液體活檢千億級癌癥檢測藍海

1、目錄 HYPERLINK l _TOC_250024 液體活檢是癌癥檢測的重要工具 1 HYPERLINK l _TOC_250023 二代測序成本不斷降低，促進液體活檢的大規(guī)模臨床應(yīng)用 1 HYPERLINK l _TOC_250022 液體活檢是新興的非入侵性的檢測手段 2 HYPERLINK l _TOC_250021 早篩產(chǎn)品：建議關(guān)注敏感性/特異性及 PPV/NPV 值 5 HYPERLINK l _TOC_250020 液體活檢可應(yīng)用于多種類型的癌癥檢測 6 HYPERLINK l _TOC_250019 液體活檢市場、產(chǎn)業(yè)鏈及監(jiān)管政策 12 HYPERLINK l _TOC_25

2、0018 癌癥是全球第二大死亡原因，中國癌癥患病人群基數(shù)龐大 12 HYPERLINK l _TOC_250017 全球及中國癌癥液體活檢市場空間龐大 14 HYPERLINK l _TOC_250016 癌癥液體活檢的產(chǎn)業(yè)鏈 16 HYPERLINK l _TOC_250015 液體活檢的監(jiān)管政策與業(yè)務(wù)模式 16 HYPERLINK l _TOC_250014 放眼全球：海外腫瘤檢測和液體活檢公司 19 HYPERLINK l _TOC_250013 國外基因檢測公司競相布局腫瘤液體活檢業(yè)務(wù) 19 HYPERLINK l _TOC_250012 部分國外腫瘤液體活檢公司業(yè)務(wù)簡介 19 HYP

3、ERLINK l _TOC_250011 GRAIL: 美國癌癥早篩獨角獸公司 22 HYPERLINK l _TOC_250010 Exact Sciences: 專注結(jié)直腸癌糞便篩檢和早期癌癥篩查 26 HYPERLINK l _TOC_250009 Guardant Health: 美國腫瘤液體活檢龍頭 33 HYPERLINK l _TOC_250008 百花齊放：國內(nèi)腫瘤檢測和液體活檢公司 38 HYPERLINK l _TOC_250007 國內(nèi)基因檢測公司競相布局腫瘤液體活檢業(yè)務(wù) 38 HYPERLINK l _TOC_250006 艾德生物: 專注于癌癥伴隨診斷，早篩領(lǐng)域逐步發(fā)

4、力 39 HYPERLINK l _TOC_250005 諾輝健康: 國內(nèi)結(jié)直腸癌早篩第一股，常衛(wèi)清打開市場格局 42 HYPERLINK l _TOC_250004 燃石醫(yī)學(xué): 國際領(lǐng)先的腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)導(dǎo)者，中國腫瘤 NGS 第一股 45 HYPERLINK l _TOC_250003 貝瑞基因：肝癌早篩產(chǎn)品“萊思寧”發(fā)布，搶占千億市場 49 HYPERLINK l _TOC_250002 泛生子: 致力于癌癥全周期管理的精準(zhǔn)醫(yī)療公司 53風(fēng)險因素 57 HYPERLINK l _TOC_250001 投資策略 57行業(yè)評級 57投資策略 58 HYPERLINK l _TOC_250000

5、 重點公司推薦 59插圖目錄圖 1：Illumina 公司邊合成邊測序方法 1圖 2：測序費用在過去 20 年大幅降低 2圖 3：二代測序可被用于液體活檢 2圖 4：液體活檢技術(shù)的發(fā)展歷程 3圖 5：液體活檢技術(shù)標(biāo)志物一覽 3圖 6：主要醫(yī)學(xué)影像學(xué)檢查儀器 4圖 7：癌癥早篩產(chǎn)品的評判指標(biāo) 6圖 8：液體活檢標(biāo)志物多維度組分分析 8圖 9：液體活檢在臨床腫瘤學(xué)的應(yīng)用 9圖 10：癌癥早期診斷示意圖 9圖 11：癌癥篩查示意圖 9圖 12：癌癥早期篩查可顯著提高生存率 10圖 13：基于突變和信號通路的癌癥分型 10圖 14：癌癥靶向療法示意圖 11圖 15：癌癥免疫療法示意圖 11圖 16：癌

6、癥伴隨診斷示意圖 11圖 17：2014-2021 年世界癌癥患病人數(shù) 12圖 18：2018 年全球新發(fā)癌癥比例 12圖 19：2018 年全球各大洲新增癌癥患者 12圖 20：2014-2021 年中國癌癥患病人數(shù) 13圖 21：2018 年中國新發(fā)癌癥比例 13圖 22：全球液體活檢市場規(guī)模 14圖 23：中國液體活檢市場規(guī)模 15圖 24：癌癥液體活檢的產(chǎn)業(yè)鏈 16圖 25：癌癥液體活檢的監(jiān)管政策 17圖 26：液體活檢的業(yè)務(wù)模式 18圖 27：CellSearch 檢測步驟 20圖 28：轉(zhuǎn)移性乳腺癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌的 CellSearch 檢測循環(huán)腫瘤細胞結(jié)果 20圖 29：E

7、pigenomics 及旗下各液體活檢測試商標(biāo)圖及測試步驟 21圖 30：Roche、Cobas 測試商標(biāo)圖及 Cobas 與傳統(tǒng)組織活檢步驟對比 21圖 31：FoundationOne Liquid CDx 測試示意圖 22圖 32：Grail 及其部分投資方和 GRAIL 臨床項目 CCGA 研究框架 23圖 33：Grail 早篩算法臨床數(shù)據(jù)總結(jié) 24圖 34：Grail 各臨床試驗簡介 25圖 35：CCGA 子項目簡介 25圖 36：基于 CCGA-2 研究的 Galleri 臨床表現(xiàn) 26圖 37：對大規(guī)模 Galleri 應(yīng)用的結(jié)果預(yù)測 26圖 38：EXACT SCIENCE

