醫(yī)學(xué)專題藥品GMP認(rèn)證

1、2021/7/20 星期二1GMP認(rèn)證機(jī)構(gòu)與管理 GMP認(rèn)證程序 12第三節(jié) 藥品GMP認(rèn)證GMP認(rèn)證審核與發(fā)證 32021/7/20 星期二2一、認(rèn)證目的GMP認(rèn)證是食品藥品監(jiān)督管理部門依法對藥品生產(chǎn)企業(yè)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理進(jìn)行監(jiān)督檢查的一種手段，是對藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施GMP情況的檢查、評價(jià)并決定是否發(fā)給認(rèn)證證書的監(jiān)督管理過程。1 GMP認(rèn)證機(jī)構(gòu)與管理2021/7/20 星期二3國家食品藥品監(jiān)督管理局主管全國藥品GMP認(rèn)證工作，國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心承辦藥品GMP認(rèn)證具體工作。負(fù)責(zé)藥品GMP的制定、修訂以及藥品GMP認(rèn)證檢查評定標(biāo)準(zhǔn)的制定、修訂工作；負(fù)責(zé)設(shè)立國家藥品GMP認(rèn)證檢查員

2、庫及其管理工作；負(fù)責(zé)生產(chǎn)注射劑、放射性藥品、國家食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定的生物制品企業(yè)藥品GMP認(rèn)證工作；負(fù)責(zé)進(jìn)口藥品GMP認(rèn)證和國際藥品貿(mào)易中藥品GMP互認(rèn)工作。二、GMP認(rèn)證機(jī)構(gòu)2021/7/20 星期二4省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理部門負(fù)責(zé)本行政區(qū)域內(nèi)生產(chǎn)注射劑、放射性藥品、國家食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定的生物制品企業(yè)藥品GMP認(rèn)證的初審工作；負(fù)責(zé)其他藥品生產(chǎn)企業(yè)的藥品GMP認(rèn)證工作；負(fù)責(zé)本行政區(qū)域內(nèi)藥品GMP認(rèn)證日常監(jiān)督管理及跟蹤檢查工作。2021/7/20 星期二5認(rèn)證檢查員遵紀(jì)守法、廉潔正派、堅(jiān)持原則、實(shí)事求是；熟悉并正確執(zhí)行國家相關(guān)法律、法規(guī)和監(jiān)督實(shí)施藥品GMP的方針政策，現(xiàn)從事

3、食品藥品監(jiān)督管理工作；具有藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)大學(xué)以上學(xué)歷或中級以上職稱，具有5年以上食品藥品監(jiān)督管理實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)或藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)；正確理解和掌握藥品GMP條款，準(zhǔn)確運(yùn)用于認(rèn)證檢查實(shí)踐；身體健康，能勝任現(xiàn)場檢查工作，無傳染性疾??；能服從選派，積極參加藥品GMP認(rèn)證現(xiàn)場檢查工作。2021/7/20 星期二6三、認(rèn)證檢查分類1、常規(guī)檢查新開辦的藥品生產(chǎn)企業(yè)申報(bào)GMP認(rèn)證，新建、改建、擴(kuò)建的藥品生產(chǎn)企業(yè)（車間）申報(bào)GMP認(rèn)證，新增加生產(chǎn)線申報(bào)GMP認(rèn)證，改變廠房、設(shè)備、生產(chǎn)工藝申報(bào)GMP認(rèn)證，首次申報(bào)GMP認(rèn)證，GMP證書到期后復(fù)查等現(xiàn)場檢查屬于常規(guī)檢查。2021/7/20 星期二72、定期檢查 省

4、級藥品監(jiān)督管理部門負(fù)責(zé)對本轄區(qū)內(nèi)取得“藥品GMP證書”的企業(yè)（車間），在證書有效期內(nèi)，每兩年監(jiān)督檢查一次；國家藥品監(jiān)督管理局必要時(shí)對取得“藥品GMP證書”的企業(yè)（車間）進(jìn)行抽查。2021/7/20 星期二83、追蹤檢查 藥品認(rèn)證管理中心于6個(gè)月內(nèi)對認(rèn)證檢查限期整改的企業(yè)的整改報(bào)告進(jìn)行審查，并組織檢查組對整改落實(shí)情況進(jìn)行現(xiàn)場追蹤檢查；對認(rèn)證檢查審核中發(fā)現(xiàn)有問題或企業(yè)有反映的，也將實(shí)施追蹤檢查。2021/7/20 星期二94、專題檢查 取得“藥品GMP證書”的企業(yè)（車間），如有用戶申訴或有質(zhì)量問題時(shí)，特定產(chǎn)品（如生物制品）上市前或有特定需要時(shí)，藥品認(rèn)證管理中心或省級藥品監(jiān)督管理局將進(jìn)行專題檢查。

