萬(wàn)古霉素用于嚴(yán)重MRSA感染治療的監(jiān)測(cè)要點(diǎn)

1、萬(wàn)古霉素用于嚴(yán)重MRSA感染治療的監(jiān)測(cè)要點(diǎn)第一局部：針對(duì)成人和兒童患者1、對(duì)于疑似或確診的嚴(yán)重MRSA感染患者，推薦個(gè)體化給藥 AUC/MICBMD靶值應(yīng)維持在400600 （假設(shè)萬(wàn)古霉素MICBMD為lmg/L） 以到達(dá)臨床療效并提高患者平安性（A-II）o2、應(yīng)用AUC/MIC靶值監(jiān)測(cè)時(shí)，假定在大多數(shù)機(jī)構(gòu)萬(wàn)古霉素MICBMD 為lmg/L或更低，臨床醫(yī)師應(yīng)謹(jǐn)慎應(yīng)用AUC作為疑似或確診嚴(yán)重MRSA感 染的監(jiān)測(cè)靶標(biāo)。鑒于早期恰當(dāng)治療的重要性，萬(wàn)古霉素目標(biāo)暴露量應(yīng)在 治療的早期到達(dá)，優(yōu)選最初的2448h （A-II）o在這些情況下，使用貝 葉斯反響的AUC監(jiān)測(cè)是明智的，因其不需要穩(wěn)態(tài)萬(wàn)古霉素血清

2、濃度就可 實(shí)現(xiàn)早期評(píng)估是否到達(dá)AUC靶值。3、基于嚴(yán)重MRSA感染患者的有效性和腎毒性數(shù)據(jù)，不再推薦僅以 谷濃度1520mg/L作為監(jiān)測(cè)靶值（A-II）O治療非MRSA或其他感染的患 者時(shí)，尚無(wú)足夠的證據(jù)推薦僅通過(guò)谷濃度或AUC指導(dǎo)的萬(wàn)古霉素監(jiān)測(cè)。4、對(duì)于接受萬(wàn)古霉素治療的嚴(yán)重MRSA感染患者，推薦進(jìn)行萬(wàn)古霉 素監(jiān)測(cè)，以到達(dá)目標(biāo)AUC值（假設(shè)MICBMD為lmg/L,除非是微量肉 湯稀釋法測(cè)定值大于或小于lmg/L）。除MRSA感染患者外，也推薦對(duì)所 有具有腎毒性高風(fēng)險(xiǎn)患者（例如合并應(yīng)用其他腎毒性藥物治療的危重患 者）、腎功能不穩(wěn)定患者（即惡化或顯著改善）以及長(zhǎng)療程的患者進(jìn)行萬(wàn) 古霉素監(jiān)測(cè)（超

3、過(guò)35d）。建議監(jiān)測(cè)的頻率應(yīng)基于臨床判斷，對(duì)于血流 動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的患者（例如，患有終末期腎病的患者），應(yīng)進(jìn)行頻繁或每 日監(jiān)測(cè)，血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的患者可每周監(jiān)測(cè)1次(B-II)。5、根據(jù)當(dāng)前國(guó)家的萬(wàn)古霉素敏感性監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，在大多數(shù)經(jīng)驗(yàn)用藥情 況下，萬(wàn)古霉素的MIC應(yīng)當(dāng)假定為lmg/Lo當(dāng)MICBMDlmg/L時(shí)，使用 常規(guī)劑量到達(dá)AUC/MIC2400靶值的可能性較低。高劑量可能會(huì)導(dǎo)致不必 要的毒性，應(yīng)根據(jù)臨床判斷調(diào)整治療方案。另外，當(dāng)MICBMDlmg/L時(shí), 不建議因到達(dá)AUC/MIC目標(biāo)值而降低劑量。需要重點(diǎn)關(guān)注自動(dòng)化藥敏測(cè) 定方法的局限性，包括缺乏該方法測(cè)定MIC精確性和變異性數(shù)據(jù)(B-II

