細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

1、細(xì)胞死亡方式研究進(jìn)展摘要：起初人們認(rèn)為不同細(xì)胞死亡方式之間潛在的細(xì)胞調(diào)節(jié)是不同的，然而，近來(lái)的研究顯示細(xì)胞死亡的潛在機(jī)制較復(fù)雜，在一定，f#況下，不同細(xì)胞死亡方式之間相互聯(lián)系甚至相互轉(zhuǎn)化。對(duì)幾種細(xì)胞死亡方式之間白區(qū)別和聯(lián)系進(jìn)行了回顧，有助于評(píng)價(jià)關(guān)鍵的細(xì)胞死亡途徑，發(fā)現(xiàn)新的治療干預(yù)措施。關(guān)鍵詞：自噬脹亡凋亡壞死副凋亡包體割裂PARP-依賴(lài)性細(xì)胞死亡隨著細(xì)胞死亡方式的研究不斷地向微觀深入，使人們?cè)谖⒂^上日益深入地認(rèn) 識(shí)各種疾病以及生命現(xiàn)象的本質(zhì)；另一方面，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究也重視生命科學(xué)的復(fù)雜 性和整體性，這有利于全面、客觀地認(rèn)識(shí)人類(lèi)健康和疾病，采用更為綜合有效的措 施來(lái)防治疾病，人們對(duì)細(xì)胞死亡過(guò)程的認(rèn)

2、識(shí)就體現(xiàn)了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究的特點(diǎn)。在一定 的病理?xiàng)l件下，細(xì)胞死亡在形態(tài)學(xué)上分為幾種不同的方式，其中凋亡(apoptosis) 和壞死(necrosis)是兩種為人們所熟悉的細(xì)胞死亡方式，而自噬性細(xì)胞死亡(autophagic cell death)和脹亡(oncosis)也已經(jīng)為人們所認(rèn)識(shí)1。隨著研究的不 斷深入，人們還發(fā)現(xiàn)了副凋亡(paraptosis )、PARP依賴(lài)的細(xì)胞死亡 (polymerase(PARP)-dependent cell death )等。起初人們認(rèn)為不同死亡方式之 問(wèn)潛在的細(xì)胞調(diào)節(jié)是不同的，然而，近來(lái)的研究顯示細(xì)胞死亡的潛在機(jī)制較復(fù)雜，在一定情況下，這些細(xì)胞死亡方式之間

3、相互聯(lián)系甚至相互轉(zhuǎn)化2。在臨床或?qū)嶒?yàn)相 關(guān)條件下評(píng)價(jià)關(guān)鍵的細(xì)胞死亡途徑是很重要的，因此本文對(duì)這些細(xì)胞死亡方式各 自的特點(diǎn)進(jìn)行了總結(jié)，以利于對(duì)這些死亡方式的進(jìn)一步了解及新的治療干預(yù)措施 的探索。1自噬自噬(autophagy)是一種細(xì)胞生物學(xué)過(guò)程，從粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的無(wú)核糖體附著區(qū)脫 落的雙層膜包裹部分的胞漿和細(xì)胞內(nèi)需降解的細(xì)胞器、蛋白質(zhì)等成分形成自噬小 體，自噬小體形成后很快與溶酶體融合形成自噬溶酶體并降解其內(nèi)成分網(wǎng)o. 1自噬的形態(tài)學(xué)特征凋亡的形態(tài)學(xué)特點(diǎn)為細(xì)胞皺縮，染色質(zhì)邊集，核碎裂，并以凋亡小體形成和切 冬酶激活為特征，最后被吞噬細(xì)胞的溶酶體消化降解而自噬性細(xì)胞死亡以胞質(zhì)中 出現(xiàn)大量自噬體和自噬