8、S 和 Oncotype IQ 測試標(biāo)志 27圖 39：Cologuard 結(jié)直腸癌糞便篩檢產(chǎn)品圖 27圖 40：Exact Sciences 發(fā)展歷程 27圖 41：Exact Sciences 歷史股價走勢 28圖 42：Exact Sciences 2016-2020 營收 28圖 43：Exact Sciences 2016-2020 歸母凈利潤 28圖 44：Exact Sciences 2016-2020 毛利 29圖 45：Exact Sciences 2016-2020 研發(fā)支出 29圖 46：Cologuard 2016-2020 營收 29圖 47：2020 營收分部占比

9、29圖 48：腸鏡示意圖 30圖 49：糞便潛血檢測采樣設(shè)備 30圖 50：Cologuard 結(jié)直腸癌檢出敏感度 31圖 51：Cologuard 后期癌前病變檢出敏感度 31圖 52：ONCOTYPE DX TESTS 系列產(chǎn)品標(biāo)志 32圖 53：AR-V7 Nucleus Detect test 和 epic sciences 標(biāo)志 32圖 54：AR-V7 Nucleus Detect test 循環(huán)腫瘤細胞分型圖 32圖 55：全球肝細胞癌發(fā)病率 33圖 56：傳統(tǒng)甲胎蛋白測試對早期肝細胞癌檢出敏感度 33圖 57：Exact Sciences 肝細胞癌液體活檢檢出敏感度 33圖 5

10、8：Guardant Health 癌癥基因檢測標(biāo)準(zhǔn)檢測流程 34圖 59：Guardant Health 發(fā)展歷程 34圖 60：Guardant Health 股價變動 35圖 61：Guardant Health 2017-2020 營收及毛利率 37圖 62：Guardant Health 2017-2020 研發(fā)支出 37圖 63：Guardant Health 2017-2020 各分部營收 37圖 64：Guardant Health 2017-2020 各分部占總營收比例 37圖 65：艾德生物及旗下醫(yī)學(xué)檢驗所標(biāo)志、檢測流程 39圖 66：人 EGFR-ALK-ROS1 基因突

11、變聯(lián)合檢測試劑盒（PCR 法） 39圖 67：人類 10 基因突變聯(lián)合檢測試劑盒（NGS 法） 39圖 68：艾德生物發(fā)展歷程 40圖 69：艾德生物腸癌早篩試劑盒及流程 42圖 70：諾輝健康標(biāo)志及旗下測試標(biāo)志 42圖 71：常衛(wèi)清產(chǎn)品示意圖 42圖 72：諾輝健康發(fā)展歷程 43圖 73：諾輝健康主要管線進度 44圖 74：諾輝健康 2018-2020 營收及毛利率 44圖 75：諾輝健康 2018-2020 三項費用率 44圖 76：諾輝健康 2018-2020 各產(chǎn)品營收 45圖 77：諾輝健康各產(chǎn)品占總營收比例及分產(chǎn)品毛利率 45圖 78：燃石醫(yī)學(xué)標(biāo)志和 OncoScreen Plus

12、 測試標(biāo)志 45圖 79：燃石醫(yī)學(xué)全系列產(chǎn)品示意圖 45圖 80：燃石醫(yī)學(xué)發(fā)展歷程 46圖 81：燃石醫(yī)學(xué)股價變動 47圖 82：燃石醫(yī)學(xué) 2017-2020 營收及毛利率 48圖 83：燃石醫(yī)學(xué) 2017-2020 研發(fā)支出 48圖 84：燃石醫(yī)學(xué) 2017-2020 各分部營收 48圖 85：燃石醫(yī)學(xué) 2017-2020 各分部占總營收比例 48圖 86：肝癌早篩產(chǎn)品“萊思寧”宣傳圖 49圖 87：cSMART 技術(shù)圖解 50圖 88：PreCar 項目及部分合作單位標(biāo)志 51圖 89：PreCar 項目早篩流程 51圖 90：PreCar 項目利用的部分組學(xué)指標(biāo) 52圖 91：泛生子標(biāo)志

13、及泛生子癌癥基因檢測標(biāo)準(zhǔn)檢測流程 53圖 92：泛生子發(fā)展歷程 53圖 93：泛生子股價變動 54圖 94：泛生子基因檢測試劑盒圖示 55圖 95：泛生子基因檢測儀器圖示 55圖 96：泛生子 2017-2020 營收及毛利率 56圖 97：泛生子 2017-2020 研發(fā)支出 56圖 98：泛生子 2017-2020 各分部營收 56圖 99：泛生子 2017-2020 各分部占總營收比例 56表格目錄表 1：常見的腫瘤標(biāo)志物歸納（不完全統(tǒng)計） 4表 2：常見癌癥篩查方式對比 4表 3：液體活檢與傳統(tǒng)組織檢測對比 5表 4：液體活檢與組織樣本檢查主要分析物對比 6表 5：部分液體活檢標(biāo)志物現(xiàn)

14、存挑戰(zhàn)及可能解決方案 7表 6：結(jié)直腸癌早篩和治療成本的假設(shè) 13表 7：腫瘤早篩帶來衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)成本節(jié)約測算 13表 8：美國癌癥液體活檢市場規(guī)模 14表 9：Illumina 口徑的美國液體活檢市場規(guī)模 15表 10：針對高危人群的多種癌種 NGS-based 癌癥早篩市場規(guī)模 15表 11：部分與癌癥早篩相關(guān)政策文件 17表 12：部分國外重點公司液體活檢產(chǎn)品上市情況（不完全統(tǒng)計） 19表 13：GRAIL 融資歷程 22表 14：Exact Sciences 歷年合作與收并購事件 27表 15：MSDT 測試和 Cologuard 被認可情況 30表 16：Cologuard 測試技術(shù)創(chuàng)