5、2021/7/20 星期二10案例：海南豪創(chuàng)制藥違規(guī)事件國家局于2007年10月10日至14日派出檢查組，對海南豪創(chuàng)藥業(yè)有限公司進(jìn)行藥品GMP飛行檢查?，F(xiàn)場檢查隱瞞情況、提供虛假材料以及其他多項(xiàng)違規(guī)生產(chǎn)等行為，違反藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法的有關(guān)規(guī)定，不符合藥品GMP認(rèn)證檢查評定標(biāo)準(zhǔn)。2021/7/20 星期二11主要違規(guī)事實(shí)1、不能對所生產(chǎn)批號為070301、070302的注射用替加氟提供真實(shí)的生產(chǎn)和檢驗(yàn)記錄。 2、使用普通凍干粉針劑生產(chǎn)設(shè)備進(jìn)行生產(chǎn)且未經(jīng)清潔驗(yàn)證 。3、該公司注射用替加氟（批號070301、070302）檢驗(yàn)記錄液相色譜圖譜所標(biāo)識(shí)的采樣時(shí)間，與其液相色譜工作站中保存的相應(yīng)電子圖譜

6、文件創(chuàng)建時(shí)間不符。4、該公司注射用替加氟（批號070301、070302）批生產(chǎn)記錄和批檢驗(yàn)記錄顯示生產(chǎn)日期為2007年3月16日和18日，但所用西林瓶檢驗(yàn)時(shí)間為2007年5月9日，且其包裝材料收發(fā)臺(tái)帳無2007年3月領(lǐng)用西林瓶的記錄。2021/7/20 星期二125、所生產(chǎn)的注射用硫酸慶大霉素，其原料藥檢驗(yàn)中需使用蒸發(fā)光檢測器，但實(shí)際使用的是紫外檢測器。6、天平使用記錄隨意更改。7、所生產(chǎn)的注射用替加氟（批號070301、070302）未按標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行熱原試驗(yàn)。8、所生產(chǎn)的注射用替加氟（批號070302）未執(zhí)行申報(bào)處方，自行添加了甘露醇。2021/7/20 星期二13處理結(jié)果：決定收回該公司凍干

7、粉針劑和凍干粉針劑（抗腫瘤類）藥品GMP證書。 其所生產(chǎn)批號為070301、070302的注射用替加氟不得銷售。 2021/7/20 星期二14藥品生產(chǎn)企業(yè)必須嚴(yán)格執(zhí)行國家法律法規(guī)，嚴(yán)格按照GMP要求生產(chǎn)。藥品生產(chǎn)必須樹立“質(zhì)量第一”原則，嚴(yán)格質(zhì)量”一票否決”。不執(zhí)行GMP，在沒有質(zhì)量保證情況下的生產(chǎn)是無效的生產(chǎn)，最終將導(dǎo)致企業(yè)的滅亡。2021/7/20 星期二15GMP認(rèn)證機(jī)構(gòu)與管理 GMP認(rèn)證程序 12第十二章 藥品GMP認(rèn)證GMP認(rèn)證審核與發(fā)證 32021/7/20 星期二16一、GMP認(rèn)證申報(bào)提出申請申報(bào)資料2 GMP認(rèn)證程序2021/7/20 星期二17 企業(yè)組織機(jī)構(gòu)圖 負(fù)責(zé)人簡歷、

8、學(xué)歷、職稱證書等 總體布局圖 工藝布局圖 生產(chǎn)范圍、劑型 空氣凈化系統(tǒng) 質(zhì)檢儀器 管理文件2021/7/20 星期二18申請藥品GMP認(rèn)證報(bào)送的資料 藥品生產(chǎn)許可證和企業(yè)法人營業(yè)執(zhí)照復(fù)印件；藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理自查情況（包括企業(yè)概況及歷史沿革情況、生產(chǎn)和質(zhì)量管理情況、前次認(rèn)證缺陷項(xiàng)目的改正情況）。藥品生產(chǎn)企業(yè)組織機(jī)構(gòu)圖（注明各部門名稱、相互關(guān)系、部門負(fù)責(zé)人）。藥品生產(chǎn)企業(yè)負(fù)責(zé)人、部門負(fù)責(zé)人簡歷；依法經(jīng)過資格認(rèn)定的藥學(xué)及相關(guān)專業(yè)技術(shù)人員、技術(shù)工人登記表, 標(biāo)明所在部門及崗位；技術(shù)人員占全體員工的比例情況表。 2021/7/20 星期二19藥品生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)范圍、劑型和品種表；申請認(rèn)證劑型和品種

