Q1B(中文稿)原料藥和制劑的光穩(wěn)定性試驗ICH的

1、穩(wěn)定性試驗：新原料藥和制劑的光穩(wěn)定性試驗通則新原料藥和新藥制劑的ICH穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則（以下稱總指導(dǎo)原則）指出光照試驗是強力破壞試驗中的重要組成部分。本文是總指導(dǎo)原則的附加說明，提出了光穩(wěn)定性試驗的一些建議。序言新原料藥和新藥制劑應(yīng)經(jīng)過適當?shù)墓夥€(wěn)定特征考察，證明其本身的光穩(wěn)定性，即光照不能引起不可接受的變化。按照總指導(dǎo)原則中“批號選擇”，光穩(wěn)定性試驗只須選做一批樣品。在某些情況下如當這個產(chǎn)品發(fā)生變更或變化時（如處方、包裝），這些研究應(yīng)再重復(fù)進行。這些研究是否必須重復(fù)進行取決于起始文件中所測定的該物質(zhì)的光穩(wěn)定特征及變更或變化的類型。本指導(dǎo)原則主要闡述注冊申報新化合物及其制劑時所需報送的光穩(wěn)定性

2、試驗資料，不包括已發(fā)放的藥物（如在使用中的）的光穩(wěn)定性試驗和總指導(dǎo)原則中未包括其用法的藥物的申報內(nèi)容。如果有科學(xué)合理的其他替代方法也可采用。光穩(wěn)定性試驗研究包括：I對原料藥試驗；對除去內(nèi)包裝的制劑試驗（如需要）；對除去外包裝的制劑試驗（如需要）；上市包裝的制劑試驗。按判斷圖指示進行藥物光穩(wěn)定性試驗，可根據(jù)到哪一步發(fā)生了可以接受的變化來決定試驗到哪一步即可停止，“可接受的變化”是指經(jīng)申報者論證合理的限度內(nèi)的變化。光敏性藥物和制劑是否要在標簽上標記要求，由國家!地區(qū)來定。B光源以下所述的光源可用于光穩(wěn)定性試驗。申報者可控制合適的溫度以減少局部溫度變化效應(yīng)，也可在相同環(huán)境中作一暗度控制（避光對照）（

3、除另有規(guī)定外）。對方法1和2，藥物生產(chǎn)者!申報者可根據(jù)光源的光譜分布來選擇。方法1采用任何輸出相似于D65/ID65（發(fā)射標準的光源，如具有可見紫外輸出的人造日光熒光燈、氙燈或金屬鹵化物燈。D65（是國際上認可的室外日光標準ISO10977（1993）。ID65相當于室內(nèi)間接日光際準。若光源發(fā)射光低于，應(yīng)濾光除去。方法2對于選擇方法2，相同樣品應(yīng)同時暴露在日光燈和近紫外燈下。冷白熒光燈應(yīng)具有ISO10977（1993）所規(guī)定的輸出功率。近紫外熒光燈，其光譜范圍為，在有最大發(fā)射能量；在及360400譜帶范圍內(nèi)紫外光應(yīng)具顯著的比例。C方法在確認研究中，樣品應(yīng)暴露在總照度不低于X.近紫外能量不低于2

4、直接在藥物和制劑之間進行比較。樣品可與經(jīng)論證過的光化強度系統(tǒng)并排暴露于有效的光化強度下，以確保獲得指定的光暴露，或在用經(jīng)校正的測光儀!照度儀監(jiān)測的條件下，持續(xù)相當?shù)臅r間。附錄中提供了光化強度測定方法的例子。若用遮光對照樣品（如用鋁箔包裝）作為暗度控制來考察由熱引起的變化對總變化的影響，應(yīng)使其與真實樣品并排放置。制劑光穩(wěn)定性試驗判斷圖2原料藥對原料藥來說，光穩(wěn)定性試驗應(yīng)包括兩部分：強制降解試驗和確認試驗。強制降解試驗研究的目的是對藥物的總的光敏性進行研究評價，以建立測試方法和說明降解路徑。強制降解試驗對象包括藥物本身和（或）它的簡單的溶液#混懸液，以確證分析方法。在這些研究中，樣品應(yīng)盛裝在化學(xué)惰

