醫(yī)療器械行業(yè)深度報告：技術(shù)推廣雙輪驅(qū)動腫瘤早篩駛?cè)氚l(fā)展快車道

1、正文目錄 HYPERLINK l _TOC_250037 惡性腫瘤與腫瘤早篩 6 HYPERLINK l _TOC_250036 惡性腫瘤全球民眾生命健康的主要威脅 6 HYPERLINK l _TOC_250035 腫瘤的定義及其分類 6 HYPERLINK l _TOC_250034 腫瘤具有高發(fā)病率和高死亡率 6 HYPERLINK l _TOC_250033 不同癌癥類型特點知己知彼，對癥下藥 8 HYPERLINK l _TOC_250032 乳腺癌 8 HYPERLINK l _TOC_250031 肺癌 9 HYPERLINK l _TOC_250030 結(jié)直腸癌 9 HYPER

2、LINK l _TOC_250029 1.2.4 肝癌 10 HYPERLINK l _TOC_250028 1.2.5 胃癌 10 HYPERLINK l _TOC_250027 1.2.6 宮頸癌 10 HYPERLINK l _TOC_250026 腫瘤早篩惡性腫瘤對策出現(xiàn)，早診早治的有效方法 11 HYPERLINK l _TOC_250025 腫瘤早篩更新迭代，液體活檢技術(shù)成新寵 13 HYPERLINK l _TOC_250024 傳統(tǒng)腫瘤早篩技術(shù)已被廣泛應(yīng)用但仍有改進空間 13 HYPERLINK l _TOC_250023 醫(yī)學影像學檢查法 13 HYPERLINK l _TO

3、C_250022 血清腫瘤標志物檢測法 14 HYPERLINK l _TOC_250021 組織活檢法 15 HYPERLINK l _TOC_250020 液體活檢獨具優(yōu)勢的新興技術(shù)，便于大規(guī)模篩查應(yīng)用 16 HYPERLINK l _TOC_250019 液體活檢技術(shù)相關(guān)評價指標 16 HYPERLINK l _TOC_250018 液體活檢分析物選擇 16 HYPERLINK l _TOC_250017 液體活檢檢測標記 18 HYPERLINK l _TOC_250016 液體活檢標志物檢測方法 19 HYPERLINK l _TOC_250015 液體活檢技術(shù)在腫瘤早篩中的應(yīng)用方式

4、 19 HYPERLINK l _TOC_250014 傳統(tǒng)早篩技術(shù)與液體活檢對比新舊碰撞，取長補短 20 HYPERLINK l _TOC_250013 技術(shù)推廣雙驅(qū)動，腫瘤早篩化身資本吸金石 21 HYPERLINK l _TOC_250012 基于液體活檢的腫瘤早篩市場，造就超千億市場規(guī)模 21 HYPERLINK l _TOC_250011 國家政策利好，腫瘤早篩市場備受關(guān)注 22 HYPERLINK l _TOC_250010 產(chǎn)業(yè)鏈條完整，配合有序又互相滲透 22 HYPERLINK l _TOC_250009 大量競爭者涌入，腫瘤早篩市場競爭激烈 23 HYPERLINK l _

5、TOC_250008 高研發(fā)費用、銷售費用及資本流入，樹立行業(yè)壁壘 24 HYPERLINK l _TOC_250007 技術(shù)驅(qū)動高研發(fā)投入 24 HYPERLINK l _TOC_250006 推廣為先高銷售費用 25 HYPERLINK l _TOC_250005 備受資本市場青睞高資本流入 25 HYPERLINK l _TOC_250004 腫瘤早篩產(chǎn)品陸續(xù)推出，搶奪市場先機 26 HYPERLINK l _TOC_250003 LDT+IVD基于液體活檢的腫瘤早篩產(chǎn)品落地模式 26 HYPERLINK l _TOC_250002 同類產(chǎn)品競爭激烈，細節(jié)決定贏家 27 HYPERLIN

6、K l _TOC_250001 公司對比分析各有優(yōu)勢，先發(fā)者勝 30 HYPERLINK l _TOC_250000 燃石醫(yī)學：腫瘤 NGS 檢測第一股 30腫瘤早篩業(yè)務(wù)布局 305.1.3 公司腫瘤早篩業(yè)務(wù)亮點 32泛生子：肝癌早篩產(chǎn)品或 FDA 突破性醫(yī)療器械認證 32腫瘤早篩業(yè)務(wù)布局 32商業(yè)推廣及銷售渠道 35公司腫瘤早篩業(yè)務(wù)亮點 36貝瑞基因：肝癌早篩產(chǎn)品萊思寧發(fā)布 37腫瘤早篩業(yè)務(wù)布局 37專有技術(shù)cSMART 37公司腫瘤早篩業(yè)務(wù)亮點 39諾輝健康：腸癌早篩產(chǎn)品常衛(wèi)清獲證 39腫瘤早篩產(chǎn)品布局情況 39商業(yè)化推廣渠道 42公司腫瘤早篩業(yè)務(wù)亮點 43鹍遠基因：發(fā)展迅速的腫瘤早篩成長

7、性公司 43腫瘤早篩產(chǎn)品布局 43專有技術(shù)PanSeer 45公司亮點 45EXACT SCIENCES：結(jié)直腸癌篩查產(chǎn)品先行者 46腫瘤早篩業(yè)務(wù)布局 46公司腫瘤早篩業(yè)務(wù)亮點 47GRAIL：泛癌種早篩產(chǎn)品性能表現(xiàn)優(yōu)異 48腫瘤早篩業(yè)務(wù)布局 48商業(yè)化推廣路徑 51公司腫瘤早篩業(yè)務(wù)亮點 51行業(yè)問題及未來展望 51投資建議 54風險提示 55圖表目錄圖表 1 良性腫瘤和惡性腫瘤的主要區(qū)別 6圖表 2 中國因惡性腫瘤死亡的人數(shù)占總死亡人數(shù)比重 7圖表 3 中國惡性腫瘤粗死亡率位次 7圖表 4 2020 年全球新發(fā)病例數(shù) 7圖表 5 2020 年全球新發(fā)病例數(shù)排名前十國家（萬例） 7圖表 6 2

8、020 年全球死亡例數(shù) 8圖表 7 2020 年全球死亡病例數(shù)排名前十國家（萬例） 8圖表 8 TNM 癌癥分期系統(tǒng) 11圖表 9 中國結(jié)直腸癌胃癌宮頸癌患者不同階段五年生存率 12圖表 10 2019 中國按階段劃分的結(jié)直腸癌治療成本（單位：萬元） 12圖表 11 腫瘤早篩、輔助診斷、診斷測試對比 12圖表 12 主要醫(yī)學影像學檢查儀器 13圖表 13 影像組學流程 13圖表 14 主要腫瘤標志物及相關(guān)應(yīng)用 14圖表 15 組織活檢樣本的組織病理學特征可在液體活檢樣本中重現(xiàn) 15圖表 16 液體活檢技術(shù)相關(guān)評價指標 16圖表 17 液體活檢主要分析物對比 17圖表 18 液體活檢檢測標記對比