9、表（注明常年生產(chǎn)品種），包括依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)、藥品批準(zhǔn)文號；新藥證書及生產(chǎn)批件等有關(guān)文件資料的復(fù)印件。藥品生產(chǎn)企業(yè)周圍環(huán)境圖、總平面布置圖、倉儲(chǔ)平面布置圖、質(zhì)量檢驗(yàn)場所平面布置圖。藥品生產(chǎn)車間概況及工藝布局平面圖（包括更衣室、人流和物流通道、氣閘等，并標(biāo)明人、物流向和空氣潔凈度等級）；空氣凈化系統(tǒng)的送風(fēng)、排風(fēng)平面布置圖；工藝設(shè)備平面布置圖。 2021/7/20 星期二20 申請認(rèn)證劑型或品種的工藝流程圖，并注明主要過程控制點(diǎn)及控制項(xiàng)目。 藥品生產(chǎn)企業(yè)（車間）的關(guān)鍵工序、主要設(shè)備、制水系統(tǒng)及空氣凈化系統(tǒng)的驗(yàn)證情況；檢驗(yàn)儀器、儀表、衡器校驗(yàn)情況。 藥品生產(chǎn)企業(yè)（車間）生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理文件目錄。 2021

10、/7/20 星期二21二、認(rèn)證初審省級食品藥品監(jiān)督管理局或國家食品藥品監(jiān)督管理局收到資料后，在20個(gè)工作日對申請資料進(jìn)行初審，并視情況安排現(xiàn)場檢查。2021/7/20 星期二22三、資料審查認(rèn)證資料由省級食品藥品監(jiān)督管理局或國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理部門進(jìn)行形式審查和技術(shù)審查。并提出審查意見，需要補(bǔ)充資料的，應(yīng)一次性書面通知申請企業(yè)。企業(yè)必須在2個(gè)月內(nèi)報(bào)送，逾期未報(bào)的中止認(rèn)證工作。2021/7/20 星期二23四、現(xiàn)場檢查對通過資料審查的企業(yè)，規(guī)定現(xiàn)場檢查方案，在20個(gè)工作日組織實(shí)施現(xiàn)場檢查，并向企業(yè)發(fā)出檢查通知?，F(xiàn)場檢查實(shí)行組長負(fù)責(zé)制，檢查組一般由3名藥品GMP認(rèn)證檢查員組成，檢查組

11、需嚴(yán)格按照現(xiàn)場檢查方案對企業(yè)實(shí)施藥品GMP的情況進(jìn)行檢查，必要是應(yīng)予取證。現(xiàn)場檢查時(shí)間一般為24天，根據(jù)企業(yè)具體情況可適當(dāng)延長。2021/7/20 星期二24GMP認(rèn)證的管理要求 注射劑、放射性藥品及生物制品 其他產(chǎn)品 資料初審 省藥監(jiān)局，20個(gè)工作日 省藥監(jiān)局，20個(gè)工作日 形式審查 國家藥監(jiān)局，5個(gè)工作日 技術(shù)審查 局認(rèn)證中心，20個(gè)工作日 省藥監(jiān)局，20個(gè)工作日2021/7/20 星期二25五、藥品GMP檢查要點(diǎn) 藥品GMP檢查要點(diǎn)包括化學(xué)藥品注射劑GMP檢查要點(diǎn)、中藥注射劑GMP檢查要點(diǎn)、血液制品GMP檢查要點(diǎn)、重組產(chǎn)品GMP檢查要點(diǎn)、 疫苗菌苗GMP檢查要點(diǎn)等，遵循以下原則。2021

12、/7/20 星期二26一）檢查要與品種相結(jié)合根據(jù)申請認(rèn)證的劑型，選擇該劑型中產(chǎn)量大、工藝復(fù)雜、質(zhì)量不穩(wěn)定等高風(fēng)險(xiǎn)品種，從原料購進(jìn)到成品出廠進(jìn)行全過程檢查。每個(gè)劑型至少選擇3個(gè)品種，不足3個(gè)品種的全部檢查。2021/7/20 星期二27二）檢查要與品種的生產(chǎn)工藝相結(jié)合核對并確認(rèn)其是否能夠按其注冊申報(bào)的處方和工藝生產(chǎn)。2021/7/20 星期二28三）措施和工藝參數(shù)應(yīng)有驗(yàn)證數(shù)據(jù)支持要檢查關(guān)鍵工藝參數(shù)的驗(yàn)證資料對激素類或抗腫瘤類化學(xué)藥品與其它藥品共用同一設(shè)備和空氣凈化系統(tǒng)的，要重點(diǎn)檢查其防止交叉污染的措施及驗(yàn)證數(shù)據(jù)。2021/7/20 星期二29四）藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系的真實(shí)運(yùn)作情況檢查生產(chǎn)和質(zhì)量管