5、性的透明容器中。強制降解研究中可能使用各種暴露條件，這取決于藥物本身的光敏性和所使用的光源強度。在建立和論證（方法）時，如發(fā)生大量分解，即可限制暴露和中止研究。對于光穩(wěn)定性物質(zhì)，在適當?shù)墓獗┞逗蠹纯梢灾兄寡芯俊ｋm然采用的暴露水平是應(yīng)經(jīng)論證的，但試驗設(shè)計可由申報者自己定。在強制條件下，可以觀察到在確認研究條件下不易生成的分解產(chǎn)物，這一信息對建立和論證分析方法是有用的。如果實際證明這些降解產(chǎn)物在確認研究中并不會產(chǎn)生，就不必對它們進一步實驗。接著進行確認研究以提供處理、包裝、標簽等所需要的信息（設(shè)計這些研究所需的信息，見1.C方法和2.A及樣品的要求）。一般說來，在研制階段只需測試一批樣品，如果藥物

6、明顯光穩(wěn)定或光不穩(wěn)定，可以根據(jù)指導(dǎo)原則選擇一批樣品來確定光穩(wěn)定性特征。如果確認結(jié)果不明確，應(yīng)加試兩個批號的樣品，樣品選擇應(yīng)符合總指導(dǎo)原則。樣品的要求應(yīng)認真考慮受試樣品的物理性質(zhì)，采取措施如冷藏和&或置密閉容器中，以確保物理狀態(tài)變化如升華、蒸發(fā)、熔化所造成的影響為最小。應(yīng)采取各種預(yù)防措施使供試品光照時少受其他因素的影響。無論與進行的試驗有無關(guān)系，都應(yīng)考慮并排除樣品與包裝材料之間可能存在的相互反應(yīng)。固體原料藥的樣品，應(yīng)取適量放在適宜的玻璃瓶或塑料碟中，必要時以適宜的透明蓋子保護。固體藥物應(yīng)分散在容器中，厚度不超過（。液體藥物應(yīng)存放在化學(xué)惰性的透明容器中。樣品的分析光照時間一到，就要檢查樣品是否有物

7、理性質(zhì)（如外觀、溶液的顏色或澄清度）、含量和降解物的變化。用一種經(jīng)論證可以檢測出光降解物質(zhì)的合理方法，測定光化反應(yīng)降解產(chǎn)生的降解物質(zhì)。對于固體原料藥，取樣應(yīng)確保在每一項試驗中所用的樣品具代表性。對于光照后可能會不均勻的物質(zhì)，取樣時需考慮整個樣品的均勻化。如果試驗中有用于暗度控制研究的樣品（可用各種方法將樣品保護起來不受光照），則應(yīng)與光照過的樣品同時測定。結(jié)果判斷“強制降解”研究應(yīng)設(shè)計成能為建立和論證“確認研究”的試驗方法提供適當?shù)男畔ⅰ＿@些試驗方法應(yīng)能分辨和檢測確認研究中出現(xiàn)的光降解物質(zhì)。在評價這些研究結(jié)果時，重要的是應(yīng)考慮到他們是組成強力破壞試驗的一部分，而并不是設(shè)計成去建立這些變化的定量和

8、定性限度。確認研究應(yīng)提供生產(chǎn)和制劑處方中所必要的預(yù)防措施，是否需要避光包裝。當評估確認研究的結(jié)果以決定光照所引起的變化是否可接受時，必須同時考慮其他正式的穩(wěn)定性研究結(jié)果，以確保藥物在使用期內(nèi)符合合理范圍。（見穩(wěn)定性及雜質(zhì)指導(dǎo)原則）3制劑通常對制劑的研究應(yīng)進行一系列試驗，首先制劑應(yīng)完全暴露進行試驗，如有必要，再以直接包裝進行試驗，最后以上市包裝進行試驗。試驗一直做到結(jié)果證明藥物能完全抗光照為止。藥物制劑應(yīng)按1.C章節(jié)中所描述的方法進行光照試驗。一般來說，在開發(fā)研究階段，只測試一批樣品，如果產(chǎn)品對光穩(wěn)定或不穩(wěn)定，則光穩(wěn)定試驗應(yīng)按照總指導(dǎo)原則所描述的方法選擇一個批號進行；如果確認研究結(jié)果比較含糊，應(yīng)