4、溶酶體為特征，最后細(xì)胞是由自身的溶酶體消化降解，既不 激活切冬酶，也不形成凋亡小體。Chau等發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮他丁誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞死亡時(shí)細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)大的自噬體和自噬溶酶體，用切冬酶抑制劑并不能阻止細(xì)胞死亡，而自噬抑制劑3-甲基腺嗦吟能阻止細(xì)胞死亡，提示內(nèi)皮細(xì)胞是自噬性死亡而非凋亡.1.2自噬的分子機(jī)制自噬體膜上的蛋白質(zhì)非常少,目前尚未鑒別出隔離膜的來(lái)源。在自噬體膜的延 伸過(guò)程中，有2個(gè)主要的蛋白結(jié)合系統(tǒng)，一個(gè)是Atg12-Atg15結(jié)合系統(tǒng),另一個(gè)是 Atg8脂化系統(tǒng)。自噬體膜的延伸有賴(lài)于兩者的協(xié)同作用，但前者在自噬體形成后即從表面脫落至胞漿，而后者在自噬體形成后仍位于自噬體膜上,因此，它是研究自噬的很好的

5、標(biāo)記物。微管相關(guān)蛋白LC3(MAP-LC3是Atg8在哺乳動(dòng)物中的同 類(lèi)物之一，它們?cè)诎被嵝蛄猩?8%勺同源性。經(jīng)過(guò)翻譯后修飾形成主要位于胞 漿的LC3-I和主要位于自噬體和自噬溶酶體膜上的LC3-II。PI-3激酶復(fù)合物在早期參與自噬體膜形成，包括m型PI-3激酶和Apg6,3-甲基腺嚷吟因抑制m型PI-3 激酶活性而長(zhǎng)期以來(lái)被用作自噬抑制劑。營(yíng)養(yǎng)缺乏或激素均能激活自噬，但自噬的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑迄今仍未明了。研究 發(fā)現(xiàn)mTor激酶能感受細(xì)胞內(nèi)氨基酸 ATP水平，營(yíng)養(yǎng)充足時(shí),mTor過(guò)磷酸化Apg13 , 使其與Apg1的結(jié)合能力下降，營(yíng)養(yǎng)缺乏或用藥物雷帕霉素(rapamycin)抑制mTor

6、活性時(shí),Apg13迅速去磷酸化，結(jié)合Apg1促進(jìn)自噬，這些結(jié)果提示mTor激酶在自噬 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中可能起著重要作用，但其間具體調(diào)控機(jī)制并未明了。. 3自噬的生理及病理意義自噬既廣泛存在于正常的生理過(guò)程中，如清除細(xì)胞廢物、結(jié)構(gòu)重建、生長(zhǎng)分化 等，又是細(xì)胞對(duì)不良環(huán)境的一種防御機(jī)制，如對(duì)抗?fàn)I養(yǎng)缺乏、電離輻射，同時(shí)還參與 多種疾病的病理過(guò)程，無(wú)論是自噬過(guò)度還是自噬不足都可能導(dǎo)致疾病發(fā)生。隨著對(duì) 自噬這種細(xì)胞死亡方式認(rèn)識(shí)的深入，發(fā)現(xiàn)許多凋亡相關(guān)性疾病的發(fā)病機(jī)制也涉及 自噬，如帕金森病、阿爾茨海默病、亨廷頓舞蹈癥等多種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病中，除發(fā)現(xiàn)大量神經(jīng)元凋亡外，還可檢測(cè)到自噬作用的激活。近年來(lái)還發(fā)現(xiàn)在