15、新點 30表 17：Guardant Health 歷次融資情況 35表 18：Guardant Health 主要產(chǎn)品一覽 36表 19：部分國內(nèi)重點公司液體活檢產(chǎn)品上市情況 38表 20：艾德生物歷次融資情況 40表 21：艾德生物主要產(chǎn)品簡介 40表 22：諾輝健康歷次融資情況 43表 23：針對高危人群的結(jié)直腸癌癌癥早篩市場規(guī)模 43表 24：燃石醫(yī)學(xué)歷次融資情況 46表 25：燃石醫(yī)學(xué)上市腫瘤檢測產(chǎn)品一覽 47表 26：和瑞基因腫瘤早篩早診項目一覽 49表 27：泛生子歷次融資情況 54表 28：泛生子腫瘤檢測產(chǎn)品一覽 55 液體活檢是癌癥檢測的重要工具二代測序成本不斷降低，促進液體

16、活檢的大規(guī)模臨床應(yīng)用二代測序是一種高通量測序技術(shù)，能夠同時對大量 DNA 進行測序。第二代測序（Next-generation sequencing，NGS）又稱為高通量測序（High-throughput sequencing）。二代測序引入了可逆終止末端，從而實現(xiàn)邊合成邊測序（Sequencing by Synthesis），并具有通量高、讀長短的特點，適合高通量的 DNA 測序。現(xiàn)有的技術(shù)平臺主要有海外基于邊合成邊測序的 Illumina（Miseq/Hiseq/Novaseq）、基于連接測序法的 Life Tech Solid、基于焦磷酸測序法的 Roche-454 等。圖 1：Ill

17、umina 公司邊合成邊測序方法資料來源：MardisE R. Next-Generation DNA Sequencing Methods. Annual Review of Genomics &Human Genetics, 2008, 9(9): 387-402；二代測序技術(shù)的發(fā)展極大地降低了大規(guī)模測序的費用。過去的二十年，對單個人類基因組進行測序的成本從約 4.5 億美元（首次人類基因組測序的成本）降低至 600 美元（截至 2020 年 12 月，參考 Novaseq 6000）。目前，平均測序費用為 0.008 美元/MB。二代測序技術(shù)的出現(xiàn)及發(fā)展使得測序成本降低的速度快于摩爾定律

18、的預(yù)計（單位測序價格每 1.5-2年下降一半）。按照這個趨勢，預(yù)計 2022 年成本有望降低至 300 美金/每人，2024 年進入100 美金/每人全基因組時代。圖 2：測序費用在過去 20 年大幅降低資料來源：NIH低廉的高通量測序使基于二代測序的液體活檢成為可能。血液中存在大量的非細胞 DNA（cfDNA）是液體活檢的良好樣本。過去由于測序的高昂價格，基于二代測序?qū)Ψ羌毎鸇NA 進行檢測的液體活檢技術(shù)難以大規(guī)模應(yīng)用。價格低廉的高通量測序使得針對 cfDNA的液體活檢成為可能。圖 3：二代測序可被用于液體活檢資料來源：Riccardo Moia et.al “Liquid biopsy i

19、n lymphomas: a potential tool for refining diagnosis and disease monitoring”, Journal of Cancer Metastasis Treatment, 2019液體活檢是新興的非入侵性的檢測手段液體活檢指提取人體中的非固體組織樣本進行檢測的方法。廣義的液體活檢包括對血 液、尿液、唾液等所有體液以及糞便的收集和檢測。自 20 世紀(jì) 90 年代以來，血漿非細胞 DNA 的發(fā)現(xiàn)、富集技術(shù)的改進以及高通量測序技術(shù)的發(fā)展使得液體活檢技術(shù)的商業(yè)化加速，逐漸在生育健康、遺傳病診斷和癌癥的早期篩查等領(lǐng)域進入臨床實用化。截至目前

20、，液體 活檢技術(shù)有四個主要的發(fā)展階段，分別為二十世紀(jì)九十年代前的科學(xué)探索期，二十世紀(jì)九 十年代的技術(shù)發(fā)展期，二十一世紀(jì)及以后的產(chǎn)業(yè)發(fā)展期（2000-2010）和產(chǎn)業(yè)爆發(fā)期（2011 至今）。圖 4：液體活檢技術(shù)的發(fā)展歷程資料來源：美國癌癥協(xié)會 （American Cancer Society）官網(wǎng)，LabCE 官網(wǎng)，主流液體活檢技術(shù)主要使用循環(huán)腫瘤細胞或者非細胞 DNA 進行檢測。非細胞 DNA（cell-free DNA, cfDNA）是最易獲得且被研究得最多的液體活檢樣本類型。循環(huán)腫瘤 DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）是非細胞 DNA 的一種，特指由腫瘤細

21、胞釋放的、可能帶有特定突變非細胞 DNA。循環(huán)腫瘤細胞（circulating tumour cell, CTC）也是液體活檢中常見的樣本類型。對 CTC 的分離和鑒定可以用于預(yù)后診斷和對抗藥性的監(jiān)測。圖 5：液體活檢技術(shù)標(biāo)志物一覽資料來源：Vera Constncio et.al.“DNA Methylation-Based Testing in Liquid Biopsies as Detection and Prognostic Biomarkers for the Four Major Cancer Types”, Cells from MDPI, 2020傳統(tǒng)腫瘤早篩技術(shù)主要為醫(yī)學(xué)影

22、像學(xué)檢查、腫瘤標(biāo)志物檢測以及組織活檢。醫(yī)學(xué)影像學(xué)是以非入侵性方式取得人體內(nèi)部組織影像的技術(shù)。在癌癥檢測中，常見的醫(yī)學(xué)影像學(xué)檢測方式包括計算機斷層掃描成像（computed tomography, CT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）、X 射線成像、超聲成像等等。醫(yī)學(xué)影像學(xué)檢測一直被用作癌癥檢測和診斷的主要手段，然而影像學(xué)檢測耗時較長、對設(shè)備及醫(yī)生水平要求較高，難以作為大規(guī)模篩查手段。圖 6：主要醫(yī)學(xué)影像學(xué)檢查儀器資料來源：西門子官網(wǎng)腫瘤標(biāo)志物檢測通過對血液中的腫瘤標(biāo)志蛋白進行檢測從而預(yù)判腫瘤發(fā)生。腫瘤標(biāo)志物檢測是較為廣泛使用的進行癌癥篩查的非入侵