4、)。6、持續(xù)輸注的藥動(dòng)學(xué)說(shuō)明，當(dāng)無(wú)法到達(dá)AUC靶值時(shí)，持續(xù)輸注可能 是常規(guī)間歇輸注的合理替代方案(B-II)o7、考慮到萬(wàn)古霉素和其他ICU常用藥物的不相容性，萬(wàn)古霉素持續(xù) 輸注時(shí)需要使用獨(dú)立或多個(gè)輸液管路(A-IIDo第二局部：針對(duì)成人患者8、鑒于萬(wàn)古霉素的治療反響和降低AKI發(fā)生率需要的AUC范圍較 窄，萬(wàn)古霉素給藥最準(zhǔn)確和最正確方法是通過(guò)AUC指導(dǎo)的給藥劑量和監(jiān)測(cè)(A-II)o推薦以下兩種方式之一來(lái)實(shí)現(xiàn)：(1)收集2個(gè)血藥濃度時(shí)間點(diǎn) (最好在輸液后12h采集到達(dá)接近穩(wěn)態(tài)的分布后峰濃度，在給藥間隔 結(jié)束時(shí)采集谷濃度)，最好但非必須在相同的給藥間隔內(nèi)(如有可能)， 利用一階藥動(dòng)學(xué)方程估算AU

5、C (A-II)o (2) AUC監(jiān)測(cè)的首選方法是使用 貝葉斯軟件，該軟件嵌入了基于豐富采樣的萬(wàn)古霉素濃度數(shù)據(jù)的PK模 型作為貝葉斯先驗(yàn)，基于患者的1或2個(gè)濃度來(lái)優(yōu)化萬(wàn)古霉素給藥，至 少具有1個(gè)谷濃度。最好獲取2個(gè)PK樣本(即輸液后12h和給藥間 隔結(jié)束時(shí))以貝葉斯方法估算AUC (A-II)O僅谷濃度就足以使用貝葉斯 方法估計(jì)AUC,但需要更多數(shù)據(jù)才能確定不同患者群體使用谷濃度數(shù)據(jù) 的可行性。9、對(duì)于大多數(shù)腎功能正常的患者，假定MICBMD為lmg/L時(shí)，推薦 每812h間歇輸注1520mg/kg （基于實(shí)際體重）（ATI）。在腎功能正 常的患者中，當(dāng)MIC為2mg/L時(shí)，上述劑量可能無(wú)法到

6、達(dá)AUC/MIC的治 療靶值。10、持續(xù)輸注：為到達(dá)危重患者2025mg/L的目標(biāo)穩(wěn)態(tài)濃度，根據(jù) 當(dāng)前的數(shù)據(jù)，建議負(fù)荷劑量15-20mg/kg,隨后每日持續(xù)輸注30 40mg/kg （最高60mg/kg）維持劑量（B-II）。AUC24可通過(guò)穩(wěn)態(tài)血藥濃度 （即在整個(gè)給藥間隔內(nèi)，理想的治療范圍2025mg/L）乘以24來(lái)簡(jiǎn)單 計(jì)算（B-II）o在危重患者中通過(guò)簡(jiǎn)化采樣時(shí)間以及改變輸注速率來(lái)調(diào)整 藥物劑量，可以更容易實(shí)現(xiàn)藥物暴露量的改變（B-II）o11、當(dāng)持續(xù)輸注設(shè)定的目標(biāo)穩(wěn)態(tài)濃度為1525mg/L時(shí)，與谷濃度設(shè) 定為1020mg/L間歇輸注的腎毒性發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相似或更低（B-II）。需要 進(jìn)一步研

7、究來(lái)比擬AUC暴露量和易引起腎毒性的因素（例如接受持續(xù)輸 注和間歇輸注萬(wàn)古霉素的患者合并其他腎毒性藥物，利尿劑和/或升壓藥 治療）。12、為了在疑似或確診嚴(yán)重MRSA感染的危重患者中快速到達(dá)靶濃 度，可考慮間歇輸注2035mg/kg負(fù)荷劑量（B-H）。負(fù)荷劑量應(yīng)基于實(shí) 際體重，不得超過(guò)3000mgo肥胖患者應(yīng)更早進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)（B-II ）。13、成人肥胖患者：對(duì)患有嚴(yán)重感染的成人肥胖患者，可按照實(shí)際 體重給予萬(wàn)古霉素負(fù)荷劑量2025mg/kg,最大劑量為3000mg。大多數(shù) 肥胖患者的經(jīng)驗(yàn)性維持劑量通常不超過(guò)4500mg/d,具體取決于患者的腎 功能(B-II)o推薦盡早和頻繁監(jiān)測(cè)AUC暴