7、心力衰竭 中也存在心肌細(xì)胞的過(guò)度自噬現(xiàn)象4 O許多抗月中瘤藥物也是通過(guò)誘導(dǎo)自噬的途徑來(lái) 發(fā)揮其抗癌效應(yīng)的，如他莫昔芬可誘導(dǎo)人乳腺癌細(xì)胞株MCF-7發(fā)生自噬，三氧化二種緩解早幼粒細(xì)胞性白血病和多發(fā)性骨髓瘤病情的作用也是通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞自噬。因此，一定范圍及程度的自噬可能是細(xì)胞力圖在從惡劣條件下得以生存的保 護(hù)性機(jī)制；過(guò)度的自噬則相反，導(dǎo)致細(xì)胞走向死亡。2細(xì)胞脹亡1995年Majno等首次提出細(xì)胞脹亡（onocosis）的概念,oncosis 一詞源于希臘 文onkos,意為月中脹。1997年3月美國(guó)毒理病理學(xué)家學(xué)會(huì)的細(xì)胞死亡命名委員會(huì)建 議將壞死作為一種診斷用語(yǔ)，可繼發(fā)于凋亡或脹亡。一般細(xì)胞形態(tài)學(xué)意

8、義上的細(xì)胞 死亡就是壞死，死亡的過(guò)程則包括凋亡、自噬和脹亡等多種類(lèi)型 5。脹亡的形態(tài)學(xué)特征脹亡細(xì)胞的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)為細(xì)胞月中脹，體積增大，胞漿空泡化，胞漿內(nèi)出現(xiàn)致密顆粒，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)月中脹，線粒體早期可出現(xiàn)致密化，后期月中脹，絮狀改變或出現(xiàn)高致密顆 粒,崎破壞6;細(xì)胞月中脹波及核，核內(nèi)染色質(zhì)分散，凝集在核膜、核仁周?chē)?，有時(shí)聚集 成團(tuán)塊；胞膜起泡是脹亡早期事件，隨之胞膜通透性增加，胞膜崩。與凋亡通常出 現(xiàn)核碎裂不同，脹亡細(xì)胞后期往往表現(xiàn)為核溶解，由于胞內(nèi)容物外溢，脹亡細(xì)胞周 圍有明顯炎癥反應(yīng)。一般認(rèn)為，脹亡是一種由強(qiáng)烈刺激造成的被動(dòng)細(xì)胞死亡方式，類(lèi)似于細(xì)胞濁月中、水變性、氣球樣變，繼而發(fā)展為溶解性壞死的形

9、態(tài)學(xué)改變。脹亡的機(jī)制細(xì)胞脹亡多為缺血、毒素引起。有研究表明脹亡緣于細(xì)胞膜表面的離子泵和 細(xì)胞內(nèi)ATPK平的降低.局部缺血、缺氧或者線粒體被抑制可以抑止 ATP的產(chǎn)生。 當(dāng)ATP含量降低，蛋白激酶不能夠進(jìn)行磷蛋白磷酸化，依束ATP的離子泵被抑制。 氧化磷酸化功能的喪失和ATP的減少，都會(huì)引起細(xì)胞脹亡和凋亡。Harriman等用抗 霉素A作用于腎近端小管細(xì)胞，從而激活PCL,生成IP3,IP3與內(nèi)質(zhì)的IP3受體結(jié)合， 從而引起細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的Ca十庫(kù)釋放大量Ca+，而內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜Ca+ -ATPase功能受阻 同時(shí)細(xì)胞內(nèi)線粒體內(nèi)的AT吠量消耗，也可能會(huì)引起細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的Ca十庫(kù)釋放大量 Ca+。細(xì)胞內(nèi)的Ca

10、+水平增加，細(xì)胞外的Ca+大量涌人，細(xì)胞的Ca+含量持續(xù)增加 從而激活一種Ca+依賴(lài)性的中性蛋白酶calpains, calpains再次誘導(dǎo)細(xì)胞外的Ca+涌人，從而導(dǎo)致細(xì)胞月中脹，失去膜的完整性，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞脹亡。有人用 anti-Porimin 作用于Jurkal細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞迅速聚集，細(xì)胞形態(tài)發(fā)生變化，細(xì)胞表 面有孔形成，膜通透性增加，細(xì)胞表面微絨毛消失，出現(xiàn)細(xì)胞膜疙，最后細(xì)胞死亡。 更為重要的是，在細(xì)胞死亡之前，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞月中脹，然后芻縮，膜疙產(chǎn)生，表面起皺或 凹陷。3細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡為編程性細(xì)胞死亡(programmed cell death, PCD) 的一種方式,是一 個(gè)受緊密調(diào)節(jié)

