血友病治療以及抑制物處理

1、關(guān)于血友病治療及抑制物處理第一張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作于2022年6月2血友病特點與危害性 終生替代治療終身性 致殘性 遺傳性第二張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作于2022年6月3燙烙法1100年冷沉淀物用于治療血友病1964年基因療法開始臨床試驗1998年1934年斯泰芬血漿首次用于治療血友病1936年1992年首支重組因子問世1955年靜脈注射血漿蛋白發(fā)明因子靜脈注射法1937年血友病治療發(fā)展歷程第三張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作于2022年6月4血友病治療 中國血友病專家共識第四張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作于2022年6月5治療劑量1U/kg可使血漿F水平提高2%，體內(nèi)半衰期為8-12小時 F首次

2、需要量=（需要達(dá)到的濃度-基礎(chǔ)濃度） 體重（kg） 0.5；每812小時輸注首劑一半，直到出血停止或傷口結(jié)痂血友病A：F濃縮制劑（血漿或重組）冷沉淀： FVIII 60100U/ U 冷沉淀 僅用于無濃縮物，輕、中型 血友病A新鮮冰凍血漿： 1U FVIII/ml FFP 1030ml/kg，q12h 很難使凝血因子25%制劑選擇 早期 足量 足療程治療原則血友病治療 按需治療第五張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作于2022年6月6血友病治療 按需治療治療劑量1U/kg可提高 FIX% 1%，半衰期18-24小時，每12-24小時輸注一次，嚴(yán)重出血或手術(shù)則仍需12小時一次F首劑需要量=（需要達(dá)到的濃度

3、-基礎(chǔ)濃度） 體重（kg）；每1224小時輸注首劑一半，直到出血停止或傷口結(jié)痂血友病B：F濃縮制劑（血漿或重組）凝血酶原復(fù)合物新鮮冰凍血漿： 1U FIX/ml FFP 1030ml/kg，q12h 很難使凝血因子25%制劑選擇 早期 足量 足療程治療原則第六張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作于2022年6月7血友病治療 按需治療出血程度欲達(dá)因子水平（%）療程（天）極重度（顱內(nèi)出血）及大手術(shù)60801014重 度（威脅生命出血：包括消化道、腹腔、咽喉、髂腰肌等）4050710中 度（關(guān)節(jié)、非危險部位肌肉等出血）304057輕 度（皮下、非危險部位軟組織等出血）203034第七張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作

4、于2022年6月8血友病治療 按需治療出血程度因子VIII因子IX重 度（威脅生命出血、顱內(nèi)出血、嚴(yán)重創(chuàng)傷及大手術(shù)等）首日50U/kg，q12h維持因子活性50%,57日必要時維持活性30% ,57日首日80U/kg維持因子活性40%,57日必要時維持活性30% ,57日中 度（明顯關(guān)節(jié)出血、輕度創(chuàng)傷）20U/kg，q12h，連用2日后可隔日應(yīng)用，直至止血30U/kg，直至止血輕 度1015U/kg，q12h1530U/kg，qd，共13次第八張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作于2022年6月9血友病治療 輔助治療休 息避免受傷的肢體活動冰 敷壓 迫濕毛巾包冰塊或冰袋敷5分鐘，停20分鐘，可反復(fù)，減少

5、疼痛與出血彈性繃帶或彈力襪包扎關(guān)節(jié)或壓迫肌肉抬 高出血部位抬高至心臟高度以上，減少出血部位壓力，減少出血急性出血第九張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作于2022年6月10血友病治療 輔助治療第十張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作于2022年6月11血友病治療 輔助治療第十一張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作于2022年6月12血友病治療 輔助治療第十二張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作于2022年6月13血友病治療 FVIII抑制物診斷及處理FVIII抑制物：是體內(nèi)產(chǎn)生的具有滅活凝血因子VIII促凝活性的抗體（即中和抗體），可引起FVIII水平降低同種免疫抗體 (allo- antibodies):血友病(HA)患者輸注FV

6、III制品后產(chǎn)生的抗FVIII抗體自身免疫抗體(Auto-antibodies ，獲得性FVIII抑制物) ：非血友病患者產(chǎn)生的抗FVIII抗體第十三張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作于2022年6月14血友病治療 FVIII抑制物診斷處理類型發(fā)病率危險因素診斷年齡自發(fā)緩解遺傳性血友病重 度10% 50%患者因素：嚴(yán)重程度種族基因型免疫反應(yīng)50% 9歲出現(xiàn)高峰: 50輸注日相對少見輕或中度3%13%治療相關(guān)因素：替代治療的起止時間、種類、劑量及方式獲得性血友病1/106/年特發(fā)性: 50%自身免疫病妊娠腫瘤平均: 65歲范圍: 2-90歲 30%第十四張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作于2022年6月15血友

7、病治療 FVIII抑制物診斷處理臨床特征自身抗體同種抗體臨床表現(xiàn)出血特征軟組織血腫、淤斑、肌肉出血、消化道或泌尿生殖系統(tǒng)出血關(guān)節(jié)積血或肌肉出血出血部位通常多個部位反復(fù)一個部位靶關(guān)節(jié)殘余FVIII 活性多數(shù)殘余 FVIII活性3% 15%通常檢測不到殘余 FVIII活性第十五張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作于2022年6月16FVIII因子抑制物血友病治療 FVIII抑制物診斷處理rF發(fā)生抑制物的危險高于血漿源性F的假說？單用血漿源性FVIII：約有80%的抑制物是高反應(yīng)型，且不易消失；單用rFVIII：50%抑制物是高反應(yīng)型，其中1/3是一過性的，可在短時間內(nèi)消失在一定輸注次數(shù)范圍內(nèi)，抑制物的發(fā)生率