9、 18圖表 19 液體活檢主要測序方法對比 19圖表 20 液體活檢早期發(fā)現(xiàn)癌癥策略（以胰腺癌為例） 20圖表 21 四種腫瘤檢測技術(shù)對比 20圖表 22 2030 年腫瘤早篩市場規(guī)模預測 21圖表 23 腫瘤早篩相關(guān)政策 22圖表 24 腫瘤早篩上中下游主要企業(yè) 23圖表 25 主要腫瘤早篩企業(yè)研發(fā)費用（單位：億元） 24圖表 26 主要腫瘤早篩企業(yè)研發(fā)費用占收入比例 24圖表 27 主要腫瘤早篩企業(yè)銷售費用（單位：億元） 25圖表 28 主要腫瘤早篩企業(yè)銷售費用占收入比例 25圖表 29 2020 年腫瘤早篩市場融資情況 25圖表 30 IVD 模式與 LDT 模式比較 27圖表 31 主

10、要的肝癌及結(jié)直腸癌早篩產(chǎn)品 27圖表 32 主要泛癌種早篩產(chǎn)品 28圖表 33 6 癌種早篩靈敏度情況 31圖表 34 BRELSA技術(shù)與市售試劑盒循環(huán) DNA 回收率比較 31圖表 35 結(jié)合了 BRELSA和 BRMERMAID的早期癌癥檢測工作流程 32圖表 36 甘預（HCCSCREEN）宣傳產(chǎn)品圖 33圖表 37 不同測序技術(shù)的比較 34圖表 38 泛生子后續(xù)產(chǎn)品布局計劃 35圖表 39 泛生子與正大天晴簽約儀式現(xiàn)場圖 36圖表 40 CSMART 技術(shù)原理圖 38圖表 41 諾輝健康產(chǎn)品設(shè)計圖 39圖表 42 常衛(wèi)清測試技術(shù)圖解 40圖表 43 常衛(wèi)清 IVD 注冊時間表 40圖表

11、 44 諾輝健康產(chǎn)品研發(fā)管線 42圖表 45 圖表 諾輝健康銷售及分銷網(wǎng)絡(luò) 43圖表 46 常樂思針對不同部位不同大小的腺瘤/腸癌或不同年齡階段、性別受檢者的檢出率數(shù)據(jù) 44圖表 47 鹍遠基因泛癌種早篩測試性能 45圖表 48 EXACT SCIENCE 后續(xù)產(chǎn)品布局 47圖表 49 不同方法測定的 LOD 值比較 49圖表 50 PPV 與現(xiàn)有的 USPSTF 推薦的篩查比較 49圖表 51 圖表 GALLERI 在 CCGA-2 研究中的性能數(shù)據(jù) 50圖表 52 2010-2014 年不同國家主要癌癥類型五年生存率 52圖表 53 液體活檢在精密腫瘤學中的挑戰(zhàn) 53圖表 54 腫瘤早篩入

12、醫(yī)保的相關(guān)提案 54圖表 55 相關(guān)公司 2020Q1-Q3 財務(wù)指標概覽 55惡性腫瘤與腫瘤早篩惡性腫瘤全球民眾生命健康的主要威脅腫瘤的定義及其分類腫瘤是一種人類自身細胞的異常增生引發(fā)的疾病，是機體在各種內(nèi)外因素作用下，局部組織的某一個細胞在基因水平上失去對其生長的正常調(diào)控，導致其克隆性異常增生而形成的異常病變，醫(yī)學界一般將腫瘤分為良性和惡性兩大類。良性腫瘤是指無浸潤和轉(zhuǎn)移能力的腫瘤，絕大多數(shù)不會惡變，很少復發(fā)，生長緩慢，形態(tài)上相對接近于正常細胞和組織；惡性腫瘤通常被稱為癌癥，其侵襲性生長，生長迅速且易發(fā)生轉(zhuǎn)移，治療后易復發(fā)。但嚴格地講，癌是指起源于上皮組織的一類惡性腫瘤，如肝癌、乳腺癌等，

13、約占惡性腫瘤的 90%；另外 10%起源于骨、肌肉、血管等間葉(非上皮)組織，統(tǒng)稱為肉瘤。圖表 1 良性腫瘤和惡性腫瘤的主要區(qū)別生長緩慢生長迅速有包膜，膨脹性生長，摸之有滑動侵襲性生長，與周圍組織粘連，摸之不能移動邊界清楚邊界不清不轉(zhuǎn)移，預后一般良好易發(fā)生轉(zhuǎn)移，治療后易復發(fā)有局部壓迫癥狀，一般無全身癥狀早期即可能有低熱、食欲差、體重下降、晚期可出現(xiàn)嚴重消瘦、貧血、發(fā)熱等通常不會引起患者死亡如不及時治療，常導致死亡惡性腫瘤良性腫瘤資料來源：華安證券研究所整理腫瘤具有高發(fā)病率和高死亡率癌癥，即惡性腫瘤一直是全球人類死亡的主要原因，談“癌”色變由此而來。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）2015 年的估計，

14、在 172 個國家中的 91 個國家，癌癥是 70 歲之前的第一或第二大死因，在另外 22 個國家中，癌癥在死因中排名第三或第四。在中國人死亡原因排名中，惡性腫瘤一直占據(jù)前列。根據(jù)國家統(tǒng)計局數(shù)據(jù)，近十年我國惡性腫瘤死亡人數(shù)占總死亡人數(shù)比例為 2030%，農(nóng)村人口中惡性腫瘤死亡率穩(wěn)居前三，城市人口惡性腫瘤死亡率排名所有死因之首。圖表 2 中國因惡性腫瘤死亡的人數(shù)占總死亡人數(shù)比重圖表 3 中國惡性腫瘤粗死亡率位次30%25%20%15%10%5%0%農(nóng)村城市3210農(nóng)村城市資料來源：國家統(tǒng)計局，華安證券研究所資料來源：國家統(tǒng)計局，華安證券研究所惡性腫瘤之所以成為全球人類死亡的主要殺手，主要是因為其

15、具有高發(fā)病率和高死亡率兩大特點。發(fā)病率指在特定期間和地理區(qū)域內(nèi)新發(fā)生的病例數(shù)，通常以每年新發(fā)病例的絕對數(shù)目或每年每十萬人中發(fā)病人數(shù)這一比例表示。隨著社會經(jīng)濟高速發(fā)展，現(xiàn)代人生活壓力變大，患癌人群日益龐大，腫瘤發(fā)病率居高不下。2018 年，全球新發(fā)癌癥病例 1810 萬。而根據(jù)國際癌癥機構(gòu) International Agency for Research on Cancer（IARC）最新癌癥數(shù)據(jù)庫 GLOBOCAN 2020， 2020 年預計全球有 1930 萬新發(fā)病例，全世界每五個人中就有一人在其一生中患上癌癥。IRAC 預計，2040 年時全世界將有 2840 萬新發(fā)癌癥病例，較 20

16、20 年的 1930 萬增加 47%。從不同地區(qū)的癌癥新發(fā)統(tǒng)計數(shù)據(jù)看，中國是全球范圍內(nèi)新發(fā)病例數(shù)最高的國家， 2020 年新發(fā)癌癥病例 456.87 萬，是排名第二的美國新發(fā)病例數(shù)的兩倍，約占全球新發(fā)病例數(shù)的 1/4。圖表 4 2020 年全球新發(fā)病例數(shù)圖表 5 2020 年全球新發(fā)病例數(shù)排名前十國家（萬例）其他癌癥8275743食管癌604100（3.13%）宮頸癌604127（3.13%）乳腺癌2261419肺癌2206771結(jié)直腸癌1931590（10.01%）前列腺癌1414259胃癌1089103肝癌905677（4.69%）50045040035030025020015010050