11、的過(guò)程，既可以作為生理性死亡過(guò)程發(fā)生，是機(jī)體在生長(zhǎng)、發(fā)育和受 到外來(lái)刺激時(shí)消除多余、衰老和受損細(xì)胞以保持機(jī)體內(nèi)環(huán)境平衡的一種自我調(diào)節(jié) 機(jī)制7,也可以在受到各種侵害時(shí)作為病理性死亡過(guò)程發(fā)生，在某種病理?xiàng)l件下，這個(gè)本來(lái)正常受抑制的過(guò)程被激活，導(dǎo)致細(xì)胞死亡和功能障礙。形態(tài)學(xué)特征細(xì)胞皺縮，細(xì)胞間的連接消失，同時(shí)細(xì)胞間的密度增加，核質(zhì)濃縮成一個(gè)或幾 個(gè)大的包團(tuán)，染色質(zhì)遷移至核模周邊形成新月形凝集，進(jìn)而細(xì)胞核裂解為碎塊，進(jìn)而細(xì)胞膜內(nèi)陷自行分割成幾個(gè)由細(xì)胞膜包裹的，表面光滑的凋亡小體(Apoptoticbody); DNA被特異性的核酸內(nèi)切酶分解成180-220bp的片斷，瓊脂糖電泳出現(xiàn)特征性的DNA相狀區(qū)

12、帶，在細(xì)胞凋亡早期需要大量的 ATP 3.2凋亡的機(jī)制凋亡又稱(chēng)程序性的死亡(programmed cell death, PCD)。凋亡除了發(fā)生在正 常的細(xì)胞外，凋亡的誘發(fā)可以病理性的原因引起或由環(huán)境刺激引起，例如DN戰(zhàn)傷、氧化壓力、激素、病毒、毒素、藥物、營(yíng)養(yǎng)不良等，當(dāng)然凋亡既可由病理性的原因引起，也可以是正常的細(xì)胞死亡。形成的凋亡小體最后被附近的細(xì)胞吞噬，因而避免了體內(nèi)炎癥的產(chǎn)生代。細(xì)胞凋亡主要有兩種途徑：一種是外源性的(即經(jīng)細(xì)胞死亡因子受體介導(dǎo)的 細(xì)胞凋亡)，另一種是內(nèi)源性的(即經(jīng)線粒體途徑)。雖然經(jīng)過(guò)兩種不同的途徑， 但最終都必須經(jīng)過(guò)一種為 caspase的家族成員介導(dǎo)的蛋白酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)

13、過(guò)程，作用于底物而導(dǎo)致凋亡。也有報(bào)道在組織缺氧和酸毒癥作用于心肌細(xì)胞時(shí)，細(xì)胞凋亡并不激活caspase。內(nèi)源性的途徑：例如 DNAS損，在一些月中瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡以前，p53可以引起 細(xì)胞DNA的損傷，從而改變體內(nèi)一種稱(chēng)為Bcl-2的蛋白家族成員的微平衡，這種Bcl-2蛋白家族成員控制線粒體外膜的完整性。一些 Bcl-2家族蛋白成員，例如 Bcl-xl,和Bcl-2本身，它們定位在線粒體外膜上，協(xié)助維持線粒體外膜的完整。而 另外一些因子如Bax、Bak、”BH3-only” ,它們可以抑制Bcl-xl的活性而破壞線 粒體外膜的完整性，從而釋放凋亡介導(dǎo)因cytoc(細(xì)胞色素 C),細(xì)胞色素 C和A