9、再試驗兩批以上的樣品。對有些制劑已證明其內(nèi)包裝完全避光，如鋁管或鋁罐，一般只需做制劑的直接暴露試驗。有些制劑如輸液、皮膚用霜劑等，應(yīng)做一些試驗證明其使用時的光穩(wěn)定性。試驗的程度取決于使用方式，由申報者自行考慮。所有分析方法應(yīng)經(jīng)合適的論證。樣品的要求應(yīng)認真考慮受試樣品的物理性質(zhì)，采取措施如冷藏和（或置密閉容器中，以確保物理狀態(tài)變化如升華、蒸發(fā)、熔化所造成的影響為最小。預(yù)先應(yīng)采取必要措施，使受試樣品少受這些因素的影響。無論與進行的試驗有無關(guān)系，都應(yīng)考慮并排除樣品與包裝材料之間可能存在的相互反應(yīng)。除去包裝的受試樣品應(yīng)與原料藥條件相似，保證受到最大面積的光照，如片劑、膠囊劑應(yīng)分散為單層。如果直接暴露不

10、行（如由于藥品易氧化），樣品應(yīng)放在合適的惰性透明容器中（如石英容器）。若樣品需在內(nèi)包裝或在上市包裝的條件下進行試驗，樣品應(yīng)水平放置或橫面對光源，以保證樣品得到最大均勻的光照，當試驗大體積容器包裝的樣品時，有些試驗條件應(yīng)調(diào)整（如分散包裝）。樣品的分析光照結(jié)束后，應(yīng)檢查樣品的所有物理性質(zhì)（如：外觀、溶液的澄清度或顏色、固體制劑如膠囊劑等的溶解度#崩解度）的變化并進行含量、降解產(chǎn)物測定。所采用的分析方法應(yīng)經(jīng)過論證，可證實它適合檢出光化學(xué)降解過程中所生成的物質(zhì)。對于粉末狀樣品，取樣時應(yīng)確保每一份測定的供試品具有代表性。對固體口服制劑，應(yīng)取合適的量，如片劑或膠囊20片或粒。對光照后可能不均一的樣品（如霜

11、劑、軟膏、混懸劑）也同樣應(yīng)考慮其采樣的代表性問題，如對整個樣品進行均勻化或溶解增溶。如果有暗度控制的樣品，則光照的樣品應(yīng)與這些保護性樣品同時進行分析。結(jié)果判斷根據(jù)變化的程度，可采用特殊標簽或包裝來限制儲藏中的樣品的光照。當評估光穩(wěn)定性試驗結(jié)果以確定由光照引起何種程度的變化是可接受時，必須綜合考慮其他正式穩(wěn)定性研究的結(jié)果，以確保藥品符合貨架壽命的規(guī)范。（見穩(wěn)定性和雜質(zhì)指導(dǎo)原則）4.附錄A.奎寧的光化強度以下詳細介紹監(jiān)控暴露在近，熒光燈（根據(jù)國家標準和技術(shù)研究所）下的光化強度方法。對其他光源/光化體系，也可使用相同的方法，但各光化系統(tǒng)均應(yīng)根據(jù)所采用的光源作校正。準備足量的（）鹽酸奎寧二水合物的水溶

12、液（必要時加熱溶解）。方法1將10ml溶液置20ml無色安瓿中，密封，以此作為樣品；另將10ml溶液置20ml無色安瓿（見注1）密封，包鋁箔避光，作為對照；將上述兩安瓿于光源中光照數(shù)小時后，在400nm波長處，用1cm石英池測定樣品吸收度（At）和對照吸收度（Ao）,計算。光照時間應(yīng)足夠，確保不小于0.9。方法!溶液充滿1mm石英池，作為樣品；另將一石英池充滿溶液，用鋁箔包好，作為對照；將樣品和對照置光源下暴露數(shù)小時，在處測At與，。光照時間應(yīng)足夠，確保不小于0.5。如經(jīng)論證可采用其他合適的包裝。可使用其他經(jīng)論證的光化線測量儀。注&：安瓿的形狀與直徑見日本工業(yè)標準（jis）（中的特定安瓿。5.術(shù)語內(nèi)包裝指包裝中直接接觸原料藥或制劑的包裝，包括任何適當?shù)臉撕灐Ｉ鲜邪b指內(nèi)包裝和其他層次包裝（