17、中國美國印度 日本 德國 巴西 俄羅斯法國 英國意大利0資料來源：GLOBOCAN 2020，華安證券研究所資料來源：GLOBOCAN 2020，華安證券研究所綜合來看，引起腫瘤高發(fā)病率的因素主要可分為先天遺傳因素和后天環(huán)境因素。根據(jù)中國抗癌協(xié)會，真正的遺傳性癌癥很少，僅占全部惡性腫瘤的 1%5%，環(huán)境因素和生活方式造成的癌癥占了大多數(shù)。由于生活壓力過大導致的作息不規(guī)律、缺乏體育運動以及長期吸煙、過度飲酒等不健康生活方式，均大大提高了腫瘤發(fā)病率。死亡率是指在特定地區(qū)和時期內(nèi)的死亡病例數(shù)，通常以每年每十萬人中的死亡人數(shù)表示。根據(jù) GLOBOCAN 2020，2020 年全球癌癥死亡人數(shù)為 100

18、0 萬，這意味著每 8 個男人和 11 個女人中就分別有一人死于癌癥。而 2018 年時，這一數(shù)字為 960 萬。從不同地區(qū)的癌癥死亡病例統(tǒng)計數(shù)據(jù)看，中國是全球范圍內(nèi)癌癥死亡病例數(shù)最高的國家，2020 年癌癥死亡病例 300.29 萬，約為排名第二的印度死亡病例數(shù)的四倍，約占全球死亡病例數(shù)的 1/3。圖表 6 2020 年全球死亡例數(shù)圖表 7 2020 年全球死亡病例數(shù)排名前十國家（萬例）其他癌癥3557464中國印度美國 日本 俄羅斯巴西 德國 印尼 法國英國前列腺癌胰腺癌466003肺癌1796144（18.04%結(jié)）直腸癌935173（9.39%）肝癌830180 （8.34%）胃癌76

19、8793350300250200150100500（4.68%）乳腺癌684996（4.68%）食管癌544076（5.46%）資料來源：GLOBOCAN 2020，華安證券研究所資料來源：GLOBOCAN 2020，華安證券研究所多年來腫瘤死亡率居高不下的主要原因是大部分腫瘤患者檢出時腫瘤已處于中晚期，此時已在體內(nèi)遠端轉(zhuǎn)移或帶來并發(fā)癥，患者的五年生存率將大幅下降。通過腫瘤早篩技術(shù)從早期便檢測出癌癥并提前治療是降低死亡率的有效手段。不同癌癥類型特點知己知彼，對癥下藥按照癌癥的起源不同，主要有肝癌、肺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌、乳腺癌、宮頸癌等常見癌癥類型。乳腺癌乳腺癌是原發(fā)于乳房的惡性腫瘤，是

20、當今女性最常見的惡性腫瘤。其癥狀主要有出現(xiàn)乳腺腫塊、乳頭溢液、皮膚改變、乳頭乳暈異常、腋窩淋巴結(jié)腫大等。乳腺癌是中國女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤。根據(jù) GLOBOCAN 2020 數(shù)據(jù)，乳腺癌已經(jīng)超過肺癌成為全世界發(fā)病率最高的癌癥，2020 年全球新發(fā)乳腺癌 226.14 萬例，占總發(fā)病例的 11.7%。同時，乳腺癌是全球第五大癌癥死亡原因，2020 年全球乳腺癌死亡病例 68.5 萬例，占總癌癥死亡人數(shù)的 6.9%。乳腺癌高發(fā)于女性。根據(jù) IRAC，在女性中乳腺癌占四分之一的癌癥病例和六分之一的癌癥死亡病例，在世界大多數(shù)國家（分別在 159 個和 110 個國家）中，乳腺癌的發(fā)病率和死亡率居首位

21、。乳腺癌常結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)，通過乳腺觸診、影像學檢查、組織病理學等進行診斷。乳腺的影像學診斷又包括乳腺鉬靶 X 射線檢查（Mammary gland molybdenumtarget）、乳腺超聲檢查、乳腺磁共振成像（MRI）、正電子發(fā)射計算機斷層成像（PET-CT）等。乳腺癌屬于療效最好的實體腫瘤之一，其治療效果與病期密切相關(guān)，早期乳腺癌的特點是治愈率高，無論是保乳率、保腋窩率，還是長期生存率都非常高，且部分早期乳腺癌還可以免于化療。但遺憾的是，大部分乳腺癌檢出時處于中晚期，治愈率大大下降。因此國家衛(wèi)健委一般建議婦女從 40 歲開始參加機會性篩查，對于乳腺癌高危人群可將篩查起始年齡提前到 4

22、0 歲以前。肺癌肺癌是世界范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤之一，曾長期在不同癌癥類型的發(fā)病率和死亡率中位居榜首。肺癌通常分為小細胞肺癌（Small cell lung cancer，SCLC）及非小細胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）兩大類，其中小細胞肺癌約占全部肺癌的 15%-20%，非小細胞肺癌占全部肺癌的 80%85%。肺癌早期癥狀主要有咳嗽、咯血、發(fā)熱、胸背痛、胸悶、氣短或乏力等，其中咳嗽為首發(fā)癥狀者約占 45%、痰中帶血或咯血為首發(fā)癥狀者約為 20%。根據(jù) GLOBOCAN 2020 數(shù)據(jù)，2020 年全球新發(fā)肺癌 220.68 萬例，占總發(fā)病例的 11

23、.4%，死亡病例 179.61 萬例，占總癌癥死亡人數(shù)的 18%。從全球范圍來看，肺癌發(fā)病率雖被乳腺癌趕超，位居第二，但其仍是全球死亡率最高的癌癥。在中國，肺癌在所有癌癥中高居發(fā)病率及死亡率之首。多數(shù)肺癌患者確診后已是中晚期而失去手術(shù)治療機會，因此在高危人群中開展肺癌篩查有益于發(fā)現(xiàn)早期肺癌，提高治愈率。目前肺癌早期診斷主要依靠影像診斷技術(shù)。第一類是 X 線診斷，包括常規(guī)胸片、CR 或 DR 胸片等，X 射線技術(shù)價廉快速，是肺癌的最基本的診斷方法，但難以發(fā)現(xiàn)隱蔽部位的腫塊。第二類是 CT 肺掃描。低劑量螺旋 CT（low-dose computedtomography，LDCT）對早期肺癌的敏感

24、度是常規(guī) X 射線的 4-10倍，可以早期檢出早期周圍型肺癌，是推薦的早期肺癌篩查方法。根據(jù)國家衛(wèi)健委發(fā)布的原發(fā)性肺癌診療規(guī)范（2018 年版），LDCT 年度篩查能發(fā)現(xiàn) 85%的I 期周圍型肺癌，術(shù)后 10 年預期生存率達 92%。結(jié)直腸癌結(jié)直腸癌是發(fā)生于結(jié)腸或直腸的癌癥，其癥狀可能包括糞便帶血（或潛血）、排便習慣改變、體重下降及長期疲累等。根據(jù) GLOBOCAN 2020 數(shù)據(jù)，2020 年全球新發(fā)結(jié)直腸癌 193.16 萬例，占總發(fā)病例的 10%。死亡病例 93.52 萬例，占總癌癥死亡人數(shù)的 9.4%。結(jié)直腸癌全球發(fā)病率第三，死亡率在所有癌癥中亦排名第二。雖然結(jié)直腸癌發(fā)病率和死亡率都較