23、性檢測手段。腫瘤標(biāo)志物蛋白是一組經(jīng)臨床研究證實的、與惡性腫瘤發(fā)生高度相關(guān)的蛋白，常見蛋白包括癌坯抗原（CEA）、甲胎蛋白（AFP）、癌抗原 125、癌抗原 15-3 等等。腫瘤標(biāo)志物對于腫瘤的預(yù)測效果較差、容易出現(xiàn)假陰性結(jié)果，基于 NGS 技術(shù)的液體活檢是未來發(fā)展趨勢。表 1：常見的腫瘤標(biāo)志物歸納（不完全統(tǒng)計）腫瘤標(biāo)志物對應(yīng)癌種相關(guān)應(yīng)用數(shù)據(jù)診斷陽性率為 60%70%。血清 AFP400g/L 持續(xù) 4 周，或 200甲胎蛋白（AFP）肝癌癌胚抗原（CEA）廣譜癌抗原 125400g/L 持續(xù) 8 周者，結(jié)合影像檢查，可作出原發(fā)性肝癌的診斷在惡性腫瘤中的陽性率依次為結(jié)腸癌（70%）、胃癌（60）

24、、胰腺癌（55）、肺癌（50）、乳腺癌（40）、卵巢癌（30）、子宮癌（30%）（CA125）癌抗原 15-3（CA15-3）前列腺特異抗原（PSA）神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）卵巢癌對卵巢上皮癌敏感性可達約 70%對早期乳腺癌敏感性較低（60%），晚期敏感性為 80%，轉(zhuǎn)移性乳腺乳腺癌癌的陽性率較高（80%）前列腺癌診斷前列腺癌的陽性率為 80%診斷小細胞肺癌的陽性率為 91%，有助于小細胞肺癌和非小細胞肺癌小細胞肺癌的鑒別診斷糖類抗原 19-9（CA19-9）胰腺癌、膽囊癌等胃腸道癌可作為胰腺癌、膽囊癌等惡性腫瘤的輔助診斷指標(biāo)，對監(jiān)測病情變化和復(fù)發(fā)有很大意義資料來源：中國抗癌協(xié)會，組織活

25、檢從患者體內(nèi)提取病變組織并進行病理學(xué)檢查。組織活檢入侵性強，患者的實施意愿低；步驟繁瑣，難以進行大規(guī)模篩查。當(dāng)然，目前組織活檢準(zhǔn)確性高，仍是行業(yè)金標(biāo)準(zhǔn)，一般用于臨床的最后診斷。對于一些可及性較差的組織，例如腦、肺、肝等，建議使用液體活檢的方法進行初篩。表 2：常見癌癥篩查方式對比醫(yī)學(xué)影像學(xué)檢查腫瘤標(biāo)志物檢測組織活檢基于 NGS 的液體活檢入侵性無無有無可重復(fù)性高高低高設(shè)備復(fù)雜度高低低低醫(yī)生依賴度高低高低準(zhǔn)確度高中高高費用高低高低是否適合大規(guī)模篩檢否是否是資料來源：液體活檢與傳統(tǒng)組織檢測相比有諸多優(yōu)勢。傳統(tǒng)組織檢測需要抽取特定部位的身體組織，考慮到病人的承受能力以及組織提取的操作難度，難以在短期

26、內(nèi)多次重復(fù)抽取。液體活檢僅需簡單的抽血或糞便收集等操作，因此具有安全性高、非入侵性和簡單可重復(fù)的特點。另外，液體活檢也可以提供及時全面的疾病發(fā)展評估并實時檢測藥物效果。以上應(yīng)用均難以用傳統(tǒng)組織檢測實現(xiàn)。表 3：液體活檢與傳統(tǒng)組織檢測對比組織檢測液體活檢侵入性非侵入性難以重復(fù)簡單可重復(fù)難以反映腫瘤的異質(zhì)性揭示腫瘤空間和時間上的異質(zhì)性難以檢測腫瘤的遠端轉(zhuǎn)移提供更全面的疾病描述不適合定期檢測以評估治療效果實時監(jiān)測藥物療效和耐藥性資料來源：Minji Lim et.al.“Liquid Biopsy in Lung Cancer: Clinical Applications of Circulatin

27、g Biomarkers (CTCs and ctDNA)”, Micromachines, 2018;早篩產(chǎn)品：建議關(guān)注敏感性/特異性及 PPV/NPV 值早篩產(chǎn)品的有效性以敏感性/特異性為基礎(chǔ)。敏感性是指癌癥患者中檢測結(jié)果為陽性的比例，體現(xiàn)了產(chǎn)品判斷陽性病例的能力，敏感性=真陽性人群/全部癌癥患者。理想的早篩產(chǎn)品的敏感性為 100%，即全部癌癥患者均被檢出，不存在假陰性人群。特異性是指在檢測發(fā)現(xiàn)的未患癌癥人群中檢測結(jié)果為陰性的比例，特異性=真陰性人群/未患癌癥人群。理想的早篩產(chǎn)品的特異性為 100%，即全部未患癌癥人群均被判定為陰性，不存在假陽性人群?？梢钥吹剑粋€好的早篩產(chǎn)品應(yīng)該具備高敏

