遵義醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)講義第17章 治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥

1、PAGE PAGE 5第17章 治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥退行性疾?。褐嘎赃M(jìn)行性中樞退行性變產(chǎn)生的疾病帕金森?。≒D）、阿爾茨海默?。ˋD）亨廷頓?。℉D）、肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）發(fā)病機(jī)制1. 興奮毒性：谷氨酸（glutamate,Glu）是重要中樞興奮性遞質(zhì)，激動相映受體，開放離子通道，參與興奮性突觸傳導(dǎo),與學(xué)習(xí)、記憶、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育等。激活電壓依賴性鈣通道，Ca+內(nèi)流，細(xì)胞內(nèi)鈣超載，致細(xì)胞死亡。2. 細(xì)胞凋亡：缺乏特殊生長因子，激活“細(xì)胞凋亡蛋白” 致死亡。3. 氧化應(yīng)激：細(xì)胞線粒體氧化磷酸化過程，產(chǎn)生過多“氧自由基”，發(fā)生膜脂質(zhì)過氧化致細(xì)胞死亡。第一節(jié) 抗帕金森病藥帕金森?。≒D）

2、：錐體外系功能障礙，表現(xiàn)震顫、強(qiáng)直、行動徐緩。 病因：原發(fā)性：黑質(zhì)紋狀體多巴胺（DA）能神經(jīng)通路障礙 動脈硬化性腦炎后遺癥性化學(xué)物質(zhì)中毒性（抗精神病藥物、CO、Mn）錐體外系功能調(diào)節(jié)： 多巴胺能神經(jīng)：黑質(zhì)（DA神經(jīng)元）發(fā)出纖維紋狀體（殼、尾核）釋放DA抑制脊髓前角運(yùn)動神經(jīng)元抑制錐體外系 膽堿能神經(jīng)： 紋狀體膽堿能神經(jīng)釋放Ach興奮脊髓前角運(yùn)動神經(jīng)元興奮錐體外系。 多巴胺能神經(jīng)：黑質(zhì)（DA神經(jīng)元）發(fā)出纖維紋狀體（殼、尾核）釋放DA抑制脊髓前角運(yùn)動神經(jīng)元抑制錐體外系 膽堿能神經(jīng)： 紋狀體膽堿能神經(jīng)釋放Ach興奮脊髓前角運(yùn)動神經(jīng)元興奮錐體外系。帕金森綜合征：原發(fā)性、腦血管硬化、抗精神病藥、腦炎、引起

3、類似癥狀，稱之。一、擬 多 巴 胺 藥 （一）多巴胺前體藥左旋多巴（L-多巴，levodopa ，L-DOPA）：為DA合成的前體物質(zhì)。 體內(nèi)過程1.口服易吸收，抗膽堿藥、胃酸濃度高、高蛋白飲食影響吸收。轉(zhuǎn)化：在外周：95%在腸粘膜，被DA脫羧酶脫羧為DA（不易通過血腦屏障） 在中樞：1% L-多巴進(jìn)入腦內(nèi)DA（治療作用）2.中樞形成的DA，部分被DA神經(jīng)攝??；部分被MAO、COMT代謝，腎臟排泄。 【作用和用途】 1. 治療各型PD（對抗精神病藥引起的無效） 特點(diǎn) 作用緩慢，2-3w改善癥狀，1-6M最大療效。 輕癥、年輕患者療效好；重癥、老年療效差。 對僵直、運(yùn)動困難療效好，肌震顫效差。

4、用藥早期：80%病人明顯改善，其中20%恢復(fù)近正常； 用藥后期；療效，3-5y無效（受體下調(diào)） 合并用藥：卡比多巴或芐絲肼，抑制外周多巴脫羧酶，使更多L-DOPA進(jìn)入腦內(nèi)DA。禁忌：不與vit B6合用（脫羧酶輔酶，促外周DA生成）【不良反應(yīng)】 1.早期反應(yīng)（1）胃腸反應(yīng)：80%食欲不振，惡心、嘔吐（形成DA刺激D2 受體，多潘立酮有效），偶誘發(fā)潰瘍，出血等。（2）心血管反應(yīng)：30%，體位性低血壓、心動過速、心律失常。 2. 長期反應(yīng) （1）運(yùn)動過多癥（運(yùn)動障礙）：用藥2y,發(fā)生90%，手足、全身、舌不自主運(yùn)動，系過度激動DA受體。（2） “開關(guān)現(xiàn)象”：開活動近正常 關(guān)突然出現(xiàn)嚴(yán)重PD癥狀（3