13、理的現(xiàn)狀和各種記錄、臺(tái)帳、憑證，從深層次查清其真實(shí)運(yùn)作情況，即要從表象查到真相。2021/7/20 星期二30例：中藥注射劑GMP檢查要點(diǎn) 根據(jù)藥品GMP原則要求，結(jié)合中藥注射劑生產(chǎn)影響藥品質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，提出中藥注射劑GMP跟蹤檢查要點(diǎn)，旨在督查企業(yè)質(zhì)量保證體系的變更情況和實(shí)際運(yùn)行狀態(tài)。檢查組須對如下內(nèi)容按照藥品GMP要求，逐一核實(shí)，并詳細(xì)陳述。 2021/7/20 星期二311、藥品GMP認(rèn)證檢查提出缺陷項(xiàng)目的整改落實(shí)情況。2、企業(yè)的組織機(jī)構(gòu)是否有變動(dòng)、是否能夠確保履行職責(zé)；企業(yè)負(fù)責(zé)人、藥品生產(chǎn)、質(zhì)量保證、質(zhì)量控制、物料管理負(fù)責(zé)人員是否保持相對穩(wěn)定，如變更是否具備相應(yīng)的資歷和能力。3、生產(chǎn)

14、廠房及其設(shè)施、生產(chǎn)設(shè)備、倉儲(chǔ)條件、檢測儀器等是否發(fā)生變更及其符合藥品GMP情況。2021/7/20 星期二324、新增生產(chǎn)品種的工藝驗(yàn)證及相關(guān)文件的補(bǔ)充和完善情況；生產(chǎn)規(guī)模及其生產(chǎn)品種擴(kuò)增或調(diào)整與生產(chǎn)及檢驗(yàn)?zāi)芰κ欠衿ヅ洹?、物料供應(yīng)商審計(jì)，包括選擇原則、審計(jì)內(nèi)容、實(shí)地考核周期、認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)、審計(jì)人員資格、批準(zhǔn)及變更供應(yīng)商的審批程序等是否能夠確保物料質(zhì)量；如購用中藥飲片，其中藥材來源、產(chǎn)地是否有明確；是否與物料供應(yīng)商簽訂合同；物料驗(yàn)收、抽樣、檢驗(yàn)、發(fā)放標(biāo)準(zhǔn)、程序及其執(zhí)行情況。2021/7/20 星期二336、中藥材產(chǎn)地保持相對穩(wěn)定；藥材、中藥飲片驗(yàn)收、抽樣、檢驗(yàn)、發(fā)放的原則及執(zhí)行情況；中藥提取采用的

15、工藝用水標(biāo)準(zhǔn)；盛放中藥提取物的容器、轉(zhuǎn)運(yùn)方式、貯存場所及條件等控制污染的措施。7、物料及產(chǎn)品按規(guī)定條件秩序合理存放，有明確的狀態(tài)標(biāo)志；貨位卡內(nèi)容齊全、清晰，物卡相符；每種原料、輔料使用情況，如采用計(jì)算機(jī)控制系統(tǒng)，其驗(yàn)證情況。2021/7/20 星期二348、空氣凈化系統(tǒng)的溫度、濕度、換氣次數(shù)、風(fēng)速、風(fēng)壓、自凈時(shí)間、塵埃粒子和微生物等控制標(biāo)準(zhǔn)、檢測周期、檢測結(jié)果出現(xiàn)偏差的處理措施；生產(chǎn)廠房及空氣凈化系統(tǒng)清潔消毒方法、消毒周期、認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)；高效過濾器更換標(biāo)準(zhǔn)、更換周期及其驗(yàn)證情況。9、制水系統(tǒng)及其驗(yàn)證：純化水、注射用水制備方法及系統(tǒng)運(yùn)行方式；注射用水制備、儲(chǔ)存、分配、使用方式；系統(tǒng)清潔、消毒方法、消