25、高，但由于結(jié)直腸癌的發(fā)展速度比其他癌癥緩慢且有明顯的癌前病變期，如果在早期發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌是醫(yī)學界公認為最可治療及預防的癌癥之一。根據(jù)諾輝健康招股說明書，結(jié)直腸癌的 10 年疾病發(fā)展期可分為癌前病變、結(jié)直腸癌 I 期、結(jié)直腸癌 II 期、結(jié)直腸癌 III 期、結(jié)直腸癌 IV 期，診斷時各自的 5 年生存率分別為 100%、91.8%、82.4%、57%、10.8%。由此可知，如果在結(jié)直腸癌的癌前病變階段檢測出進展期腺瘤并將其切除，結(jié)直腸癌是可以及早預防并治愈的。結(jié)腸鏡是一種臨床常用的內(nèi)窺鏡，可清楚地發(fā)現(xiàn)腸道病變同時可對部分腸道病變進行治療，是中國目前用于結(jié)直腸癌診斷和篩查的金標準。但其具有侵入性

26、，且需要較長的腸道準備時間并有副作用風險，因此患者依從性較低。為了降低結(jié)直腸癌死亡率，如要大規(guī)模地進行結(jié)直腸癌早篩，還需要推廣一種更為無創(chuàng)、方便、安全的早篩方式。肝癌原發(fā)性肝臟惡性腫瘤起源于肝臟的上皮或間葉組織，具有很高的死亡率，且發(fā)展迅速，多數(shù)很難得到長期控制。目前的研究表明，肝癌發(fā)展過程存在“肝炎-肝硬化-肝癌”三部曲，因此慢性肝病史者是肝癌的高發(fā)人群。此外，有肝癌家族史者、酗酒者、重度脂肪肝病人、飲食不潔者、肝癌高發(fā)區(qū)人群均易患肝癌。根據(jù) GLOBOCAN 2020 數(shù)據(jù)，2020 年全球新發(fā)肝癌 90.57 萬例，占總發(fā)病例的 4.7%。死亡病例 76.88 萬例，占總癌癥死亡人數(shù)的

27、8.3%，在所有類型癌癥中死亡率排名第三。在中國，肝癌是所有癌癥患者的第二大死因。肝癌癥狀不明顯，早期肝癌甚至可以沒有任何癥狀，而如乏力、厭食、胃部不適等輕微癥狀通常會被忽視，從而錯失早期發(fā)現(xiàn)肝癌的機會。根據(jù)和瑞基因官網(wǎng)，我國肝癌患者五年總體生存率不足 20%，80%左右的肝癌患者在確診時已是中晚期。而經(jīng)過有效治療，部分早期肝癌患者生存率可達 80%以上，肝癌早篩的重要性可見一斑。目前肝癌的早期發(fā)現(xiàn)主要有超聲檢查、CT 檢查、MRI 檢查、甲胎蛋白檢查等方式，不適于大規(guī)模尚無癥狀人群的篩查。隨著液體活檢技術(shù)的發(fā)展，市面上肝癌早篩產(chǎn)品已經(jīng)陸續(xù)推出服務(wù)，其以方便、快捷、非侵入性等優(yōu)勢迅速占領(lǐng)了肝癌

28、早期篩查市場。胃癌胃癌起源于胃粘膜上皮，是常見的惡性腫瘤之一。幽門螺旋桿菌感染、暴飲暴食和過度節(jié)食、不吃早餐等均容易引起胃病，進而發(fā)展成胃癌。根據(jù) GLOBOCAN 2020 數(shù)據(jù)，2020 年全球新發(fā)胃癌 108.91 萬例，占總發(fā)病例的5.6%。死亡病例 83.02 萬例，占總癌癥死亡人數(shù)的 7.7%。從慢性淺表性胃炎、慢性萎縮性胃炎再到腸上皮化生、異性增生最后發(fā)展成為胃癌，大概需要 510 年，甚至可能更短。由于胃癌早期癥狀與胃炎等癥狀差別不大，許多人容易忽略而錯過了最佳治療時間。根據(jù)中國抗癌協(xié)會，大部分早期發(fā)現(xiàn)的胃癌，5 年生存率可超過 90%，但如果發(fā)現(xiàn)得晚，這一數(shù)字將會低于 30%

29、。胃鏡是胃癌診斷的黃金標準，可以直接觀察到被檢查部位是否存在病變，再通過胃鏡活檢進行進一步的病理學診斷。雖然胃鏡安全可靠，是診斷胃癌的重要方式，但由于其具有侵入性，故并不建議作為篩查手段。宮頸癌宮頸癌是常見的婦科惡性腫瘤之一，主要常見類型宮頸鱗癌、腺癌、腺鱗癌占所有宮頸癌的 90%以上。根據(jù) GLOBOCAN 2020 數(shù)據(jù)，2020 年全球新發(fā)宮頸癌 60.41 萬例，占總發(fā)病例的 3.1%。國家衛(wèi)健委發(fā)布的宮頸癌診療規(guī)范（2018 版）指出，近年來宮頸癌的發(fā)病年齡呈年輕化趨勢，因此十分有必要在全國范圍內(nèi)規(guī)范宮頸癌的診斷與治療，另一方面，宮頸癌的發(fā)生可通過對癌前病變的檢查和處理得以有效控制。

30、宮頸癌具有較長的腫瘤發(fā)展周期，一旦宮頸癌前病變長期存留在子宮頸內(nèi)，便可能發(fā)展為宮頸癌。在約 10%病例中，低級別宮頸癌前病變于兩年內(nèi)發(fā)展成高級別，如不加治療，15-20 年后高級別宮頸癌前病變則有可能發(fā)展成宮頸癌。宮頸/陰道細胞學涂片及 HPV 檢測是發(fā)現(xiàn)早期宮頸癌及癌前病變（宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN）的主要篩查手段。目前宮頸癌篩查主要采用宮頸液基細胞學檢查法（TCT），輔以 HPV 檢測提高篩查效率。宮頸涂片雖具有高敏感度，但其具有侵入性，需要專業(yè)人員操作，且缺乏品質(zhì)控制和病人隱私，HPV 測試具備非侵入性的優(yōu)勢，其患者依從性無疑更好。未來提升 HPV 測試的準確性，發(fā)展至居家測試，將是發(fā)展趨

31、勢。1.3 腫瘤早篩惡性腫瘤對策出現(xiàn)，早診早治的有效方法根據(jù)美國國家癌癥研究所（National Cancer Institute, NCI），TNM 系統(tǒng)是使用最廣泛的癌癥分期系統(tǒng)，其可將大多數(shù)癌癥分為五個階段，不同階段具有不同的含義。圖表 8 TNM 癌癥分期系統(tǒng)階段含義階段 0（癌前病變階段及原位階段）階段 I、階段 II、階段 III（局部擴散階段）階段 IV（遠端擴散階段）存在異常細胞，但尚未擴散到附近組織。也稱為原位癌（CIS）。CIS 不是癌癥，但可能會變成癌癥。存在癌癥。數(shù)字越大，說明腫瘤越大，擴散到附近組織的程度越大。癌癥已經(jīng)擴散至身體遠端資料來源：美國國家癌癥研究所（NCI

