二鏈分開而滅活，進而被蛋白酶水解。1 藥動學 第十九

8、張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月2 藥理作用 糖代謝 脂肪代謝 蛋白質(zhì)代謝 長時間作用 其他第二十張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月2.1 糖代謝降低血糖 促進葡萄糖的攝取和利用，減少來源增加去路。（1）加速心肌、骨骼肌和脂肪細胞膜上載體轉(zhuǎn)運葡萄糖入細胞內(nèi)；（2）促進肝臟等對葡萄糖的氧化和酵解；（3）促進肝、肌肉等的糖原合成；（4）促進葡萄糖轉(zhuǎn)化為脂肪和氨基酸；（5）抑制糖異生：能拮抗胰高血糖素、腎上腺素及糖皮質(zhì)激素的糖異生作用。第二十一張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月糖代謝食物肝糖原糖異生氧化分解糖原合成轉(zhuǎn)變成脂肪、氨基酸血糖80120mg%（3.86.1mmol

9、/L)胰島素缺乏時，引起血糖升高，如超過腎糖閾（160mg%），從尿中排出葡萄糖并伴以尿量增加，發(fā)生胰島素依賴性糖尿病。腎糖閾是腎臟的排糖閾，即出現(xiàn)尿糖時的最低血糖值，正常人血糖超過8.9-10.0mmol/L(160-180mg/dl)時，尿中即可檢出葡萄糖，這一血糖水平稱為腎糖閾值；如血糖很高而尿糖陰性，稱腎糖閾增高；如血糖正常或稍高而尿糖陽性，稱腎糖閾降低。第二十二張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月1.2 脂肪代謝分解減少，合成增多 抑制脂肪酶、腎上腺素、生長激素和高血糖素等分解脂肪的作用；同時促進脂肪酸進入細胞，增加脂肪的合成和儲存；增加脂肪酸的轉(zhuǎn)運，使其利用增加。 胰島素缺乏

10、時引起脂肪代謝紊亂，出現(xiàn)血脂升高，動脈硬化，引起心血管系統(tǒng)發(fā)生嚴重病變。第二十三張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月1.3 蛋白質(zhì)代謝正氮平衡 促進氨基酸進入細胞內(nèi)，增加蛋白質(zhì)合成，抑制蛋白質(zhì)分解。1.5 其他作用可加速心率，加強心肌收縮力和減少腎血流量。1.4 長時間作用通過增加或降低一些酶的合成起長時間作用。在胎兒發(fā)育期是重要的合成激素，能刺激細胞增殖，在軀體和內(nèi)臟生長發(fā)育過程中起著關(guān)鍵作用。第二十四張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月3 作用機制 胰島素與靶細胞膜表面特異性受體亞基結(jié)合，激活 亞基上的酪氨酸蛋白激酶(TPK)，引起自身磷酸化，由此導致細胞內(nèi)其他活性蛋白的一系列

11、磷酸化，進而產(chǎn)生各種生物效應。第二十五張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月第二十六張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月5 用途 5.1 糖尿病：治療各型糖尿病。（1）IDDM（2）NIDDM （3）發(fā)生各種急性或嚴重并發(fā)癥的糖尿病。（4）合并重度感染、消耗性疾病、高熱、妊 娠、分娩、創(chuàng)傷及手術(shù)的各型糖尿病。第二十七張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月（1）治療高鉀血癥 由于胰島素及葡萄糖進入細胞轉(zhuǎn)變?yōu)樘窃瓡r，可將 K+帶入細胞，將胰島素加入葡萄糖液內(nèi)靜滴，治療高血鉀癥。（2）糾正細胞內(nèi)缺鉀 將葡萄糖、胰島素和氯化鉀液(GIK極化液)靜滴，促進 K+進入細胞內(nèi)，糾正細胞內(nèi)缺鉀，

12、提供能量，可防治心肌梗塞時的心律失常，減少死亡率。5.2 其他第二十八張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月6 不良反應6.1 低血糖反應 多為胰島素過量所致。表現(xiàn)為饑餓、虛弱、出汗、心悸、蒼白、頭痛、震顫、情緒不穩(wěn)等， 嚴重時出現(xiàn)低血糖休克，表現(xiàn)為驚厥、昏迷甚至死亡。 輕者可飲糖水或進食，重者需立即靜注高滲（50%）葡萄糖。第二十九張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月6.2 過敏反應 蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫，極個別發(fā)生過敏性休克。 原因：動物來源胰島素為異體蛋白，有抗原性；胰島素原或其碎片的雜質(zhì)有免疫原性。 預防與治療： H1受體阻斷劑和糖皮質(zhì)激素治療； 用人胰島素和提高制劑純度來