14、paf-1(凋亡蛋白酶激活因子)、procaspase-9(前caspase-9)形成復(fù)合物，復(fù)合物 的形成有利于caspase-9的產(chǎn)生，從而激活caspase-3,開(kāi)始一系列caspase的活 化。外源性途徑：主要通過(guò)一系列死亡受體的激活，典型白如FAS/CD95引起調(diào)節(jié) 蛋白 FADD(Fas-associatrd death domain) 的活性恢復(fù)，該蛋白能和 caspase-8 相 互連接作用，活化caspase-8酶。在I型細(xì)胞中，引起caspase-3的大量釋放，足 以殺死細(xì)胞。在II型細(xì)胞中，例如肝細(xì)胞,caspase-8使BH3-only家族成員Bid裂 解成兩個(gè)片斷，B

15、id的兩個(gè)片斷移至線粒體，它可以誘發(fā)Bax、Bak的聚集，從而破 壞線粒體膜,釋放細(xì)胞色素C,激活caspase-3。3.3細(xì)胞凋亡的生物學(xué)意義細(xì)胞凋亡是多細(xì)胞動(dòng)物生命活動(dòng)過(guò)程中不可缺少的組成內(nèi)容，為保證個(gè)體發(fā)育成熟所必需，為清除不再需要的細(xì)胞提供了一個(gè)有效的機(jī)制。這些細(xì)胞通常是正 常的，但出于某種原因不再需要了。它們可能產(chǎn)生得過(guò)多了，如許多脊椎動(dòng)物的神經(jīng)元那樣；它們可能于進(jìn)化和發(fā)育過(guò)程中的某些時(shí)候是有功能的，然而在往后的發(fā) 育過(guò)程中不再需要了，如變態(tài)時(shí)的蟒鮮尾部細(xì)胞；有些細(xì)胞在一種性別中是有用的 在另一種性別中便無(wú)用了 ，如哺乳類(lèi)的穆勒氏管只有雌性有用，在雄性無(wú)用；這些 細(xì)胞在形成某些特殊結(jié)

16、構(gòu)過(guò)程中必須做出犧牲，如動(dòng)物指或趾間的區(qū)域；那些遷移 至異常位置的細(xì)胞也可因自殺而消失。又如淋巴細(xì)胞不再產(chǎn)生有功能的抗原特異 性受體，因此不再有用，或是產(chǎn)生了高親和性的自身反應(yīng)性受體，對(duì)機(jī)體具有潛在的危害，都會(huì)自殺網(wǎng)。由于免疫系統(tǒng)的選擇作用,9 5 % 的前淋巴細(xì)胞均要死亡，而 成熟的白細(xì)胞壽命也僅一天,死亡一批，再生一批，互相交替，非常嚴(yán)格有序。否則 就會(huì)發(fā)生白血病、自身免疫病等。4細(xì)胞壞死細(xì)胞死亡通常指當(dāng)細(xì)胞受到一定損傷而出現(xiàn)結(jié)構(gòu)破壞、功能喪失等一系列不 可逆變化的現(xiàn)象。細(xì)胞死亡具有不同的特點(diǎn)和形式，過(guò)去一直將其分為壞死和凋亡兩種模式。壞死是人們?cè)缙趶牟±硇螒B(tài)學(xué)上的特點(diǎn)來(lái)認(rèn)識(shí)和定義細(xì)胞的一

17、種死 亡方式，它是一種在外界巨大壓力下所導(dǎo)致的細(xì)胞被動(dòng)死亡；凋亡則是一種調(diào)控 性的細(xì)胞死亡機(jī)制，有的將其稱(chēng)作“程序性細(xì)胞死亡”或“自殺性細(xì)胞死亡”。 然而,越來(lái)越多的研究表明壞死也可以作為一種程序性死亡途徑9: (1)具有壞死樣表征的細(xì)胞死亡有助于維持胚胎發(fā)育和成年組織內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)；(2)壞死樣細(xì)胞死亡可以通過(guò)配體結(jié)合到其特異性膜受體而被誘導(dǎo)產(chǎn)生；(3)壞死可以被遺傳、表觀遺傳以及藥理學(xué)的因素來(lái)調(diào)控；(4) caspase的失活可使凋亡轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂械蛲鰳?和壞死樣混合特征的細(xì)胞死亡或者完全性壞死。此外,對(duì)死亡受體(DR)的研究也 進(jìn)一步支持了這種觀點(diǎn)。形態(tài)學(xué)特征細(xì)胞壞死表現(xiàn)為細(xì)胞月中脹,細(xì)胞膜的快