32、），華安證券研究所階段 0 即為癌前病變階段及原位癌階段。癌前病變是指某些具有癌變潛能的良性病變，該階段涉及異常細胞的病變，有關(guān)異常細胞將很大機會發(fā)展成為癌細胞，但細胞尚未處于癌變階段。原位癌屬于癌癥早期，僅于身體某部位發(fā)現(xiàn)癌細胞，癌細胞尚未進行擴散。若腫瘤在階段 0 被檢出并對患者進行干預治療，將會有很大的機會治愈。世界衛(wèi)生組織提出：三分之一的癌癥完全可以預防；三分之一的癌癥可以通早期發(fā)現(xiàn)得到根治；三分之一的癌癥可以運用現(xiàn)有的醫(yī)療措施延長生命、減輕痛苦、改善生活質(zhì)量。通過上述介紹可知，惡性腫瘤雖然具有高發(fā)病率及高死亡率，但并非沒有對策。普通健康人群及癌癥高危人群只要能夠在癌癥早期甚至癌前病變

33、時間檢測出癌癥并及早治療，將會大大提高癌癥患者五年生存率，同時減少相關(guān)治療費用。以結(jié)直腸癌、胃癌、宮頸癌為例，在不同階段檢出癌癥，患者的五年生存率差異相當大；從結(jié)直腸癌患者的治療費用上看，診斷時位于不同階段的患者其終身治療成本亦有較大差異。圖表 9 中國結(jié)直腸癌胃癌宮頸癌患者不同階段五年生存率圖表 10 2019 中國按階段劃分的結(jié)直腸癌治療成本（單位：萬元）120%25100%80%2060%40%1520%0%105結(jié)直腸癌胃癌宮頸癌0癌前病變階段原位階段局部階段遠端轉(zhuǎn)移階段資料來源：諾輝健康招股說明書，華安證券研究所資料來源：諾輝健康招股說明書，華安證券研究所與輔助診斷和診斷不同，由于是

34、面對尚無癥狀的人群進行篩查，腫瘤早篩應(yīng)具有對早期癌癥的高靈敏度和特異性、成本適中、易于大規(guī)模應(yīng)用、對篩查人帶來的傷害最小等特點。圖表 11 腫瘤早篩、輔助診斷、診斷測試對比篩查測試輔助診斷測試診斷測試目的在表面上健康、無癥狀的人群中識別出未被診斷的癌癥或其癌前病變提供輔助性證據(jù)支持臨床診斷證實是否確診疾病可治療人群有風險的普通人群有癥狀的疑似患者有癥狀的人士或篩查測試結(jié)果呈陽性的人士測試準則1、便捷、非侵入性以及患者及醫(yī)療人員可接受；2、假陰性率低（即對確定沒有該疾病有高度可靠性）；3、獨立測試1、通常為非侵入性；2、可選擇結(jié)合使用醫(yī)護標準診斷測試；尚未獲批獨立使用1、通常為侵入性，惟就需要確

35、定診斷而言屬合理；2、假陽性率低（即對確定患有該疾病有高度可靠性）對患者的好處1、通過及早確認癌前病變及介入治療預防癌癥，從而降低癌癥發(fā)病數(shù)；2、通過早期干預減低疾病負擔、通過早期確認疾?。ㄍǔo癥狀）提高患者生存率及節(jié)省治療成本為醫(yī)生提供輔助性證據(jù)以作出更佳臨床決策為懷疑患有癌癥的人士證實或確診癌癥位置及階段臨床試驗規(guī)定1、一般選用高敏感度測試，以防未能注意潛在患者；2、規(guī)定進行大型前瞻性世代臨床研究；3、規(guī)定與金標準進行直接比較，以計量測試的敏感度及特異性。1、并無高度強調(diào)敏感度及特異性；2、通常規(guī)定進行追溯性研究，且并無規(guī)定進行前瞻性研究；3、建議就新技術(shù)及現(xiàn)有方法進行比較1、選用高特異

36、性測試。與患者可接受程度相比，更注重準確性及精確度；2、通常傾向以成像等額外視覺信息進行測試。資料來源：諾輝健康招股說明書，華安證券研究所腫瘤早篩更新迭代，液體活檢技術(shù)成新寵傳統(tǒng)腫瘤早篩技術(shù)已被廣泛應(yīng)用但仍有改進空間傳統(tǒng)腫瘤早篩主要技術(shù)有醫(yī)學影像學檢查、腫瘤標志物檢測以及組織活檢，現(xiàn)對這三種傳統(tǒng)腫瘤早篩技術(shù)進行簡要介紹。醫(yī)學影像學檢查法傳統(tǒng)醫(yī)學影像學檢查是借助某種介質(zhì)（如 X 射線、電磁場、超聲波等）與人體相互作用，把人體內(nèi)部組織器官結(jié)構(gòu)、密度以影像方式表現(xiàn)出來，供醫(yī)生根據(jù)影像提供的信息與正常組織應(yīng)有的形態(tài)結(jié)構(gòu)進行判斷并得出結(jié)論。在癌癥檢測中，通常使用的是超聲、X 射線、計算機斷層掃描成像（c

37、omputed tomography，CT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、正電子發(fā)射型計算機斷層顯像（positron emission tomography，PET）等等。結(jié)合不同部位的腫瘤特點，通常使用不同的影像學檢查方式，如肺癌的腫瘤影響檢查常用低劑量螺旋 CT，乳腺癌的診斷常用 X 鉬靶射線檢查。圖表 12 主要醫(yī)學影像學檢查儀器超聲X 射線CT磁共振成像資料來源：華安證券研究所整理隨著技術(shù)的發(fā)展，傳統(tǒng)醫(yī)學影像學檢查也在不斷進步，影像組學技術(shù)逐漸成熟。影像組學是從 CT、MRI 和 PET 等影像中提取并分析高通量的特征， 從而反映腫瘤的

38、時空異質(zhì)性，主要流程包括：圖像收集、對感興趣區(qū)域進行分割、特征提取與統(tǒng)計分析（模型構(gòu)建）、分類與預測（模型應(yīng)用）。影像組學通過計算機技術(shù)對影像進行深度挖掘和分析，提高了分析效率和準確度，但其對圖像采集的質(zhì)量提出了更高的要求，且特征提取主要局限在勾畫的腫瘤范圍內(nèi)，相關(guān)技術(shù)仍需要進一步優(yōu)化改進。雖然技術(shù)仍需要不斷改進完善，但總的來說，影像組學的發(fā)展將會不斷提高醫(yī)學影像學領(lǐng)域?qū)δ[瘤的診斷和預測能力。圖表 13 影像組學流程資料來源：CNKI，華安證券研究所進一步的，隨著基因組技術(shù)和醫(yī)學成像技術(shù)發(fā)展，影像基因組學出現(xiàn)了。影像基因組學利用非侵入性方法將基因組學與多種成像特征進行關(guān)聯(lián)，更深入地了解腫瘤生物