28、感性和高特異性兩個特點。在實際研發(fā)中，常常需要權(quán)衡敏感性和特異性，應(yīng)對不同的臨床使用場景看重不同的指標(biāo)。評判早篩產(chǎn)品的另外兩項指標(biāo)為陽性預(yù)測值和隱形預(yù)測值。陽性預(yù)測值（Positive Predictive Value, PPV）是指早篩產(chǎn)品判斷為陽性（患癌）的受檢者中，真正患癌的比例，是衡量早篩產(chǎn)品避免“誤診”能力的指標(biāo)。PPV=真陽性人群/檢測陽性人群。理想的早篩產(chǎn)品的 PPV 為 100%，不存在假陽性人群。陰性預(yù)測值（Negative Predictive Value, NPV）是指早篩產(chǎn)品判斷為陰性（健康）的受檢者中，真正未患癌的比例，是衡量早篩產(chǎn)品“漏檢”能力、排陰能力的指標(biāo)。早篩

29、產(chǎn)品的四個性能指標(biāo)聯(lián)系緊密，受患病率以及癌種的影響，在產(chǎn)品設(shè)計時需要盡量平衡。圖 7：癌癥早篩產(chǎn)品的評判指標(biāo)資料來源：液體活檢可應(yīng)用于多種類型的癌癥檢測液體活檢可為癌癥精準(zhǔn)治療提供全方面的信息。液體活檢可提供的癌癥相關(guān)信息包括突變、拷貝數(shù)改變、表觀遺傳學(xué)改變、基因融合等?；谶@些信息，液體活檢可以為腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)提供包括預(yù)斷、指標(biāo)物發(fā)現(xiàn)、分子分型定類、抗藥性機制發(fā)現(xiàn)、療效檢測等多方面可以有效輔助診斷、監(jiān)測和療法選擇的全方位信息。表 4：液體活檢與組織樣本檢查主要分析物對比固體樣本液體樣本循環(huán)腫瘤細胞循環(huán)腫瘤 DNA無細胞 RNA分析物 Analyte組織樣本tissue biopsycircul

30、ating tumorcell, CTCcirculating tumorDNA, ctDNA外 泌 體exosomal vesicle,EVcell-free RNA,cfRNA微 RNAmiRNA來源 Origin活細胞 （viable cells） 是 是否是未知 未知凋亡細胞（apoptotic cells） 是 是是未知 未知 未知突變 （mutations） 是 是是是可能 否拷貝數(shù)改變（copy number可 提 取 信 息alterations）表 觀 遺 傳 學(xué) 改 變（epigenetic alterations）是是是是否否是是是是否否Extractable Infor

31、mation基因融合（fusion genes）是是是是可能否剪切變體（splice variants） 是是否是可能否單 細 胞 層 面 信 息（information at single-celllevel）功能性實驗 （ functional assays）是是否否否否是是否否否否在腫瘤學(xué)精準(zhǔn)治療中的應(yīng)用預(yù)斷（prognostication）是是否是未知未知預(yù) 測 指 標(biāo) 物 發(fā) 現(xiàn)Applications in Precision（identificationof predictive marker）是是是未知未知未知固體樣本液體樣本循環(huán)腫瘤細胞循環(huán)腫瘤 DNA無細胞 RNA分析物 A

32、nalyte組織樣本CTCctDNAcfRNAOncology分 子 分 型 定 類（classificationof是molecular subtypes）是是是可能否拷貝進化追蹤（tracking of是是是是否否抗藥性機制的早期發(fā)現(xiàn)（ early identification of是resistance mechanisms）是是是否否療 效 檢 測 （ monitoring是是是是可能否復(fù)發(fā)癥及微小殘留病的早期發(fā)現(xiàn)（early detection of是residual disease）是否是可能否癌癥的早期發(fā)現(xiàn)（ early是是是否是否tissue biopsycirculating

33、 tumorcell,circulating tumorDNA,外 泌 體exosomal vesicle,EVcell-free RNA,微 RNAmiRNAclonal evolution over time）treatment response）recurrence and minimaldetection of cancer）資料來源：Heitzer, Ellen et.al. “Current and future perspectives of liquid biopsies in genomics- driven Oncology”, Nature Review, 2019;液體

34、活檢在癌癥的精準(zhǔn)治療方面待開發(fā)技術(shù)眾多，應(yīng)用前景廣闊。當(dāng)今業(yè)界正積極開發(fā)的技術(shù)包括對不同組分進行組織溯源技術(shù)、極早期癌癥發(fā)現(xiàn)技術(shù)、以液體活檢檢測腫瘤異質(zhì)性的技術(shù)、從循環(huán)腫瘤 DNA 的量和等位基因頻率等信息推斷腫瘤的期數(shù)、大小的技術(shù)等等。層出不窮的液體活檢新技術(shù)將持續(xù)推動癌癥精準(zhǔn)治療的龐大市場。表 5：部分液體活檢標(biāo)志物現(xiàn)存挑戰(zhàn)及可能解決方案分析物現(xiàn)存挑戰(zhàn)可能解決方案低豐度（low abundance）增加樣本（sampling of larger volumes）開發(fā)富集技術(shù)（Development of enrichment technologies,循環(huán)腫瘤細胞需要特殊儀器進行分離和檢測

35、（special equipment fordetection and/or isolation）which enable subsequent molecular analysis and high throughput at low cost）（CTC）高異質(zhì)性（high degree of heterogeneity）開發(fā)非標(biāo)志物富集技術(shù)（marker-independent enrichment）仍 無 高 通 量 技 術(shù) （ no high-throughput procedures開發(fā)高通量儀器（development of appropriate devices）availabl

36、e）多指標(biāo)富集技術(shù)（ enrichment based on multiple CTC沒有通用標(biāo)記物（no universal marker available）properties）高度片段化（high degree of fragmentation）增加樣本（sampling of larger volumes）提 高 檢 測 敏 感 度 （ further improvement of analytical循 環(huán) 腫 瘤非細胞 DNA 總量低 （low overall amount of cfDNA）sensitivity）DNA（ctDNA）低濃度 （0.1%）（often very

37、low levels of ctDNA）多面向檢測（detection of multiple alternations）深入研究相關(guān)機制（ better understanding of ctDNA and外泌體（EV）高度變化的腫瘤碎片 （highly variable tumour fractions）外泌體數(shù)量多， 由不同細胞類型釋放（ hundreds of thousands of Evs are released every day by many cell types）外泌體中含有未知組分（unknown composition of EV content）cfDNA biol

