2022葡萄胎的規(guī)范化處理（全文）

1、2022葡萄胎的規(guī)范化處理(全文)葡萄胎(hydatidiform mole , HM )由妊娠后胎盤(pán)絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞增生， 間質(zhì)水腫而生成，也稱(chēng)水泡狀胎塊，是一種良性滋養(yǎng)細(xì)胞疾病。有國(guó)外專(zhuān) 家將HM列為妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤gestational trophoblastic neoplasia , GTN )的癌前病變。HM是最常見(jiàn)的妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病(gestational trophoblastic disease , GTD ),占 GTD 的 80%o 在興旺國(guó)家，HM 的 發(fā)病率為1/1000 3/1000 ,我國(guó)流行病學(xué)調(diào)查說(shuō)明，HM妊娠發(fā)生率為 0.81/1000。根據(jù)遺傳、組織病理學(xué)特征

2、及臨床表現(xiàn),可將HM妊娠分為 完全性 HM( complete HM ,CHM )及局部性 HM( partial HM ,PHM ) 2種類(lèi)型。根據(jù)發(fā)病次數(shù)和有無(wú)家族史以及胚胎數(shù)目，還有3種特殊的類(lèi) 型，即：重復(fù)性HM、家族性HM和雙胎妊娠其一為HM。1病因CHM CHM是父源性的二倍體。一種原因是卵母細(xì)胞為空卵 或在精子穿透后失去其細(xì)胞核，隨后父系染色體復(fù)制形成單精純合二倍體, 這種情況約占CHM的80%o另一種原因是2個(gè)精子同時(shí)受精，卵母細(xì)胞 為空卵或可能存在一定程度的不成熟，這可能導(dǎo)致卵母細(xì)胞分裂延遲，因 此，在受精卵的第一次細(xì)胞分裂期間，這種不同步會(huì)促進(jìn)母體染色體的破 壞，形成雙精雜

3、合二倍體，這種約占CHM的20%。另外一種非常罕見(jiàn)的CHM ,受精發(fā)生在健康精子和攜帶NLRP7或KHDC3L基因突變的卵子 之間，這種HM存在雙親染色體，約占CHM的1%。PHM PHM受精卵絕大多數(shù)是三倍體，其一是由正常的卵母細(xì) 胞和2個(gè)精子受精形成雜合雙雄單雌三倍體這種情況占PHM的90% ; 另一原因是正常卵子與二倍體精子受精，形成純合雙雄單雌三倍體，這種 情況非常少見(jiàn)約占PHM的10%。PHM也被報(bào)道有其他罕見(jiàn)的核型如二 倍體或四倍體。2臨床診斷根據(jù)病史、體格檢查、影像學(xué)檢查（超聲、胸部X線(xiàn)片，必要時(shí)CT和 MRII血清人絨毛膜促性腺激素（hCG ）測(cè)定、病理及分子遺傳學(xué)進(jìn)行診 斷。

4、臨床表現(xiàn) 患者有停經(jīng)史，最常見(jiàn)的病癥是在早孕期出現(xiàn)不規(guī)那么 陰道流血，可以在妊娠616周時(shí)出現(xiàn)。由于在孕早期超聲檢查已被廣泛 應(yīng)用，hCG檢測(cè)可以精確定量，HM往往在孕早期就得以診斷，以往經(jīng)典 的HM伴隨病癥如妊娠劇烈嘔吐、子癇前期、子宮明顯大于停經(jīng)月份、貧 血、甲亢等已很少見(jiàn)。陰道排出物中可見(jiàn)葡萄樣水泡組織，診斷基本成立； 早期HM可以沒(méi)有肉眼可見(jiàn)的典型水泡改變，僅表現(xiàn)為流產(chǎn)病癥，臨床易 誤診、漏診。輔助檢查超聲影像學(xué)診斷 （1）典型的CHM超聲影像為宮腔內(nèi)彌漫狀 囊性回聲，呈雪花狀；孕囊橫徑增大，無(wú)胚胎及胎兒結(jié)構(gòu)；可伴有一 側(cè)或雙側(cè)卵巢黃素化囊腫。早期HM可不出現(xiàn)上述典型圖像，當(dāng)出現(xiàn)未見(jiàn)