39、學特性和捕獲內(nèi)在的腫瘤異質(zhì)性。目前影像基因組學仍處于早期研究階段，隨著研究深入，有望加速醫(yī)學影像學發(fā)展。醫(yī)學影像學檢查屬于傳統(tǒng)的腫瘤早篩技術(shù)，在腫瘤診斷上具有重要地位，但由于其對檢查人具有潛在的身體危害（如放射性射線傷害等等），不適合用于大規(guī)模的人群癌癥篩查。血清腫瘤標志物檢測法血清腫瘤標志物指特征性存在于惡性腫瘤細胞、由惡性腫瘤細胞異常產(chǎn)生或是宿主對腫瘤的刺激反應(yīng)而產(chǎn)生的物質(zhì)。其存在于腫瘤的組織、體液、排泄物中，能夠被特異性檢測到從而反映腫瘤的發(fā)生發(fā)展情況。由于腫瘤標志物的特異性不夠強，不能單獨依靠腫瘤標志物進行腫瘤診斷，因此腫瘤標志物檢測主要被用于腫瘤初篩和輔助診斷，其亦是監(jiān)測腫瘤治療療效

40、、復發(fā)轉(zhuǎn)移的重要手段。下圖介紹了主要的 17 種腫瘤標志物及對應(yīng)癌種。圖表 14 主要腫瘤標志物及相關(guān)應(yīng)用序號腫瘤標志物對應(yīng)癌種相關(guān)應(yīng)用數(shù)據(jù)1癌胚抗原（CEA）廣譜在惡性腫瘤中的陽性率依次為結(jié)腸癌（70%）、胃癌（60）、胰腺癌（55）、肺癌（50）、乳腺癌（40）、卵巢癌（30）、子宮癌（30%）2癌抗原 50（CA50）廣譜是最常用的糖類抗原腫瘤標志物3甲胎蛋白（AFP）肝癌診斷陽性率為 60%70%。血清 AFP400g/L 持續(xù) 4 周或200400g/L 持續(xù) 8 周者，結(jié)合影像檢查，可作出原發(fā)性肝癌的診斷4-L-巖藻糖苷酶（AFU）肝癌原發(fā)性肝癌患者血清 AFU 活力顯著高于其它各

41、類疾患。血清AFU 活性動態(tài)曲線對判斷肝癌治療效果、估計預后和預報復發(fā)有著極其重要的意義，甚至優(yōu)于 AFP5鐵蛋白（SF）急性白血病、霍奇金病、肺癌、結(jié)腸癌、肝癌和前列腺癌對肝臟轉(zhuǎn)移性腫瘤有診斷價值，76%的肝轉(zhuǎn)移病人鐵蛋白含量高于 400g/L；當肝癌時，AFP 測定值較低的情況下，可用鐵蛋白測定值補充6神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）小細胞肺癌（SCLC）診斷小細胞肺癌（SCLC）陽性率為 91%，有助于小細胞肺癌和非小細胞肺癌（NSCLC）的鑒別診斷。7細胞角蛋白 19（Cyfra21-1）非小細胞肺癌，特別是肺鱗癌與 CEA 和 NSE 聯(lián)合檢測對肺癌的鑒別診斷，病情監(jiān)測有重要價值8癌抗

42、原 125（CA125）卵巢癌對卵巢上皮癌敏感性可達約 70%9癌抗原 15-3（CA15-3）乳腺癌對早期乳腺癌敏感性較低（60%），晚期敏感性為 80%，轉(zhuǎn)移性乳腺癌的陽性率較高（80%）10鱗狀細胞癌抗原（SCCA）鱗癌，適用于宮頸癌、肺鱗癌、食管癌、頭頸部癌，膀胱癌的輔助診斷具有治療觀察和復發(fā)監(jiān)測意義11胃癌相關(guān)抗原（CA72-4）胃癌對胃癌具有較高的特異性，其敏感性可達 28%-80%，若與CA19-9 及 CEA 聯(lián)合檢測可以監(jiān)測 70以上的胃癌12糖類抗原 19-9（CA19-9）胰腺癌、膽囊癌等胃腸道癌可作為胰腺癌、膽囊癌等惡性腫瘤的輔助診斷指標，對監(jiān)測病情變化和復發(fā)有很大意義

43、13糖類抗原 242（CA242）胰腺癌、大腸癌用于胰腺癌，大腸癌的輔助診斷，有較好的敏感性（80%）和特異性（90%）。肺癌，肝癌，卵巢癌患者的血清 CA242 含量可見升高142 微球蛋白(2- MG)診斷淋巴增殖性疾病，如白血病、淋巴瘤及多發(fā)性骨髓瘤。其水平與腫瘤細胞數(shù)量、生長速率、預后及疾病活動性有關(guān)。此外，根據(jù)此水平還可用于骨髓瘤患者分期15前列腺特異抗原（PSA）前列腺癌正常男性血清參考值4g/L。PSA 具有器官特異性，但不具有腫瘤特異性，診斷前列腺癌的陽性率為 80%16前列腺酸性磷酸酶（PAP）前列腺癌PAP 升高是前列腺癌診斷、分期、療效觀察及預后的重要指標。前列腺炎和前列

44、腺增生 PAP 也有一定程度的增高17核基質(zhì)蛋白-22（NMP-22）膀胱癌以 10kU/mL 為臨界值，對膀胱癌診斷的敏感度為 70%，特異度78.5%。對浸潤性膀胱癌診斷的敏感度為 100%資料來源：中國抗癌協(xié)會，華安證券研究所組織活檢法組織活檢是指應(yīng)診斷、治療的需要，從患者體內(nèi)切取、鉗取或穿刺等取出病變組織，進行病理學檢查的技術(shù)。作為傳統(tǒng)癌癥檢測的主要手段，組織活檢技術(shù)準確性高，常被作為臨床的最后診斷。組織活檢診斷過程一般是肉眼觀察送檢的標本取材（固定、包埋）制成薄切片染色在光學顯微鏡下觀察。通過對取得的病變組織及細胞形態(tài)的分析，做出關(guān)于癌癥組織的診斷。組織活檢雖然是常用的病理學診斷手段

45、且診斷準確性高、設(shè)備簡單、費用較低，但由于其具有侵入性，對于部分處于癌癥后期的患者以及部分癌癥部位不適于進行組織取樣，給組織活檢技術(shù)帶來了一定應(yīng)用局限。如要尋找進一步的檢測替代方法，便需要一種能夠解決組織活檢現(xiàn)有問題同時還能夠保持其金標準特點的檢測技術(shù)。研究發(fā)現(xiàn)，組織活檢樣本的組織病理學特征可在液體活檢樣本中重現(xiàn)。圖表 15 組織活檢樣本的組織病理學特征可在液體活檢樣本中重現(xiàn)功能和參數(shù)組織活檢的組織病理學液體活檢的 ctDNA 分析分子標記腫瘤負荷腫瘤大小說明腫瘤負荷ctDNA VAF 提示腫瘤負荷亞型分類主要基于組織學，但也有基于表達譜的可能是基于組織去卷積和 RNA和/或 DNA 標記腫瘤

