瑞芬太預處理尼對老年體外循環(huán)冠脈搭橋患者心肌的保護作用

1、PAGE PAGE 9瑞芬太預處理尼對老年體外循環(huán)冠脈搭橋患者心肌的保護作用蔣宗明，仲俊峰，余德華，呂安青，陳文迪作者單位：312000浙江 紹興，浙江省紹興市人民醫(yī)院麻醉科作者簡介：蔣宗明（1980-），男，碩士，主治醫(yī)師，從事心胸外科麻醉。Tel 摘要目的 探討瑞芬太尼預處理對體外循環(huán)下冠脈搭橋患者心肌缺血再灌注損傷的影響。方法 選擇年齡65-75歲，體外循環(huán)下行冠脈搭橋患者80例，隨機分為瑞芬太尼組（R組）和對照組（C組），每組40例。麻醉誘導成功后胸骨劈開前R組單次給予瑞芬太尼1.0g/kg，隨后0.4g/(mgmin) 泵注25 min；而C組則按相同速度輸

2、注同樣容量的生理鹽水。在下列時間點：即麻醉誘導前(T0)，主動脈阻斷15 min(T1)，主動脈開放后15 min(T2)，2 h(T3)，6 h(T4) 和12 h(T6)測定動脈血肌酸激酶MB（CK-MB）、缺血修飾白蛋白（IMA）、未結合游離脂肪酸(FFAu) 和肌鈣蛋白T（TnT）。并記錄相關血流動力學指標。結果 R組CK-MB在T3、T4 和T5較C組明顯降低；TnT在 T2、T3、T4 和T5較C組明顯降低；兩組間IMA 和FFAu在T2、T3、T4比較 有顯著差異； R組術后拔出氣管導管時間較C組明顯縮短。結論 瑞芬太尼預處理可以減輕心肌損傷，有助于早期拔管。關鍵詞瑞芬太尼；預處

3、理；麻醉；老年Effects of remifentanil preconditioning on myocardial protection in elderly patients undergoing on pump coronary artery bypass surgeryJIANG Zong-ming , ZHONG Jun-feng, YU De-hua, LV An-qing ,CHEN Wen-di(Department of Anesthesia, Shaoxing Peoples Hospital, Shaoxing 312000,China)Corresponding a

4、uthor: JIANG Zong-ming, Department of Anesthesia, Shaoxing Peoples Hospital, Shaoxing 312000,China,Abstract Objective To investigate the influence of remifentanil preconditioning on myocardial ischemia-reperfusion injury in patients undergoing on pump coronary artery bypass grafting(CABG) with cardi

5、opulmonary bypass(CPB).Methods 80 patients aged between 65 and 75years old,scheduled for CABG with CPB were recruited and randomly allocated into remifentanil group (n=) and control group (n=). In remifentanil group, patients received a 1.0g/kg bolus followed by a continuous infusion of 0.4g/(kgmin)

6、, and cessation before sternotomy. The control group received the same dose of normal saline. In the following time points : before induction of anesthesia (T0), 15 min after aortic cross-clamping (T1), 15min(T2)、2 hours(T3) 、6 hours(T4)、12 hours(T5) after cross-clamping release. serum cardiac tropo

7、nin T(TnT), creatine kinase-MB (CK-MB), ischemic-modified albumin(IMA) and free fatty acid unbound to albumin (FFAu) were measured by arterial blood sample. Results There was lower CK-MB level in T3、T4 and T5 in remifentanil group when compared to control group. In contrast with control group, level

8、s of TnT in remifentanil group had lower concentration in T2、T3、T4 and T5.There was statistical significance about IMA and FFAu in T2、T3 andT4 between two groups.And remifentanil group had shorter time of mechanical ventilation. Conclusion: The remifentanil preconditioning regimen might confer cardi

9、oprotection , namely reduced the degree of myocardial damage. In addition, it had potential to facilitate early postoperative endotracheal extubation. Key words remifentanil; preconditioning ; anesthesia; elderly隨著社會進入老齡化，老年患者行冠狀動脈旁路移植（CABG）人數(shù)逐漸增多。藥物預處理能夠減輕心肌遭受較長時間缺血和再灌注所造成的損傷，在CABG患者中，圍術期預處理可以減輕心肌損

10、傷，減少并發(fā)癥，利于早期康復。阿片受體（、）和ATP敏感鉀通道是參與心肌缺血預處理的主要機制1。瑞芬太尼是一種超短效選擇性激動受體的阿片類鎮(zhèn)痛藥物，也可以激動和受體，因其獨特藥理學特性而廣泛用于臨床麻醉。動物研究2表明瑞芬太尼預處理對心肌有保護作用，減輕缺血再灌注損傷，減小心肌梗死的面積。本研究主要探討圍術期使用瑞芬太尼對心肌損傷生化標志物釋放的影響。1 資料與方法1.1病例選擇 經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準和簽署知情同意書。選擇擬擇期行CABG老年患者98例，入選病例隨機分為瑞芬太尼組（R組）和對照組（C組）。排除標準：1周內(nèi)使用鹵化類吸入麻醉劑（如七氟烷等），射血分數(shù)30%，充血性心衰，房室傳導阻