18、速崩解,細(xì)胞器的崩潰。細(xì)胞膜的崩解 使得細(xì)胞內(nèi)容物溢出，導(dǎo)致細(xì)胞周?chē)难装Y反應(yīng)。細(xì)胞核在壞死過(guò)程中的主要變化 為核濃縮(Pyknosis )即核體積變小，染色質(zhì)濃縮、深染核碎裂(Karyorrhexis) 即核染色質(zhì)凝集，崩解呈碎粒狀聚體在核膜處，隨著核膜的破裂，染色質(zhì)的顆粒就 直接地分散于胞漿中，倘若細(xì)胞膜亦破壞，則核碎粒就可分布于細(xì)胞外核溶解 (Karyolysis)10。細(xì)胞壞死的機(jī)制壞死一般認(rèn)為是病理性的原因造成，是一種無(wú)規(guī)則的細(xì)胞死亡方式，通常受到 嚴(yán)重和急性的損傷(比如急性的缺氧和突然的營(yíng)養(yǎng)供給不足等)，嚴(yán)重的物理化學(xué)傷害(熱、清洗劑、強(qiáng)堿、輻射等)都會(huì)引起細(xì)胞的壞死。細(xì)胞內(nèi)的 A

19、TP含量的 降低，高濃度的ROS(氧化物)，Bcl-2的大量表達(dá)引起的BCL家族蛋白表達(dá)的失 衡,caspase活性被抑制，都可能會(huì)造成細(xì)胞的壞死途徑。5副凋亡副凋亡 (paraptosis ) 也被命為 “non-classic apoptosis ”， “para-apoptosis ” 或 “paraptosis 。Para 意思為“下一個(gè)“、“其次”,和 apoptosis合起來(lái)組成為“paraptosis ,稱(chēng)為非凋亡性程序性死亡，和凋亡一樣都 是程序性死亡，paraptosis 也有基因的表達(dá)。也有人認(rèn)為paraptosis 屬于caspase 非依賴(lài)性程序性死亡。副凋亡形態(tài)學(xué)特征

20、有研究報(bào)道用月中瘤壞死因子受體 TAJ/TROYW導(dǎo)T293細(xì)胞死亡時(shí)發(fā)現(xiàn)，有些細(xì) 胞在死亡過(guò)程中，發(fā)生在形態(tài)學(xué)上和paraptosis極為相似的死亡方式，表現(xiàn)為細(xì) 胞質(zhì)內(nèi)有大量空泡形成，線粒體月中脹,caspase活性喪失，當(dāng)用PDCD5(programmed cell death) 作用T293細(xì)胞時(shí)，可以促進(jìn)TAJ/TROYW導(dǎo)T293細(xì)胞的paraptosis。 通常paraptosis與細(xì)胞凋亡可相伴發(fā)生，其形態(tài)特征不同于凋亡，沒(méi)有染色質(zhì)的 凝集，也無(wú)凋亡小體的形成，但細(xì)胞質(zhì)有空泡形成，空泡主要來(lái)自于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，在晚期 并伴有線粒體的月中脹。晚期細(xì)胞進(jìn)一步變性，細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核的密度增加，