38、ogy）富集腫瘤相關(guān)外泌體（enrichment of tumour-specific EVs）推進相關(guān)研究（better understanding of EV content）分析物現(xiàn)存挑戰(zhàn)可能解決方案腫瘤相關(guān)外泌體的分離 （ isolation of tumour-specific EVs）鑒定腫瘤外泌體標(biāo)志物（identification of tumour-specific EV marker）無細胞 RNA信使 RNA 的內(nèi)蘊不穩(wěn)定性（intrinsic instability of mRNA） 使用穩(wěn)定劑（use of stabilizing agents）（cfRNA）RNA

39、與外泌體可能存在緊密連接 （RNAs may be tightlylinked to EVs）與外泌體可能存在緊密連接 （may be tightly linked to標(biāo)準(zhǔn)化預(yù)分析（standardization of pre-analytics）微RNA（miRNA）提供數(shù)據(jù)規(guī)范化指南（guidelines for data normalization）EVs）數(shù)據(jù)規(guī)范化存在挑戰(zhàn)（data normalization is challenging） 多標(biāo)志物規(guī)范化 （use of multiple markers for normalization）資料來源：Heitzer, Ellen

40、et.al. “Current and future perspectives of liquid biopsies in genomics- driven Oncology”, Nature Review, 2019;結(jié)合機器學(xué)習(xí)算法的全面性多維度組分分析是癌癥液體活檢技術(shù)的發(fā)展趨勢。單一組分能夠體現(xiàn)的信息是有限的， 因此引入新型的全面多維度組分分析（ emerging comprehensive multidimensional profiling strategies）能夠提取出更多潛在的生物信息學(xué) 信息。機器學(xué)習(xí)（machine learning）算法可以通過邏輯回歸（logistic

41、 regression）、支持 向量機（support vector machine）和多隱藏層復(fù)雜人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（complex artificial neural networks with hidden layers）等自動化尋找和檢測、提取癌癥特異性信號，建立模型并最 終給出預(yù)測結(jié)果，因此機器學(xué)習(xí)算法是對多維度液體活檢標(biāo)志物組分分析的重要分析工具。圖 8：液體活檢標(biāo)志物多維度組分分析資料來源：Heitzer, Ellen et.al.“Current and future perspectives of liquid biopsies in genomics- driven Oncolo

42、gy”, Nature Review, 2019液體活檢可廣泛用于伴隨診斷、MRD 檢測和癌癥早篩等多種癌癥檢測?；谝后w活檢的優(yōu)勢，液體活檢逐步被廣泛用于全周期的癌癥檢測，包括伴隨診斷（ Companion Diagnostics, CDx）,微小殘留疾病檢測（molecular residual disease detection or minimal residual disease detection, MRD）和癌癥早篩檢測（Cancer Early Screening）。伴隨診斷：伴隨診斷是一種體外診斷技術(shù)，能夠提供有關(guān)患者針對特定治療藥物的治療反應(yīng)的信息，有助于確定能夠從某一治療

43、產(chǎn)品中獲益的患者群體，從而改善治療預(yù)后并降低保健開支。此外，伴隨診斷還有助于確定最有可能針對治療藥物產(chǎn)生響應(yīng)的患者群體。在癌癥領(lǐng)域，伴隨診斷技術(shù)一般用于確定適合特定靶向療法的患者。MRD 微小殘留疾病檢測：癌癥中微小殘留病是指癌癥治療達到完全緩解后，用常規(guī)的形態(tài)學(xué)檢測方法不能檢測到明顯的癌病灶。通過 NGS 檢測可以發(fā)現(xiàn)用常規(guī)方法難以發(fā)現(xiàn)的癌癥微小殘留病灶，主要用于術(shù)后防止癌癥復(fù)發(fā)。癌癥早篩檢測：癌癥早篩檢測及早發(fā)現(xiàn)癌癥或者癌前病變，提前告患者患癌風(fēng)險。癌癥篩查是降低癌癥治療負擔(dān)最為有效的途徑，有助于提高重點人群癌癥早診率和治療率，提高患者生存率和生活質(zhì)量，降低死亡率和未來發(fā)病率。圖 9：液體

44、活檢在臨床腫瘤學(xué)的應(yīng)用資料來源：https:/ HYPERLINK /hematology-oncology/learn-genomics/introduction-to-liquid-biopsies /hematology-oncology/learn-genomics/introduction-to-liquid-biopsies液體活檢有望成為癌癥的早期篩查的重要工具。癌癥的早期篩查有助于提高生存率和降低治療費用。有 30-50%的癌癥可以通過避免風(fēng)險因素和采取適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施等方式進行有效預(yù)防。根據(jù)不同的癌癥類型，癌癥的早期篩查可以提高 5-7 倍的生存率。比如，在進行積極治療的情況下

45、，一期大腸癌的 5 年存活率高于 90%，但四期大腸癌的 5 年存活率低于 10%。大部分的早期癌癥可以有效地被治愈，而且早期發(fā)現(xiàn)可以大幅度降低癌癥的治療費用。癌癥的篩查、臨床評價、診斷和分期均可通過液體活檢技術(shù)來顯著提高檢測的準(zhǔn)確性和速度。圖 10：癌癥早期診斷示意圖資料來源：WHO圖 11：癌癥篩查示意圖資料來源：英國國家醫(yī)療服務(wù) NHS圖 12：癌癥早期篩查可顯著提高生存率資料來源：Owlstone Medical; https:/ HYPERLINK /about/our-mission/ /about/our-mission/癌癥精準(zhǔn)治療依靠分子靶標(biāo)對癌癥進行分型。傳統(tǒng)的癌癥分類方式