11、滯或左束支阻滯，術前1周發(fā)生過心絞痛或心梗、長期使用阿片類藥物、腎功能不全（BUN10 mmol/L, Cr1.5 mg/dL），肺動脈收縮壓50mmHg，青光眼病史。剔除標準：CPB無法撤機；撤機后需要超大劑量血管活性藥維持循環(huán)；發(fā)生再出血需要大量液體治療；短期內(nèi)再次手術。最終符合研究分析的病例共80例，每組40例。兩組患者年齡、身高、體質量、體質量指數(shù)等比較均差異無統(tǒng)計學意義 (P0.0 5)，見表1。 1.2 麻醉方法 術前訪視患者，術前用藥法莫替丁40 mg和地西泮5 mg口服，嗎啡0.1mg/kg肌注。局麻下行橈動脈和右側頸內(nèi)靜脈穿刺置管，放置Swan-Ganz導管，麻醉誘導緩慢依次

12、注射芬太尼3.0 g/kg，丙泊酚1.52.0 mg/kg，羅庫溴銨0.9 mg/kg，給予羅庫溴銨約100 s后進行氣管插管；采用Drager麻醉機控制通氣，調(diào)節(jié)潮氣量810 mL/kg，呼吸頻率10 次/min，吸氣與呼氣比1:2，維持呼氣末二氧化碳分壓于3035 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。連接腦電雙頻指數(shù)監(jiān)測儀，維持BIS值于4060之間。術中間斷追加羅庫溴銨維持肌松，靶控輸注異丙酚（靶濃度2.54.0 g/mL,）控制鎮(zhèn)靜，追加芬太尼維持適度鎮(zhèn)痛。R組誘導插管后單次給予瑞芬太尼1.0g/kg，隨后0.4g/(mgmin) 泵注25 min，胸骨劈開前停止；而C組則按

13、相同速度輸注同樣容量的生理鹽水，兩組胸骨劈開前芬太尼用量均達到15 g/kg。兩組患者在麻醉誘導后均持續(xù)輸注硝酸甘油0.3 g/(mgmin)，CPB期間調(diào)整為1.02.0 g/(mgmin)以維持平均灌注壓于6070 mm Hg。CPB撤機前20 min持續(xù)輸注多巴酚丁胺和多巴胺合劑35 g/(mgmin)，硝酸甘油13 g/(mgmin)以輔助撤機。術畢送往ICU監(jiān)護治療。 1.3 觀察指標 在下列時間點：即麻醉誘導前(T0)，主動脈阻斷后15 min(T1)，主動脈開放后15 min(T2)，2 h(T3)，6 h(T4) 和12 h(T5)測定動脈血缺血修飾白蛋白（IMA）、未結合游離

14、脂肪酸(FFAu) 、肌鈣蛋白T（TnT）和肌酸激酶MB（CK-MB）。并記錄相關血流動力學指標。1.4 統(tǒng)計學處理 用SPSS13.0軟件包進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)標準差(x s)表示，計數(shù)資料用student t檢驗或Fisher確切檢驗進行分析，計量資料采用兩因素方差分析， P0.05為差異有統(tǒng)計學意義。2 結果2.1 兩組患者術中和術后數(shù)據(jù)比較 R組術后拔管時間和ICU時間較C組短(P0.05)，其余兩組之間比較差異無統(tǒng)計學意義(P0.05)，見表2。2.2兩組患者血流動力學比較。T1時間點R組MAP較C組明顯降低（P0.05），CI與C組比較（P0.01）。2.3 兩組患者cTn

15、T、CK-MB、IMA和FFAu比較 。 兩組患者cTnT和CK-MB在主動脈開放后明顯升高，兩組間比較有統(tǒng)計學差異（P0.01，P0.05，）。IMA和FFAu在主動脈阻斷后15 min升高，開放后達到高峰，主動脈開放2 h恢復至術前水平。R組IMA在T1、T2和T3時間點明顯低于C組（P0.01，P0.05）而FFAu在T1和T2時間點明顯低于C組（P0.01，P0.05）。見圖1。討論瑞芬太尼是一種超短效選擇性激動受體的阿片類鎮(zhèn)痛藥物，也可以激動和受體。瑞芬太尼能激活阿片類G蛋白耦聯(lián)受體，通過G蛋白激活PKC等蛋白激酶，經(jīng)信號放大進一步激活線粒體敏感KATP通道，產(chǎn)生預處理心肌保護作用。