46、進化很難評估，因為縱向取樣不可行，但可以推斷出腫瘤內(nèi)的異質(zhì)性系統(tǒng)發(fā)育的 ctDNA 構(gòu)建；縱向取樣容易實現(xiàn)質(zhì)量情況DNA 質(zhì)量大部分是從 FFPE 組織分離出來的，容易出現(xiàn)偽影DNA 高度碎片化，半衰期短，總收率低檢測限通常需要顯微解剖；亞克隆突變通常在低范圍內(nèi)在背景噪聲范圍內(nèi)通常是較低的 VAF標準化可用一些標準程序缺乏標準操作程序，但正在開發(fā)中資料來源：Nature Reviews Genetics，華安證券研究所注：腫瘤負荷：指人體中癌細胞的數(shù)量、腫瘤的大小或癌癥病灶的總量VAF（variant allele frequency）：變異等位基因頻率 FFPE（formalin-fixed

47、 paraffin-embedded）：福爾馬林固定石蠟包埋液體活檢獨具優(yōu)勢的新興技術(shù)，便于大規(guī)模篩查應(yīng)用液體活檢廣義上是指從各種生物液體（主要是血液，但也包括尿液、腹水或胸腔積液等）中取樣并對特定的分析物進行分析。由于其方便、快捷、非入侵性等優(yōu)勢，液體活檢技術(shù)展示出了其作為腫瘤早篩技術(shù)的強大優(yōu)勢，逐漸成為腫瘤早篩的主要技術(shù)。液體活檢技術(shù)相關(guān)評價指標液體活檢技術(shù)能否實現(xiàn)臨床應(yīng)用，從尚無癥狀人群以及腫瘤高危人群中進行大規(guī)模篩查，篩查出體內(nèi)具有癌前病變及早期癌癥患者，需要進行大規(guī)模的臨床隊列研究以反映檢測性能，這是實現(xiàn)早篩臨床落地的必要條件。對于臨床隊列研究結(jié)果描述，目前已有較為通用的評價指標，反

48、應(yīng)腫瘤早篩技術(shù)的應(yīng)用效果。圖表 16 液體活檢技術(shù)相關(guān)評價指標評價指標定義意義靈敏度從尚無癥狀人群中正確篩查出患病人群的能力靈敏度越高，說明患癌人群被準確識別的概率越大，即漏診率越低特異性從初步篩查出的人群中正確識別無患病人群的能力特異性越高，說明非患癌人群被錯誤識別成患癌人群的概率越低，即誤診率越低陽性預測值（PPV）篩查出的全部陽性個例中，真陽性的個例所占比例PPV 越高，正確篩查出患者的能力越強陰性預測值（NPV）篩查出的全部陰性個例中，真陰性的個例所占比例NPV 越高，正確排除非患者的能力越強資料來源：華安證券研究所整理液體活檢分析物選擇外周血中的分析物包括循環(huán)腫瘤細胞（CTC）、循環(huán)

49、游離 DNA（cfDNA）、癌癥患者體內(nèi)含有的循環(huán)腫瘤 DNA（ctDNA）、循環(huán)游離 RNA（cfRNA），主要包含 small RNA 和mRNA、循環(huán)細胞外囊泡（EVs）、蛋白質(zhì)和代謝物等等。循環(huán)腫瘤細胞（CTC）是從原發(fā)性腫瘤和/或轉(zhuǎn)移瘤中脫落到血管系統(tǒng)或淋巴管中的細胞，在血液循環(huán)中出現(xiàn)。循環(huán)腫瘤 DNA（ctDNA）是指血液中循環(huán)的腫瘤衍生的游離于細胞外的 DNA，被認為是整個腫瘤基因組的代表。細胞外囊泡（EV）包括外泌體、微泡和凋亡小體，它由所有細胞分泌，并通過生物膜攜帶蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核酸等復雜物質(zhì)。圖表 17 液體活檢主要分析物對比分析物CTCctDNAEVcfRNAmiRNA起

50、源活細胞是否是未知未知凋亡細胞是是未知未知未知成分DNA是是是否否RNA是否是是是蛋白質(zhì)是否是否否代謝物是否未知否否可提取信息突變是是是有可能否拷貝數(shù)改變是是是否否表觀遺傳改變是是是否否融合基因是是是有可能否剪接變體是否是有可能否單細胞水平的信息是否否否否功能分析是否否否否精密腫瘤學應(yīng)用預測是是是未知有可能預測標記物鑒定是是有可能未知否分子亞型的類型有可能有可能未知未知否追蹤隨著時間的克隆進化是是未知否否耐藥機制的早期識別是是有可能未知否監(jiān)測治療反應(yīng)有可能是有可能未知未知早期發(fā)現(xiàn)復發(fā)和 MRD有可能是有可能有可能否癌癥的早期發(fā)現(xiàn)未知有可能有可能未知未知FDA 批準的試驗是是否否否資料來源：Na

51、ture Reviews Genetics，華安證券研究所由上表可知，在液體活檢的不同分析物當中，ctDNA 被 FDA 批準進行相關(guān)試驗且有可能可用于進行癌癥的早期發(fā)現(xiàn)，最適于用來作為腫瘤早篩分析物。目前運用液體活檢技術(shù)的腫瘤早篩產(chǎn)品中，絕大部分均采用 ctDNA 作為分析物。液體活檢檢測標記選定 ctDNA 作為液體活檢分析物后，下一步便是具體檢測標記的選擇。目前，主流的 ctDNA 檢測標記主要與基因突變和甲基化?；蛲蛔兪侵?DNA 發(fā)生的可遺傳的變異現(xiàn)象。利用基因突變檢測早期癌癥主要通過對常見癌癥相關(guān)基因的了解建立模型在篩查者的血漿 cfDNA 中進行檢測，基于面板測序的多重分析可以

52、提供更多的突變檢測機會，進一步提高靈敏度。DNA 甲基化是指在 DNA 甲基化轉(zhuǎn)移酶的作用下，在基因組 CpG 二核苷酸的胞嘧啶 5 號碳位共價鍵結(jié)合一個甲基基團，是表觀遺傳修飾的一種，能夠在不改變序列的前提下，改變遺傳表現(xiàn)。圖表 18 液體活檢檢測標記對比檢測標記基因突變甲基化相關(guān)數(shù)據(jù)已有研究的最高靈敏度及特異性均大于 90%優(yōu)勢對癌癥相關(guān)突變已經(jīng)了解較多關(guān)于癌癥類型特異性的甲基化變化信息越來越多；可確定起源組織檢測方便快捷，取樣安全無創(chuàng)劣勢1、血漿 cfDNA 中的一些突變也與非惡性病變相關(guān)，即并非所有突變都指示癌癥的發(fā)生，這可能會影響檢測特異性靈敏度和特異度可能有限2、對于任何特定的癌癥

53、類型，很少有突變是病理學上的，這意味著突變cfDNA 的起源組織常常是不確定的因為 ctDNA 脫落有限，早期癌癥的靈敏度可能有限可能的應(yīng)對方法重復試驗，在一個反應(yīng)中檢測分析多個突變可能提高檢測任何 ctDNA 存在的總體靈敏度。將突變檢測與基于血液的正交分析法結(jié)合，可能可以提高特異性并提供有關(guān)組織起源的信息。同時評估多種癌癥特異性 DNA 甲基化標志有可能可以提高癌癥篩查實驗的敏感性和特異性，因為由成百上千個不同的甲基化區(qū)域組成的不同的 DNA 甲基化模式在不同的癌癥類型和亞型中區(qū)別明顯多種檢測標記聯(lián)合檢測資料來源：Nature Reviews，Nature Cancer，華安證券研究所目前