46、主要基于腫瘤發(fā)生的位置。隨著醫(yī)學(xué)界對癌癥了解的深入，精準(zhǔn)腫瘤學(xué)對腫瘤的分類不僅僅基于腫瘤的位置，還基于伴隨癌癥的突變，如在 EGFR 基因或 TK 基因上的突變。同一種癌癥可以有不同的突變分型?；诓煌耐蛔兎中?，醫(yī)生可以選擇不同的靶向或者免疫療法。圖 13：基于突變和信號通路的癌癥分型資料來源：Bhattacharyya, R., Ha, M. J., Liu, Q., Akbani, R., Liang, H., & Baladandayuthapani, V. (2020). Personalized Network Modeling of the Pan-Cancer Patient

47、and Cell Line Interactome. JCO Clinical Cancer Informatics, 4, 399-411.腫瘤靶向藥物治療和免疫治療為新興的腫瘤治療手段。靶向治療通過干擾癌變或腫瘤增生所需的特定分子來阻止癌細胞增長。在臨床用藥前，醫(yī)生需要利用伴隨檢測判定腫瘤患者的腫瘤是否帶有特定的靶向位點如酪氨酸激酶、表皮生長因子受體等，進而為患者選擇不同的靶向藥物。癌癥免疫療法通過抑制腫瘤細胞激活免疫系統(tǒng)來治療癌癥，主要位點如 PD-1/PD-L1 等也需要通過伴隨檢測來判定患者最適合的藥物和療法。圖 14：癌癥靶向療法示意圖資料來源：Lee Yeuan Ting et.

48、al.“ Molecular targeted therapy: treating cancer with specificity ”， European Journal of Pharmacology, 2018圖 15：癌癥免疫療法示意圖資料來源：Genetic Engineering and Biotechnology News 官網(wǎng)靶向治療和免疫治療均需要液體活檢伴隨診斷進行輔助診斷。NGS 伴隨診斷可以對腫瘤進行全面的基因組檢測，將靶向制劑和免疫療法制劑與具有特定分子特征（藥物可發(fā)揮作用）的癌癥患者進行配對，因此是最為廣泛使用的伴隨診斷方式?；?NGS的液體活檢具有簡單易操作和準(zhǔn)確

49、性高等特點，將成為未來伴隨診斷的主流方式。圖 16：癌癥伴隨診斷示意圖資料來源：Sarah K Byron et.al ”The Health Technology Assessment of Companion Diagnostics: Experience of NICE”，American Association of Cancer Research, 2014 液體活檢市場、產(chǎn)業(yè)鏈及監(jiān)管政策癌癥是全球第二大死亡原因，中國癌癥患病人群基數(shù)龐大癌癥是全球第二大死亡原因，2018 年造成 960 萬人死亡。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的數(shù)據(jù)，全球患癌人數(shù)從 2014 年的 9136 萬，增長至

50、 2018 年的 1.18 億，14-18 年 CAGR為 6.7%，預(yù)測 2020 年全球患癌人數(shù)為 1.35 億。2018 年全球新增約 1800 萬癌癥患者，并造成大致 960 萬人死亡。在 2018 年全球新增病例中，肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌和胃癌是最多新增病例的癌癥，分別占新發(fā)癌癥的 11.6%/11.6%/10.2%/7.1%/5.7%。治療癌癥方面的花費已經(jīng)成為全球醫(yī)療系統(tǒng)的沉重負擔(dān)，根據(jù) WHO 估算，2010 年全球用于癌癥方面的治療費用已高達 1.16 萬億美元。根據(jù)癌癥人數(shù)估算，2020 年用于癌癥的治療費用將比 2010 年增加接近一倍。圖 17：2014-20

51、21 年世界癌癥患病人數(shù)圖 18：2018 年全球新發(fā)癌癥比例160140120100806040200世界癌癥患病人數(shù)（百萬）YoY13514411912791959810020%18%16%14%12%10%8%6%4%2%0% 資料來源：WHO Globocan 2018（含預(yù)測），資料來源：WHO Globocan 2018，亞洲有全球最多的新增癌癥患者。2018 年，在全球 1810 萬的新增癌癥患者中，亞洲新增癌癥患者約為 875 萬，占全部患者的 48.4%，是全球最多新增癌癥患者的大洲。歐洲、美洲、非洲及大洋洲的新增患者占比分別為 23.4%/21.0%/5.8%/1.4%。圖

52、 19：2018 年全球各大洲新增癌癥患者資料來源：WHO Globocan 2018, iHealthcareAnalyst中國是全世界最多癌癥病例的國家之一。中國癌癥患病人數(shù)從 2014 年的 1846 萬，上升至 2018 年的 2670 萬，14-18 年 CAGR 為 9.7%，據(jù)此我們預(yù)測 2020 年中國癌癥人群為 3211 萬。癌癥是中國導(dǎo)致最多死亡的疾病之一，據(jù)WHO，2018 年新增約 428 萬患者，占全球約 24%；造成大致 287 萬人死亡，占全球 30%，新增患病人數(shù)和新增死亡人數(shù)均為世界第一。在 2018 年中國新增的癌癥病例中，肺癌、結(jié)直腸癌、胃癌、肝癌和乳腺癌

53、占比最高，分別占 18.1%/12.2%/10.6%/9.2%/8.6%。圖 20：2014-2021 年中國癌癥患病人數(shù)圖 21：2018 年中國新發(fā)癌癥比例中國癌癥患病人數(shù)（百萬）YoY3532272921221820403530252015105025%20%15%10%5%0% 資料來源：WHO Globocan 2018（含預(yù)測），資料來源：WHO Globocan 2018，推行液體活檢癌癥早篩具有顯著的衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)效益。我們以結(jié)直腸癌為例，推算癌癥早篩所帶來的衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)效益。弗若斯特沙利文（轉(zhuǎn)引自諾輝健康招股書）預(yù)計到 2023年，中國的結(jié)直腸癌發(fā)病患者數(shù)將增加到 48.9 萬，并