13、預防反應。第三十張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月6.3 胰島素抵抗(IR)急性型 機體處于應激狀態(tài)（創(chuàng)傷、 感染、情緒激動等）所致。辦法是消除誘因并加大用量。慢性型 產(chǎn)生了抗胰島素抗體； 受體數(shù)目減少； 胰島素和受體親和力下降； 靶細胞膜上葡萄糖轉(zhuǎn)運系統(tǒng)失常。第三十一張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月6.4 皮下注射局部可出現(xiàn)紅腫、硬結(jié)和皮下脂肪萎縮等 應有計劃地更換注射部位。第三十二張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月速效：賴脯胰島素、門冬胰島素短效：正規(guī)胰島素中效：珠蛋白鋅胰島素 低精蛋白鋅胰島素長效：精蛋白鋅胰島素 甘精胰島素7 制劑第三十三張，PPT共四十九頁，

14、創(chuàng)作于2022年6月第二節(jié) 口服降血糖藥一、磺酰脲類二、雙胍類三、噻唑烷二酮類四、-葡萄糖苷酶抑制劑第三十四張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月1 磺酰脲類 甲苯磺丁脲 tolbutamide,D860 氯磺丙脲chlorpropamide 格列苯脲（ gluburide優(yōu)降糖） 格列吡嗪（ glipizide美必達） 格列齊特（ gliclazide達美康） 格列美脲 glimepiride 格列奎酮 gliquidone 作用強，起效快，維持時間較短(8-10h)，低血糖的可能性小。格列美脲降糖作用比甲苯磺丁脲強400倍，較格列本脲強2倍，每日服用1次即可控制24小時血糖，作用較第一

15、代強，降糖作用維持時間達24h。但這種長時間的降糖作用極有可能導致低血糖作用于胰島細胞膜上磺酰脲受體而促進胰島素釋放，產(chǎn)生降糖作用。第三十五張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月【作用機制】（1） 刺激胰島B細胞釋放胰島素 K+通道阻斷劑 磺酰脲類與胰島B細胞表面磺酰脲受體結(jié)合，使與之相偶聯(lián)的ATP敏感性K+通道阻滯，膜去極化而使電壓敏感性Ca2+通道開放，Ca2+內(nèi)流而引起胰島素釋放。 對正常人和糖尿病人都有效，但對胰島功能喪失或胰腺切除者無效，至少有30%胰腺功能。 第三十六張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月（2）提高靶細胞對胰島素敏感性（受體數(shù)目和結(jié)合力）；（3）減慢肝的消除

16、；（4） 促進生長抑素釋放，抑制胰高血糖素釋放。第三十七張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月 【用途】 用于單用飲食治療不能控制，且胰島功能尚存的NIDDM；與胰島素合用用于胰島素耐受的病人，可減少胰島素用量。第三十八張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月【不良反應】（1）胃腸道反應（2）過敏反應 （1-2 M） 皮疹、光敏性皮炎，少數(shù)病人可出現(xiàn)膽汁郁積性黃疽、肝損害或粒細胞減少等。 應注意定期檢查肝功能和血象。（3）低血糖反應 用量過大引起持久性，格列本脲明顯。第三十九張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月【藥物相互作用】（1）血漿蛋白結(jié)合： 水楊酸類、磺胺類、保泰松、雙香豆素

17、和甲氨喋呤等。（2）肝藥酶抑制劑：如氯霉素、異煙肼等。 （3）噻嗪類、皮質(zhì)激素等合用使藥效降低。 第四十張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月2 雙胍類苯乙雙胍 (phenformin 苯乙福明，降糖靈)：停用 二甲雙胍 (metformin 甲福明，降糖片)第四十一張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月【作用和用途】(1) 抑制葡萄糖在小腸的吸收；(2) 加強葡萄糖的攝取和利用，促進肌肉無氧酵解；(3) 抑制胰高血糖素的釋放；(4) 抑制糖異生；(5) 提高靶組織對胰島素的敏感性，或抑制胰島素拮抗物的作用； 對正常人無效，對胰島功能無要求。第四十二張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022

18、年6月用途輕、中度型糖尿病，尤適用于肥胖病人。 可單用或合用。第四十三張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月【不良反應】（1）消化道癥狀（2）酮尿或乳酸血癥 由于增加糖的無氧酵解，使乳酸產(chǎn)生增多。第四十四張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月3 胰島素增效劑噻唑烷二酮(thiazalidinedione)類主要有： 曲格列酮（troglitazone）：已棄用 羅格列酮（rosiglitazone） 吡格列酮（pioglitazone） 第四十五張，PPT共四十九頁，創(chuàng)作于2022年6月【藥理作用】【用途】作用機制 直接與過氧化物酶增殖子激活受體(peroxisome proliferator activated receptor-，PPAR)結(jié)合，激活胰島素反應基因。PPA