5、胎兒成分、妊娠囊變形、胎盤(pán)絨毛囊性變時(shí)要考慮HM的可能。（2 ） PHM 的超聲影像為不規(guī)那么囊性改變，系局灶性水泡狀胎塊，蛻膜、胎盤(pán)或肌層 回聲增強(qiáng)；形狀不規(guī)那么的畸形胎兒結(jié)構(gòu)，罕見(jiàn)胎心。hCG測(cè)定 常為0亞單位測(cè)定。一般hCG較高，當(dāng)hCG高于 8x104 U/L而超聲未見(jiàn)胎心搏動(dòng)有助于診斷HMO約45%的CHM患者 血清hCG在1x105 U/L以上。23組織學(xué)診斷組織學(xué)診斷目前是HM診斷的金標(biāo)準(zhǔn),HM清宮刮出組織必須送病理檢查。CHM的病理特征包括：胎兒組織缺失、絨毛 廣泛水腫和滋養(yǎng)細(xì)胞過(guò)度增殖。PHM的病理特征包括：胎兒組織存在、 絨毛局灶水腫和局部滋養(yǎng)細(xì)胞過(guò)度增殖。因?yàn)闆](méi)有單一或組

6、合的形態(tài)學(xué)指 標(biāo)能作為確診HM的特異指標(biāo)，所以單純依賴(lài)形態(tài)學(xué)指標(biāo)的誤診率也很高, CHM為50% , PHM為74%O因此，目前HM確實(shí)診還需要病理形態(tài)結(jié) 合免疫組化和分子遺傳學(xué)。細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶抑制劑p57免疫組化 染色可能有助于鑒別PHM和CHMO p57由父系印跡和母系表達(dá)的基因 編碼，因此在沒(méi)有母系基因組的CHM的絨毛細(xì)胞滋養(yǎng)層和基質(zhì)細(xì)胞中不 存在。相比之下，具有母系基因組的PHM和非HM正常妊娠具有強(qiáng)烈的 核p57染色，可用于排除CHM0然而,p57不能區(qū)分PHM和非HM妊娠。2.4分子遺傳學(xué)診斷染色體核型分析包括傳統(tǒng)的核型分析、流式細(xì)胞術(shù)和熒光原 位雜交技術(shù)（FISH ）幾種

7、方法。染色體核型分析僅能區(qū)分三倍體和二倍體， 對(duì)于CHM確實(shí)診無(wú)幫助。分子基因分型短串聯(lián)重復(fù)系列（STR ）片段分析 其特 點(diǎn)：（1）由27個(gè)核甘酸長(zhǎng)度的DNA重復(fù)序列組成,具有高度遺傳穩(wěn) 定性和高度多態(tài)性。（2）是重要的遺傳標(biāo)志物，廣泛應(yīng)用于個(gè)體識(shí)別和親 子鑒定中。（3用用熒光標(biāo)記多重PCR技術(shù)擴(kuò)增多個(gè)常染色體STR位點(diǎn), 計(jì)算各個(gè)位點(diǎn)峰面積比值判斷染色體倍體是否正常。（4）結(jié)合父母血或母 體蛻膜組織對(duì)照，可明確DNA來(lái)源及受精類(lèi)型，對(duì)HM進(jìn)行精確分型。3治療HM一經(jīng)臨床診斷，應(yīng)盡早處理。術(shù)前完善血細(xì)胞分析、肝腎功能、甲狀 腺功能、血型及陰道分泌物培養(yǎng)等檢查。并行血hCG及胸部X線(xiàn)片或胸 部

8、CT檢查如發(fā)現(xiàn)肺部有轉(zhuǎn)移灶那么進(jìn)一步行腹部/盆腔CT及腦部MRI。 對(duì)于Rh陰性的患者給予抗D免疫球蛋白，因?yàn)镽hD基因由滋養(yǎng)層細(xì)胞 表達(dá)。清宮術(shù)術(shù)前應(yīng)備血及開(kāi)放靜脈通道。術(shù)中依次充分?jǐn)U張子宮頸至8號(hào)以上，負(fù)壓吸宮術(shù)盡量選擇大號(hào)吸管吸引待HM組織大局部吸出、 子宮明顯縮小后，改用刮匙輕柔搔刮宮壁，推薦在超聲引導(dǎo)下?tīng)?zhēng)取一次吸 宮干凈，且減少子宮穿孔的風(fēng)險(xiǎn)。在不具備負(fù)壓吸引器的情況下，也可采 用手動(dòng)真空抽吸術(shù)(manual vacuum aspiration , MAV )代替。術(shù)中出血多時(shí)可在充分?jǐn)U張子宮頸且吸宮之后使用縮宮素靜脈點(diǎn)滴，并可以持續(xù) 至術(shù)后幾小時(shí)，但要防止宮口未開(kāi)時(shí)使用宮縮劑，以免