54、在 2030 年進一步增加到 60.1 萬。對于處于晚期遠程轉(zhuǎn)移階段、早期原位階段、癌前病變階段的結(jié)直腸癌治療所需費用分別為 20 萬元以上、8.3 萬元和 0.8 萬元。我們假設(shè)結(jié)直腸癌早篩的陽性預(yù)測值為 46%（參考諾輝健康“常衛(wèi)清”的數(shù)據(jù)，即可以早期發(fā)現(xiàn) 46%的結(jié)直腸癌患者），對不同早篩滲透率的情形進行推算：癌癥早篩在最理想情形（結(jié)直腸癌早篩滲透率 100%）下，可以降低超過 19%的社會總體治療費用（從 1202 億元降至 971 億元），具有顯著的衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)效益?？紤]到癌癥早篩技術(shù)的發(fā)展，陽性預(yù)測值不斷提高，社會經(jīng)濟效益將會更加顯著。表 6：結(jié)直腸癌早篩和治療成本的假設(shè)是否進行早篩

55、發(fā)現(xiàn)期數(shù)每人早篩費用（萬元）每人治療費用（萬元）否晚期0 20是癌前病變，0 期0.05 0.8資料來源：弗若斯特沙利文（轉(zhuǎn)引自諾輝健康招股書），表 7：腫瘤早篩帶來衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)成本節(jié)約測算人）人數(shù)（萬）次（億元）（億元）成本（億元）0%46%0120212021200060.120%40%246%46%60120109699011561110高危人群（萬每年新增患病早篩比例每幾年篩查一早篩有效率總體早篩費用總體治療費用總體衛(wèi)生經(jīng)濟60%46%1808841064高危人群（萬每年新增患病每幾年篩查一總體早篩費用總體治療費用總體衛(wèi)生經(jīng)濟人）人數(shù)（萬）早篩比例次早篩有效率（億元）（億元）成本（億元）

56、80%46%2407771017100%46%300671971資料來源：諾輝健康招股說明書，測算全球及中國癌癥液體活檢市場空間龐大根據(jù)不同咨詢公司的估計，液體活檢全球及美國市場巨大。根據(jù) BCC Research 和L.E.K consulting 的估計，2019 年全球液體活檢規(guī)模為 113 億美元。18-23 年全球液體活檢市場規(guī)模年均 CAGR 為 20.5%，預(yù)計到 2023 年，全球液體活檢市場空間估計達到約 240 億美元。到 2030 年，美國癌癥伴隨檢測、MRD 檢測及癌癥早篩的市場空間預(yù)計將分別達到 60/150/280 億美元，總體市場空間接近 500 億美元。圖 22

57、：全球液體活檢市場規(guī)模（億美元）23819816413694113300250200150100500201820192020E2021E2022E2023E資料來源：BCC Research、L.E.K Consulting（含預(yù)測），表 8：美國癌癥液體活檢市場規(guī)模市場分類用于療法選擇的伴隨診斷微小殘留疾病監(jiān)測癌癥早期篩查病人端藥廠端（MRD）潛在人群70 萬/1500 萬3500 萬2030 年潛在市場空間40 億美元20 億美元150 億美元180 億美元資料來源：Guardant Health 招股說明書；液體活檢在中國的潛在市場空間將達 3400 億元。液體活檢在中國擁有龐大的潛在

58、市場規(guī)模，灼識咨詢預(yù)計到 2030 年在癌癥伴隨診斷、微小殘留病監(jiān)測和癌癥早篩早檢等三個領(lǐng)域的潛在市場規(guī)模分別為 45、150、290 億美元，總體市場空間達約 485 億美元，約合人民幣近 3400 億。在液體活檢技術(shù)日趨成熟和癌癥早篩測試逐漸進入市場的背景下，我們判斷現(xiàn)階段中國液體活檢市場規(guī)模仍然被大幅低估。圖 23：中國液體活檢市場規(guī)模資料來源：燃石醫(yī)學(xué)招股說明書，灼識咨詢預(yù)測，Illumina 預(yù)測到 2035 年，美國液體活檢市場規(guī)模達到 750 億美元。到 2035 年，預(yù)計當(dāng)檢測人數(shù)達 1.5 億次，檢測價格約為 307 美元每次的假設(shè)下，預(yù)計 NGS-based 腫瘤檢測的美國

59、市場空間約為 460 億美元，2020-2035 年市場規(guī)模增速 CAGR 約為 75%。加上 NGS-based 的癌癥治療選擇和癌癥監(jiān)測市場，預(yù)計 2035 年美國 NGS-based 液體活檢市場規(guī)模共 750 億美金，2020-2035 年市場規(guī)模增速 CAGR 約為 27%。表 9：Illumina 口徑的美國液體活檢市場規(guī)模每年檢測數(shù)量（百萬）2020-2035 市場規(guī)模增速 CAGR市場規(guī)模（億美元）腫瘤檢測15075%460癌癥治療選擇716%170癌癥檢測2027%120總體17727%750資料來源：Illumina（含預(yù)測），針對高危人群的多癌種 NGS-based 癌癥

60、早篩均有百億級市場規(guī)模。癌癥早篩在多種發(fā)展進程較快的癌種中有突出的用途。我們認為，針對發(fā)展進程較快的癌種，高危人群是最有機會使用癌癥早篩的人群，高危人群市場也將是癌癥早篩最先發(fā)育的市場。我們按照下表假設(shè)對 2030 年各癌種的市場規(guī)模進行測算，測算所得肝癌、結(jié)直腸癌、肺癌和胃癌的市場規(guī)模分別為 177 億元、75 億元、108 億元和 246 億元，共計針對高危人群的早篩市場規(guī)模為 606 億元。表 10：針對高危人群的多種癌種 NGS-based 癌癥早篩市場規(guī)模中國高危人群2030 年2030 年2030 年（萬人）滲透率（%）早篩價格檢測次數(shù)/年市場規(guī)模（億元）肝癌肝硬化約 700 萬；