16、研究中采用單次給予瑞芬太尼1.0g/kg，隨后0.4g/(mgmin) 泵注25 min能達到預處理藥物濃度并發(fā)揮心肌預處理作用3。本研究主要探討CABG患者圍術期使用瑞芬太尼心肌預處理對心肌缺血再灌注損傷的保護作用，結果表明瑞芬太尼預處理能減少TnT和CK-MB釋放，降低IMA、FFAu分泌，從而發(fā)揮對心肌的保護作用。吸入麻醉藥物4能激活線粒體敏感KATP通過早期預處理機制發(fā)揮心肌保護作用，并能持續(xù)到停止藥物后30 min；與早期缺血預處理相比，晚期缺血預處理在預處理后1224 h發(fā)揮作用，其強度較弱，持續(xù)34 天。為排除吸入麻醉藥物對結果造成干擾，研究中所有患者均未使用鹵化類吸入麻醉藥（如

17、異氟烷和七氟烷）。心肌梗死全球定義5將TnT和TnI作為診斷心肌損傷和心肌梗死的敏感和特異性標志物。TnT和TnI在心肌損傷發(fā)生后34 h升高，TnT于2448 h達到高峰，1014 天恢復正常。0.1 ng/mL是TnT截點水平，即使TnT處于0.010.09 ng/mL也能追蹤到心肌損傷。Ohanti等7評價非ST段抬高急性冠脈綜合癥患者血漿TnT升高與冠脈血管病變之間關系發(fā)現(xiàn)，TnT處于0.010.09 ng/mL常提示冠狀動脈有血栓存在并已發(fā)生心肌壞死。研究中，R組和C組在CPB后2 h TnT均明顯升高，這提示CPB期間低灌注和心肌再灌注損傷客觀存在。兩組患者TnT在T2、T3和T4

18、逐漸升高，這與研究6結果一致，心肌損傷發(fā)生TnT于2448 h達到高峰，若選擇較長的觀察時間則可出現(xiàn)恢復至正常水平。TnT是心肌受到缺血缺氧損傷時釋放入血，其濃度高低與心肌損傷嚴重程度相一致。R組TnT在T2、T3和T4均比對照組低，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義，這可能是大劑量瑞芬太尼預處理后激活阿片受體（、）后開放心肌線粒體敏感KATP，擴張冠脈血管，細胞內(nèi)游離鈣濃度較低，從而發(fā)揮心肌保護作用的結果7。值得注意的是，研究中R組和C組均使用15 g/kg芬太尼，芬太尼也具有激活阿片受體的作用，因此有理由認為兩組間的差異主要由阿片類藥物總量不同產(chǎn)生。但體內(nèi)研究8證實瑞芬太尼心肌預處理作用可以被、和受

19、體拮抗劑阻斷，在體外芬太尼也可激活受體，但臨床芬太尼標準治療劑量并不能發(fā)揮心肌保護作用，而混合受體卻能有效保護心肌，可能是由于芬太尼對和受體親和力太低的緣故，而瑞芬太尼則與心臟上的和受體親和力高，能觸發(fā)預處理機制。瑞芬太尼是目前快通道手術較為理想的阿片類鎮(zhèn)痛藥，其心肌預處理機制發(fā)揮心肌保護作用也是得到廣泛應用的原因之一。肌酸激酶（CK）是催化高能肌酸磷酸轉變?yōu)橄佘杖姿岬年P鍵酶。CK-MB是CK的三種同工酶之一，在急性心梗發(fā)生后48 h升高，24 h 內(nèi)達到高峰， 34 d內(nèi)恢復至正常水平，但對預測心肌梗死不如TnT敏感9。研究結果發(fā)現(xiàn)，CK-MB在觀察期間均明顯升高，且R組明顯較C組低。這提

20、示R組心肌損傷可能較C組輕。因為心肌并不是產(chǎn)生CK-MB的唯一來源，CPB期間骨骼肌缺血再灌注損傷同樣釋放部分CK-MB，研究中盡量使兩組灌注壓處于相同水平以減少干擾。IMA亦稱鈷結合白蛋白，在心肌缺血發(fā)生5-10min就迅速升高，具有出現(xiàn)時間早，敏感性高，陰性預測值高等優(yōu)點，是一種早期診斷心肌缺血的指標10。 FFAu是心肌在應激狀態(tài)下兒茶酚胺造成脂肪分解而升高，其利用下降即造成心肌缺血。試驗結果顯示R組IMA和FFAu在T1和T2時間點均比C組低，這提示R組心肌損傷程度較C組輕，而且在主動脈阻斷后就出現(xiàn)升高，可能是大劑量輸注瑞芬太尼產(chǎn)生心肌保護作用的結果。研究還發(fā)現(xiàn)R組術后拔管時間和ICU

21、時間均比C組短，這是瑞芬太尼用于快通道麻醉的優(yōu)點之一。總之，CABG患者大劑量瑞芬太尼預處理可以降低心肌缺血再灌注損傷，減少心肌生化標志物cTnT、CK-MB、IMA和FFAu釋放，利于心肌保護；并有助于術后早期拔管。參考文獻1 Yellon DM, Hausenloy DJ. Myocardial reperfusion injury. N Engl J Med, 2007,357(11):1121-1135.2 Zhang Y, Irwin MG, Tak MW. Remifentanil preconditioning protects against ischemic injury i

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