9、子宮收縮將HM組 織擠入血管。清宮吸出組織應(yīng)仔細(xì)檢查，包括吸出物體積、葡萄粒的大小、出血量等； 并要仔細(xì)觀察術(shù)后陰道流血情況。將宮腔內(nèi)吸出物與宮壁刮出物分別送病 理檢查。術(shù)后如無(wú)出血及復(fù)查超聲宮腔無(wú)殘留，無(wú)需二次清宮；假設(shè)第一次 清宮后持續(xù)出血或第一次清宮刮凈有困難，超聲提示有殘留時(shí)，可于1周 后行第二次刮宮。子宮穿孔的處理：如吸宮開(kāi)始不久即發(fā)現(xiàn)穿孔，應(yīng)立即停止陰道操作，行 開(kāi)腹探查，并根據(jù)患者的年齡及對(duì)生育的要求，決定剖宮取HM組織、子 宮修補(bǔ)或切除子宮。如在HM組織已基本吸凈后發(fā)現(xiàn)穿孔，那么應(yīng)停止操作, 嚴(yán)密觀察。如無(wú)活動(dòng)性子宮出血，也無(wú)腹腔內(nèi)出血征象,可等待12周 后再?zèng)Q定是否再次刮宮；

10、如疑有內(nèi)出血那么應(yīng)進(jìn)行選擇性子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)或及早開(kāi)腹探查。子宮切除術(shù)對(duì)于年齡大于40歲，沒(méi)有生育要求、子宮小于妊 娠14周的HM患者可行子宮和雙側(cè)輸卵管切除術(shù)，這是清宮術(shù)之外的一 種初始治療選擇,不作為首先推薦。有研究說(shuō)明，對(duì)于預(yù)防HM后GTN 的發(fā)生，全子宮切除術(shù)較清宮術(shù)有明顯的優(yōu)勢(shì)。Zhao等對(duì)6項(xiàng)研究的數(shù) 據(jù)進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，接受預(yù)防性子宮切除術(shù)的患者發(fā)生HM后GTN的 發(fā)生率顯著低于接受清宮術(shù)的患者（OR 0.19 , P lxl05 U/L、子宮異常增大、卵巢黃素化囊腫直徑 6cm。對(duì)于這些具有高危因素的HM患者實(shí)施預(yù)防性化療可降低HM后GTN的發(fā)生率3%8% ,特別是 降低具有高危

11、因素的CHM進(jìn)展為GTN的惡性轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)。預(yù)防性化療是 在HM清宮時(shí)或清宮后即刻開(kāi)始，化療方案以甲氨蝶吟（MTX ）或放線(xiàn)菌 素D（ Act-D ）單藥為宜，用藥劑量和方法與正規(guī)化療相同。如1個(gè)療程 后hCG未恢復(fù)正常，應(yīng)給予多療程化療，直至hCG正常為止。因?yàn)椴⒎?完全預(yù)防，化療后仍需定期隨訪。4隨訪hCG監(jiān)測(cè) CHM發(fā)生子宮局部侵犯和（或）遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的概率為 15%和4% ,開(kāi)展為絨癌（choriocarcinoma , CC ）的概率為2%3% , PHM發(fā)生子宮局部侵犯的概率為4% ,開(kāi)展為CC的概率為0.5% , 一般 不發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。故清宮術(shù)或子宮切除術(shù)后監(jiān)測(cè)hCG有重要意義。hCG