5、）精神癥狀：15%，失眠、不安、沖動、抑郁、幻覺（二）左旋多巴增效藥1. 氨基酸脫羧酶(AADC)抑制藥：a-甲基多巴肼（-methyldopahydrazine，洛得新）卡比多巴 （carbidopa ）為a-甲基多巴肼左旋體，不通過血腦屏障，在外周抑制AADC，使更多L-DOPA進(jìn)入中樞（減少75%藥量）。作用、應(yīng)用：本身無抗PD作用，增強(qiáng)L-DOPA作用，減少不良反應(yīng)。芐絲肼（色絲肼）：相似卡比多巴單胺氧化酶-B抑制藥（MAO-B抑制藥）：MAO-B功能主要分布在黑質(zhì)-紋狀體，降解DA。司來吉蘭作用、應(yīng)用：（1）迅速進(jìn)入中樞，選擇性抑制MAO-B，降低DA代謝（2）合用L-DOPA，有利

6、消除“開-關(guān)”反應(yīng)。（3）神經(jīng)保護(hù)劑，抑制黑質(zhì)-紋狀體羥自由基生成，延遲變性和PD發(fā)展。3. COMT抑制藥：硝替卡朋：不通過血腦屏障，僅在外周抑制COMT，減少L-DOPA降解，增加進(jìn)入中樞。（對中樞COMT無作用）托卡朋：抑制外周COMT（增加L-DOPA進(jìn)入中樞） 抑制中樞COMT（DA中樞代謝）應(yīng)用：更適合癥狀波動患者（三）多巴胺受體激動劑 溴隱停（bromocriptine，溴麥角隱停）：強(qiáng)D2 受體激動藥， 對D1部分拮抗作用，激動a弱。 1治療帕金森：療效相似L-多巴，“開關(guān)現(xiàn)象”少。 2激動下丘腦垂體的D2 受體。催乳素釋放 治療泌乳閉經(jīng)綜合征。生長素釋放用于肢端肥大癥的治療。

7、二、中樞抗膽堿藥阿托品、東莨菪堿已少用或不用。苯海索（安坦）【作用】中樞抗膽堿強(qiáng)，外周作用弱。 特點(diǎn)：抗震顫、流涎效果好，對僵直、動作遲緩效差。 【應(yīng)用】 輕癥病人或不能耐受左旋多巴者。 【不良反應(yīng)】與阿托品相似，青光眼和前列腺肥大禁用。第二節(jié) 治療阿爾茨海默病阿爾茨海默?。ˋD）：原發(fā)性老年癡呆癥，表現(xiàn)進(jìn)行性認(rèn)知、記憶障礙。發(fā)病率： AD占老年癡呆70%，65y為5%，95y90%病理:主要為海馬,前腦基地部萎縮,膽堿能神經(jīng)功能障礙; 病理特征 ：(1) 細(xì)胞外淀粉樣蛋白沉積, 系b-分泌酶將淀粉樣蛋白前體(APP),剪切為b-淀粉樣蛋白（ bA）,通過凋亡、炎癥機(jī)制，致神經(jīng)元退性變。(2)

8、 神經(jīng)元內(nèi)纖維纏結(jié). 一、膽堿酯酶抑制藥他可林：第一代產(chǎn)品，食物影響吸收，易通過血腦屏障作用 1. 抑制中樞AChE, ACh2. 促進(jìn)ACh釋放（激動M、N受體）3. 改善中樞對GS的利用應(yīng)用：提高認(rèn)知、自理能力，為目前最有效藥物,因肝毒性使用受限。不良反應(yīng)：肝臟毒性:25%用藥12周轉(zhuǎn)氨酶,停藥可恢復(fù)；1/3胃腸反應(yīng)(抑制外周AChE) 多奈哌齊：第二代產(chǎn)品，口服生物利用度100%，食物不影響吸收。 作用：選擇性抑制中樞AChE, 外周弱, 不良反應(yīng)少。 應(yīng)用：治療輕、中度AD，改善認(rèn)知能力。加蘭他敏：第二代產(chǎn)品，對神經(jīng)元中AChE高度選擇性.應(yīng)用：治療輕、中度AD，有效率近60%，相當(dāng)他克林起效較慢(6-8周)效果明顯)無肝毒性，趨向?yàn)槭走x藥。外周作用可致胃腸反應(yīng)二、M-受體激動藥占諾美林：選擇性激動M1-受體，口服易吸收，易通過血腦屏障。口服較大劑量，明顯改善認(rèn)知、行為能力但引起胃腸、心血管反應(yīng)，擬改為皮膚給藥.時間安排：2學(xué)時重點(diǎn)內(nèi)容：1多巴胺能神經(jīng)與膽堿能神經(jīng)對錐體外系的影響；2抗帕金森病藥物的分類，左旋多巴在中樞經(jīng)脫羧轉(zhuǎn)化為多巴胺發(fā)揮作用，與-甲基多巴肼合用的效果及原理、不良反應(yīng)及禁忌癥。 3治療阿爾茨海默病藥物的分類膽堿酯酶抑制藥他克林作用、用途及主要不良反應(yīng)。M-