8、常隨著輸注次數(shù)的增加而增加，但超過一定次數(shù)抑制物反而減少重型血友病A患者在經(jīng)過100次的輸注后多數(shù)患者FVIII抑制物可以消失初次使用FVIII治療的年齡越小越易產(chǎn)生1個月患兒接受替代治療后期抑制物發(fā)生率41%，而18個月患兒只有18%第十六張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作于2022年6月17血友病治療 FVIII抑制物診斷處理123臨床表現(xiàn) 突發(fā)出血加重、頻率增加，或?qū)σ酝娲委煙o效實驗室檢查檢測FVIII/FIX抑制物，并排除狼瘡抗凝物及抗心磷脂抗體存在低滴度抑制物：5BU/ml；高滴度抑制物：5BU/ml第十七張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作于2022年6月18血友病治療 FVIII抑制物診斷處理

9、急性出血抑制物消除HA：低滴度者:加大劑量，高滴度者:豬FVIII、rhFVIIa或PCCHB：低滴度者:加大劑量，高滴度者:rhFVIIa免疫耐受誘導(dǎo)Immune tolerance induction, ITI:規(guī)律性使用相同凝血因子25200u/kg qdqod，數(shù)月至數(shù)年抑制物消除免疫抑制劑 對獲得性血友病療效肯定藥物：潑尼松、環(huán)磷酰胺、Rituximab、環(huán)胞霉素、硫唑嘌呤第十八張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作于2022年6月19兒童血友病診治面臨的三大問題出血沒有得到良好控制，導(dǎo)致關(guān)節(jié)形態(tài)和功能異常（關(guān)節(jié)殘疾）FVIII治療導(dǎo)致抗體產(chǎn)生和后續(xù)FVIII治療無效FVIII治療導(dǎo)致病毒感染第

10、十九張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作于2022年6月20血友病治療的目標(biāo)及方式對象治療目標(biāo)治療方式成人避免嚴(yán)重出血危及生命按需治療或預(yù)防治療盡量降低出血造成的損害防止已形成的關(guān)節(jié)損害繼續(xù)進(jìn)展兒童避免出血和靶關(guān)節(jié)形成常規(guī)預(yù)防治療確保骨關(guān)節(jié)形態(tài)和功能正常避免病毒感染等并發(fā)癥第二十張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作于2022年6月21血友病治療 預(yù)防治療預(yù)防治療：有規(guī)律輸入相應(yīng)凝血因子血漿中因子長期維持一定水平減少反復(fù)出血、致殘健康成長初級預(yù)防：嬰幼兒在確診后第12次出血時或2歲前即開始實施預(yù)防治療次級預(yù)防：嬰幼兒/患兒有明顯的靶關(guān)節(jié)出血/關(guān)節(jié)損害后，開始預(yù)防治療第二十一張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作于2022年6月

11、22血友病治療 預(yù)防治療預(yù)防治療方式第二十二張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作于2022年6月23血友病治療 預(yù)防治療血友病A血友病B標(biāo)準(zhǔn)劑量：FVIII 2540U/kg次，tiw /qod小劑量：10U/kg次，biw標(biāo)準(zhǔn)劑量：FIX 2540U/kg次，biw小劑量：20U/ kg次，qw第二十三張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作于2022年6月24早期開始預(yù)防治療可有效降低抗體產(chǎn)生率抑制物產(chǎn)生是目前最嚴(yán)重、治療費用最高的血友病相關(guān)并發(fā)癥Samantha C. Treatment-related risk factors of inhibitor development in previously un

12、treated patients with hemophilia A: the CANAL cohort study. Blood 2007 109: 4648-4654第二十四張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作于2022年6月25預(yù)防治療可有效避免關(guān)節(jié)損害預(yù)防治療與按需治療相比，可有效減少關(guān)節(jié)出血n=33n=32P0.001早期接受預(yù)防治療可明顯減少每年關(guān)節(jié)出血87%Manco-Johnson et al. NEJM 2007;357(6):535-544第二十五張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作于2022年6月26短期預(yù)防治療即可明顯改善活動能力P均0.000FISH評分：從自我照顧(進(jìn)食和理毛、沐浴、穿

13、衣)， 轉(zhuǎn)移(坐、蹲)、活動度(步行、爬樓梯) 3類7個方面來評價患者的獨立能力 短期預(yù)防治療劑量10u/kg 每周兩次，持續(xù)8周以上短期預(yù)防治療效果的臨床觀察 （南方醫(yī)院n=23 ）預(yù)防治療前預(yù)防治療期間 變化幅度出血頻率（次/月/例）4.42.31.20.9 72.7嚴(yán)重出血 (例次)51 80.0每月因用量（U/kg/月）839.1363.91741.3276.6107.5FISH評分13.87.423.74.9第二十六張，PPT共二十九頁，創(chuàng)作于2022年6月27發(fā)達(dá)國家和我國專家提示預(yù)防治療首選重組因子國內(nèi)外專家診治建議均推薦重組因子用于預(yù)防治療，尤其是沒有血漿制品暴露史以及未感染病毒的血友病患者：澳大利亞血友病治療指南6.1.3明確指出:“重組因子在治療選擇中優(yōu)于人血源性因子 ”2008年發(fā)表于Hemophilia雜志的英國血友病治療指南也指出:“先天性血友病病人應(yīng)當(dāng)選擇基因重組產(chǎn)品治療，特別是在無血漿源性因子