54、的腫瘤早篩產(chǎn)品中，檢測基因突變及 DNA 甲基化的均有推出服務(wù)，但越來越多的技術(shù)逐漸往 DNA 甲基化檢測傾斜。未來，進一步提高檢測靈敏度和特異性，提高甲基化檢測效率，將是標記物檢測的發(fā)展方向。液體活檢標志物檢測方法選定檢測標記物后，下一步便是選擇捕獲檢測標記物的檢測方法。目前，用于腫瘤早篩的液體活檢檢測技術(shù)主要有 PCR 和高通量測序技術(shù) NGS 兩種。PCR 技術(shù)是一種用于放大擴增特定的 DNA 片段的技術(shù)，可看作是生物體外的特殊 DNA 復制，其最大特點是能將微量的 DNA 大幅增加，常應(yīng)用的是實時熒光定量 PCR 技術(shù)和數(shù)字 PCR 技術(shù)，通過定量測定可得特定標志物信號的捕獲情況。NG

55、S 技術(shù)能一次并行對幾萬條到幾百萬條 DNA 分子進行序列測定，通常讀長較短我，穩(wěn)定性好，準確性高，可捕獲低頻罕見變異。通過將測序結(jié)果與正常序列對比，即可反映出相關(guān)信息。圖表 19 液體活檢主要測序方法對比方法細分定義檢測限優(yōu)點缺點PCR實時熒光定量 PCR（qPCR）是一種在 DNA 擴增反應(yīng)中，以熒光化學物質(zhì)測量每次 PCR 循環(huán)后產(chǎn)物總量的方法，通過內(nèi)參或者外參法可對待測樣品中的特定 DNA 序列進行定量分析。目前主要有 ARMS、COLD-PCR 等具體技術(shù)0.01%1、快速 2、高靈敏度 3、適用于檢測特定的點突變、拷貝數(shù)變異、短 indels 和基因融合4、沒有生物信息分析 5、成

56、本低，具有成本效益只能檢測已知突變數(shù)字 PCR（dPCR）是一種對起始樣品絕對定量的核酸分子絕對定量技術(shù)。相較于 qPCR，可直接數(shù)出 DNA 分子的個數(shù)。主要有BEAMing、ddPCR 等具體技術(shù)0.001%-目前還出現(xiàn)了一些應(yīng)用 PCR 方法的其他技術(shù)，如 InPlex、EndpointPCR 技術(shù)，進一步降低了檢測限1-3%WGS指對整個基因組進行高通量測序的方法0.001%資料來源：Nature Reviews Clinical Oncology，華安證券研究所兩種檢測方法各有其優(yōu)缺點和適用范圍。通常腫瘤早篩企業(yè)選定其中一種測序方法后，會一直在此平臺上開發(fā)產(chǎn)品，既有利于技術(shù)迭代也以保

57、持產(chǎn)品的協(xié)同連貫性。此外也有企業(yè)會在兩種不同平臺上均有開發(fā)產(chǎn)品，以更好地應(yīng)對不同的檢測需要。液體活檢技術(shù)在腫瘤早篩中的應(yīng)用方式完整的腫瘤早篩檢測涉及幾大步驟，而液體活檢技術(shù)在腫瘤早篩檢測中只是其中一個部分。要在大規(guī)模健康人群或尚無癥狀的潛在患者中篩查出腫瘤患者，仍需要進行大量的數(shù)據(jù)清洗及分析工作，最后通過機器學習方法搭建檢測模型，從大量數(shù)據(jù)中進行匹配檢測，篩查出早期腫瘤患者。具體步驟如下圖所示。圖表 20 液體活檢早期發(fā)現(xiàn)癌癥策略（以胰腺癌為例）資料來源：Nature Reviews Genetics，華安證券研究所傳統(tǒng)早篩技術(shù)與液體活檢對比新舊碰撞，取長補短醫(yī)學影像學、腫瘤標志物檢測、組織活

58、檢以及液體活檢是目前腫瘤檢測的主要技術(shù)，不同的檢測手段各有其優(yōu)缺點。圖表 21 四種腫瘤檢測技術(shù)對比腫瘤檢測技術(shù)醫(yī)學影像學腫瘤標志物檢測組織活檢液體活檢是否有創(chuàng)否否是否是否能夠縱向評估腫瘤進化部分影像學檢查多次重復可能對人體有潛在放射性傷害是只能提供腫瘤異質(zhì)性的快照，不能重復獲取是優(yōu)勢經(jīng)過多年臨床試驗驗證，準確性較高是腫瘤初篩的有效方法，安全無創(chuàng)可描述腫瘤組織的分子景觀，對于指導臨床實踐和治療尋則至關(guān)重要安全無創(chuàng)、方便快 捷，能夠重現(xiàn)組織活檢中體現(xiàn)的病理學特征，是組織活檢的良好替代劣勢傳統(tǒng)影像檢查的準確率與檢查質(zhì)量通常與醫(yī)生的經(jīng)驗密切相 關(guān)；小于 5 毫米的病變往往顯示得不清楚或不能檢出，難于

59、做出早期篩查的診斷缺乏組織器官特異性當腫瘤病變組織位于難以取得的位置以及患者具有嚴重多發(fā)疾病時，組織活檢取樣受到限制，安全性也得不到保障新興發(fā)展技術(shù)，其靈敏度和敏感性還需進一步加強資料來源：中國抗癌協(xié)會，華安證券研究所液體活檢技術(shù)提供了一種新的腫瘤早篩技術(shù)，其取樣方便快捷、安全無創(chuàng)且易于大規(guī)模應(yīng)用，符合腫瘤早篩需求，跟傳統(tǒng)的腫瘤早篩技術(shù)相比，更適于從大規(guī)模人群中進行腫瘤早期篩查。目前，市面上的腫瘤早篩服務(wù)和產(chǎn)品絕大部分是基于液體活檢技術(shù)，以下對基于液體活檢的腫瘤早篩行業(yè)進行詳細介紹。技術(shù)推廣雙驅(qū)動，腫瘤早篩化身資本吸金石基于液體活檢的腫瘤早篩市場，造就超千億市場規(guī)模當前，我國人口老齡化趨勢凸顯

60、。隨著人們生活水平改善，人均消費衛(wèi)生支出逐年增加，健康管理意識不斷加強，腫瘤等慢性病成為人們關(guān)注的重點。我國腫瘤早篩市場雖仍處于發(fā)展早期，但隨著檢測技術(shù)的不斷突破和國家政策的大力支持，這一市場目前正在蓬勃發(fā)展之中，預計 2030 年市場規(guī)模有望超千億。市場規(guī)模預測指標解釋如下：一、覆蓋人口數(shù)。中國抗癌協(xié)會建議 50 歲以上人群進行定向篩查，尤其對肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、宮頸癌、結(jié)直腸癌等我國常見癌癥進行重點篩查。結(jié)合各癌種高發(fā)年齡，將癌癥早篩市場規(guī)模預測的覆蓋人口數(shù)擬定于 50-75 歲人群。根據(jù)國家統(tǒng)計局數(shù)據(jù)，搜集 20112019 年間人口數(shù)據(jù)，通過計算期間年復合增長率預測得出 2030