8、露量以調(diào)整劑量，尤其是當(dāng)經(jīng) 驗(yàn)劑量超過(guò)4000mg/d時(shí)(A-II )o14、間歇性血液透析：由于沒(méi)有AUCV400nigh/L的有效性數(shù)據(jù)，因 此基于透析前血清濃度進(jìn)行監(jiān)測(cè)并進(jìn)行外推以估算AUC是最實(shí)際的。維 持透析前濃度1520mg/L可能會(huì)使AUC在過(guò)去24h內(nèi)到達(dá)400600mg h/L (C-IIDo透析前血清濃度監(jiān)測(cè)至少每周進(jìn)行一次，并應(yīng)指導(dǎo)后續(xù)的 給藥劑量調(diào)整，而不是嚴(yán)格的基于體重推薦劑量，盡管這為血清濃度監(jiān) 測(cè)之前提供了有意義的初始推薦劑量(B-H)。15、混合透析療法(例如，緩慢低效透析)：值得注意的是混合透析 療法可有效清除萬(wàn)古霉素，應(yīng)基于實(shí)際體重給予2025mg/kg負(fù)荷

9、劑量 (B-III)。不應(yīng)等待透析治療結(jié)束而延遲初始給藥。與標(biāo)準(zhǔn)血液透析相同， 在混合透析結(jié)束后或在透析最后的6090min內(nèi)給予15mg/kg維持劑量 (B-III)o根據(jù)監(jiān)測(cè)濃度進(jìn)一步指導(dǎo)維持劑量。16、CRRT：對(duì)于接受CRRT的患者，按KDIG0推薦的常規(guī)流出液速率 為2025mL/kg/h時(shí)，應(yīng)按實(shí)際體重給予2025mg/kg負(fù)荷劑量(B- II)。 對(duì)于流出液速率為2025mL/kg/h的CRRT患者，初始維持劑量應(yīng)為 7. 510mg/kg, 1次/12h (B-II)O在用藥后首個(gè)24h內(nèi)進(jìn)行血藥濃度監(jiān) 測(cè)，以調(diào)整維持劑量和給藥間隔，確保到達(dá)AUC/MIC靶值。在體液超負(fù) 荷的

10、患者中，隨著血容量正常和藥物表觀分布容積降低，劑量可能會(huì)減 少。在接受CRRT的患者中，使用萬(wàn)古霉素持續(xù)輸注正在增加，可以代替 間歇輸注，特別是在使用高CRRT超濾液/透析液流速的情況下(B-H)。第三局部：針對(duì)兒童患者17、根據(jù)成人數(shù)據(jù)的AUC靶值400ingh/L（假設(shè)萬(wàn)古霉素MICWlmg/L,那么可能到達(dá)600mgh/L）,對(duì)于腎功能正常的疑似嚴(yán)重MRSA感染的兒童 患者，應(yīng)用萬(wàn)古霉素的初始劑量為6080nig/kg/d, 1次/68h,適用于 3個(gè)月及以上的兒童（A-II）。18、腎功能正常的兒童，經(jīng)驗(yàn)性用藥的最大劑量通常為3600mg/d（C- IIDo大多數(shù)兒童通常不超過(guò)3000

11、mg/d,并應(yīng)根據(jù)測(cè)定的濃度調(diào)整劑量 以到達(dá)AUC/MIC靶值。當(dāng)劑量超過(guò)20003000mg/d時(shí)，建議盡早監(jiān)測(cè)血 藥濃度（A-IIDo此外，對(duì)于腎清除較差或亢進(jìn)的患者，因?yàn)樵谥委煹那?5d內(nèi)可能會(huì)出現(xiàn)腎功能改變，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血藥濃度和腎功能。19、根據(jù)新生兒、青少年患者萬(wàn)古霉素清除率的變化規(guī)律，建議對(duì) 所有年齡段兒童患者進(jìn)行AUC指導(dǎo)下的萬(wàn)古霉素治療藥物監(jiān)測(cè)，最好采 用貝葉斯估算法。根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)，建議AUC指導(dǎo)兒童患者劑量調(diào)整的方 法與成人一致，包括應(yīng)用1個(gè)谷濃度進(jìn)行貝葉斯估算或2個(gè)濃度應(yīng)用一 階PK方程計(jì)算（B-II）?；谪惾~斯法的AUC指導(dǎo)給藥的策略可能是兒 童萬(wàn)古霉素個(gè)體化治療的最正