16、毒周期、驗(yàn)證周期及其確定依據(jù)、執(zhí)行情況。2021/7/20 星期二3510、壓縮空氣、惰性氣體等凈化及其過濾器完整性測試、更換周期確定依據(jù)及其執(zhí)行情況。11、配制藥液到滅菌或除菌過濾的時(shí)間間隔、除菌過濾操作環(huán)境以及無菌藥液到分裝的轉(zhuǎn)運(yùn)方式、時(shí)間間隔；待凍干中間產(chǎn)品的滯留時(shí)間、待滅菌的中間產(chǎn)品滯留時(shí)間及其驗(yàn)證；無菌過濾器完整性試驗(yàn)；是否對待滅菌的中間產(chǎn)品污染菌總數(shù)（包括需氧菌和耐熱孢子）規(guī)定限度并遵照執(zhí)行。2021/7/20 星期二3612、無菌分裝環(huán)境、設(shè)備（單機(jī)、聯(lián)動(dòng)線及其生產(chǎn)廠家）、過程監(jiān)控等及其再驗(yàn)證。更換品種或批次的清潔方法、清潔劑或消毒劑選用標(biāo)準(zhǔn)、配制是否經(jīng)過除菌過濾；清潔劑或消毒劑

17、所用容器及存放時(shí)間等是否能夠防止污染；同一操作區(qū)有兩臺(tái)或數(shù)臺(tái)分裝機(jī)同時(shí)生產(chǎn)，產(chǎn)品批號劃分及防止混淆的措施。13、非最終滅菌注射劑與最終滅菌注射劑共用生產(chǎn)設(shè)備與設(shè)施，更換品種時(shí)清潔方法及其有效的驗(yàn)證，如清潔指標(biāo)成分確定依據(jù)、取樣位置、取樣方法、挑戰(zhàn)性試驗(yàn)、檢測方法、判斷標(biāo)準(zhǔn)等。2021/7/20 星期二3714、滅菌設(shè)備容量與生產(chǎn)規(guī)模匹配程度；滅菌設(shè)備熱穿透試驗(yàn)、熱分布試驗(yàn)、最大量、最小量及生物指示劑驗(yàn)證數(shù)據(jù)；滅菌溫度監(jiān)測方式、滅菌時(shí)間、Fo值、壓力控制及記錄。不同時(shí)間、不同滅菌設(shè)備產(chǎn)品批號劃分及滅菌前后防止混淆的措施。15、質(zhì)量控制部門是否能夠按規(guī)定獨(dú)立履行職責(zé)；對物料、中間產(chǎn)品、產(chǎn)品實(shí)行全項(xiàng)

18、檢驗(yàn)，如部分檢驗(yàn)，其確定原則；采用的檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)符合法規(guī)要求；按程序如實(shí)出具檢驗(yàn)報(bào)告；按規(guī)定留樣及觀察；如有委托檢驗(yàn)，其被委托方資質(zhì)、協(xié)議及其執(zhí)行情況。2021/7/20 星期二3816、批記錄（生產(chǎn)、包裝、檢驗(yàn)）檢查要覆蓋企業(yè)常年生產(chǎn)所有品種，每類品種至少抽查3批記錄，不足3批的，全部檢查；重點(diǎn)檢查企業(yè)是否按照注冊處方、工藝規(guī)程及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)組織生產(chǎn)及檢驗(yàn)，生產(chǎn)過程的物料平衡、偏差處理及不合格品處理情況；批記錄內(nèi)容是否真實(shí)、數(shù)據(jù)完整，字跡清晰、具有可追溯性。17、質(zhì)量保證部門是否能夠按規(guī)定獨(dú)立履行物料抽樣及不合格的物料不準(zhǔn)投入生產(chǎn)、合格產(chǎn)品方可放行、不合格物料及成品處理等職責(zé)；會(huì)同有關(guān)部門對物料供應(yīng)商的質(zhì)量保證體系進(jìn)行審計(jì)及評估，并嚴(yán)格履行質(zhì)量否決權(quán)。2021/7/20 星期二3918、銷售記錄能夠全面、準(zhǔn)確反映每批藥品的去向，必要時(shí)能夠追查并及時(shí)全部收回。19、委托生產(chǎn)或接受委托生產(chǎn)是否符合國家規(guī)定。20、企業(yè)是否發(fā)生過違反藥品管理法及其它法律法規(guī)行為，省級藥品監(jiān)督管理局的處理意見或結(jié)果；本次檢查發(fā)現(xiàn)違法的具體行為。2021/7/20 星期二40GMP認(rèn)證機(jī)構(gòu)與管理 GMP認(rèn)證程序 12第十