12、第一次測(cè)定在術(shù)后24h之內(nèi)以后每周復(fù)查1次血hCG直至正常 血hCG 3次正常后每3個(gè)月1次，共6個(gè)月。術(shù)后1個(gè)月復(fù)診，病史采集和體格 檢查。隨訪期間假設(shè)出現(xiàn)hCG異?；蛴信R床病癥和體征時(shí)應(yīng)行影像學(xué)檢查。 隨訪期間避孕措施建議首選口服避孕藥，也可采用工具避孕，不建議采用 宮內(nèi)節(jié)育器避孕，主要是因?yàn)槠淙菀自斐纱┛缀鸵鸪鲅?，從而混淆子宮 出血的原因。如HM清宮術(shù)后6個(gè)月以上，hCG已經(jīng)下降至正常,隨訪 期間發(fā)生意外妊娠，那么無(wú)需終止妊娠，因?yàn)镠M后滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤極少發(fā)生 在hCG下降正常以后。H M后血hCG下降趨勢(shì)及GTN診斷（1） hCG水平持續(xù)下降 至正常。（2 ） hCG水平至少3周連續(xù)4

13、次測(cè)定呈平臺(tái)（10%l（3）hCG 水平至少2周連續(xù)3次測(cè)定上升（210% I （ 4 ）如果hCG升高而影像學(xué) 未發(fā)現(xiàn)疾病證據(jù)，考慮可能存在黃體生成素（LH ）交叉反響、垂體分泌的 hCG或幻影hCG （指由于人體內(nèi)存在能與動(dòng)物抗體結(jié)合的嗜異性抗體， 從而造成的假性低水平升高的hCG 1此時(shí)需要與實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)人員溝通， 采用連續(xù)稀釋法或比擬血清和尿液hCG ,以鑒別幻影hCGo對(duì)于hCG水平至少3周連續(xù)4次測(cè)定呈平臺(tái)（10% ）和hCG水平至少 2周連續(xù)3次測(cè)定上升（“0% ）的患者考慮GTN ,須進(jìn)一步檢查。5特殊類(lèi)型的HM雙胎之一為HM 雙胎中一個(gè)是活胎，另一個(gè)為HM , CHM - 倍體

14、的核型為46XX,病因?yàn)槭芫竽阁w染色體在受精卵中快速消失。國(guó)外 學(xué)者提出，由2個(gè)精子受精的單倍體卵母細(xì)胞，在第1次分裂期間，三 倍體合子將分裂為具有2n條染色體的細(xì)胞克隆和具有In條父系染色 體的另一個(gè)細(xì)胞克隆。2n克隆將形成正常胎兒，In克隆將形成CHMO 對(duì)于活胎與HM并存的雙胎妊娠患者，應(yīng)告知其圍產(chǎn)期相關(guān)疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn) 可能會(huì)增加以及GTN的結(jié)局。假設(shè)不清楚妊娠為CHM與正常胎兒并存的 雙胎妊娠還是單胎PHM,那么應(yīng)考慮行侵入性產(chǎn)前診斷檢查胎兒染色體核 型。假設(shè)胎盤(pán)異常（如懷疑胎盤(pán)間質(zhì)異常增生），也應(yīng)考慮行侵入性產(chǎn)前診 斷?；钐ズ虷M并存的雙胎妊娠患者早期流產(chǎn)（40% ）和早產(chǎn)（36%

15、）的 風(fēng)險(xiǎn)均增加。子癇前期的發(fā)病率不定，據(jù)報(bào)道可高達(dá)20%。但是，英國(guó)一 項(xiàng)大型系列研究發(fā)現(xiàn)，此類(lèi)患者子癇前期的發(fā)病率僅為4%且沒(méi)有孕產(chǎn)婦 死亡；其發(fā)生GTN的風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有增加，化療后的預(yù)后也不受影響。英國(guó)另 一項(xiàng)納入153例此類(lèi)病例的研究結(jié)果與前述一致，26周后分娩者，新生 兒存活率略高（51% ）,無(wú)產(chǎn)婦死亡,需化療患者的比例未增加（15% X對(duì)于雙胎妊娠，一胎為非HM妊娠另一胎為HM，如患者要求終止妊娠, 或者共存的胎兒死亡，這種情況下胎兒局部的大小決定了是行吸刮術(shù)還是 行藥物清宮。重復(fù)性HM 有2次及以上HM病史患者，其也是HM惡變的 高危因素。NLRP7和KHDC3L基因突變?cè)趶?fù)發(fā)性HM妊娠患者中已有報(bào) 道