12、確方法，因其可以涵蓋不同的年齡、體重和 腎功能。因?yàn)閮和f(wàn)古霉素清除率和肌酎清除率的相關(guān)性并不總是很好, 應(yīng)監(jiān)測(cè)萬(wàn)古霉素血清濃度和腎功能。此外，在MRSA感染治療中，為了維 持目標(biāo)AUC暴露量并降低潛在的AKI風(fēng)險(xiǎn)，需要積極進(jìn)行藥物濃度監(jiān)測(cè)。20、對(duì)于嚴(yán)重MRSA感染的兒童患者，與成人一樣可在應(yīng)用萬(wàn)古霉素 治療后2448h內(nèi)開(kāi)始治療藥物監(jiān)測(cè)（BTII）。治療監(jiān)測(cè)的任何延遲都應(yīng) 基于感染的嚴(yán)重程度和臨床判斷。對(duì)于腎功能不全、肥胖或同時(shí)接受腎 毒性藥物治療的患者，應(yīng)調(diào)整給藥劑量。給予初始劑量后，劑量調(diào)整對(duì) 于急性腎功能不全的患者很重要，但對(duì)于腎功能恢復(fù)的患者，可能需要 后續(xù)調(diào)整（尤其是在治療的前5

13、d之內(nèi)）。特別是對(duì)于患有慢性腎功能不 全的患者以及正在同時(shí)接受腎毒性藥物治療的患者，可能需要持續(xù)或后 續(xù)降低劑量（B-III）o21、萬(wàn)古霉素暴露量的最正確閾值可維持在AUC800mg*h/L和谷濃度 15mg/L,以減少AKI發(fā)生（B-II）o萬(wàn)古霉素劑量超過(guò)80mg/kg/d的平安 性尚未進(jìn)行前瞻性評(píng)估。建議防止萬(wàn)古霉素劑量lOOmg/kg/d,因其可 能會(huì)超過(guò)暴露量閾值（B-ffl）。22、對(duì)于非肥胖兒童人群，尚無(wú)足夠的數(shù)據(jù)推薦負(fù)荷劑量。可考慮 成人研究的負(fù)荷劑量，但需要進(jìn)一步研究以說(shuō)明從新生兒到青少年的各 年齡段兒童患者合適的劑量（C-III）。23、肥胖兒童：數(shù)據(jù)說(shuō)明，以mg/kg為

14、基礎(chǔ)計(jì)算劑量時(shí)，肥胖兒童 的萬(wàn)古霉素暴露量在統(tǒng)計(jì)學(xué)上可能會(huì)比正常體重兒童高，但目前尚不清 楚這些差異是否有足夠的臨床意義提示肥胖兒童的萬(wàn)古霉素經(jīng)驗(yàn)性用藥 劑量不同。與非肥胖兒童相似，12歲的肥胖兒童與12歲以上的肥胖 兒童相比，可能需要更高的劑量（mg/kg） （B-II）o24、肥胖兒童：治療藥物監(jiān)測(cè)可能對(duì)肥胖兒童的治療應(yīng)答和AKI風(fēng) 險(xiǎn)特別重要。對(duì)非肥胖兒童進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)的具體建議也可能適用于 肥胖兒童（B-II）。推薦肥胖兒童以總體重計(jì)算負(fù)荷劑量20mg/kg（A-m）。25、新生兒：在新生兒和3個(gè)月以下的嬰兒中，推薦到達(dá)AUC400mg h/L （假設(shè)MIC為lmg/L）的給藥劑量為1020mg/kg, 1次/848h,給藥劑量和間隔取決于矯正胎齡、體重和血肌酎(A-II