21、最后一 染色質(zhì)出現(xiàn)濃縮、斷裂，在核膜處形成接縫樣凝集。副凋亡的機(jī)制Sperandio等觀察到IGFIR（人類(lèi)胰島素生長(zhǎng)因子I受體）誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，雖然 paraptosis 是 caspase 非依賴(lài)性的,但 paraptosis 的產(chǎn)生需要 caspase-9,同時(shí) paraptosis 也需要轉(zhuǎn)錄和翻譯,caspase-9 不僅可以誘導(dǎo) apoptosis,也可以誘導(dǎo) paraptosis,IGFIR 誘導(dǎo) paraptosis 主要通過(guò) caspase-9 介導(dǎo)。paraptosis 具體 的機(jī)制還不是很清楚。6胞體割裂胞體割裂（Autoschizis） 首先由Gilloteaux 等于1

22、993年在前列腺癌的月中瘤細(xì) 胞中發(fā)現(xiàn)。1998年Gilloteaux 命名為“Autoschizis 0我國(guó)有文獻(xiàn)報(bào)道稱(chēng)之為 “胞體割裂”。胞體割裂形態(tài)學(xué)特征細(xì)胞割裂表現(xiàn)為細(xì)胞膜的損傷，通過(guò)一系列的自我修剪造成漸近性的細(xì)胞質(zhì) 大量丟失，被丟掉的細(xì)胞漿不含細(xì)胞器。在細(xì)胞割裂過(guò)程中，細(xì)胞體積只有原來(lái)的1/3-1/2 ,隨著細(xì)胞的變小，細(xì)胞核逐漸變小，直到形成只剩下一個(gè)表面完整的細(xì)胞 核，外面包裹一層薄薄的細(xì)胞質(zhì)，細(xì)胞質(zhì)中包涵著大量被破壞的細(xì)胞器（滑面內(nèi)質(zhì) 網(wǎng)，粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，線粒體，溶酶體,脂滴）以及一些未損壞的線粒體。后期核皺縮，核 質(zhì)密度均勻。核保持完整，直到最后核仁被溶解，最后細(xì)胞死亡。包體割

23、裂機(jī)制Autoschizis的產(chǎn)生可能有兩種原因一是Autoschizis本身就是一種不完全的 凋亡程序,用VC和VK3的混合物作用月中瘤細(xì)胞時(shí)，產(chǎn)生了 H2O2者其它的ROS氧 化了 CASPAS勺催化位點(diǎn)而不能激活CASPAS另外一種可能是因?yàn)锳TP的大量減 少而不能夠形成凋亡復(fù)合物，因而導(dǎo)致Autoschizis。James用VC和VK3作用于細(xì) 胞,發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生了大量的H2O2脂類(lèi)過(guò)氧化反應(yīng)加強(qiáng)，細(xì)胞內(nèi)Ca+增加,破壞了線粒體 胞膜，釋放細(xì)胞色素C最終引Autoschizis。7.PARP-1依賴(lài)性細(xì)胞死亡最近發(fā)現(xiàn)一種多聚 ADP核糖聚合酶-1(Poly (ADP-ribose) poly

24、merase-1,PARP-1/賴(lài)性細(xì)胞死亡，為了與其他形式的細(xì)胞死亡進(jìn)行區(qū)分,Harraz等將這種由PARP-1激活導(dǎo)致的細(xì)胞死亡 (thanatos:希臘神話(huà)中死亡的象征)命名為 Parthanatos。Parthanatos 具有明顯的生化特征，例如PARP-1的快速激活、早 期PAR的積累、線粒體通透性的改變、早期凋亡誘導(dǎo)因子(Apoptosis-inducingfactor, AIF)由線粒體向細(xì)胞核的遷移、細(xì)胞內(nèi)NADffi ATP的消耗、晚期半胱天冬酶(Caspase)激活、細(xì)胞萎縮、稠核和膜裂解等11。雖然Caspase在Parthanatos 中發(fā)生激活，但是廣譜的Caspa

25、se卬制劑并不能抑制Parthanatos,因此有人推測(cè)在 此過(guò)程中Caspase并沒(méi)有起到實(shí)質(zhì)性的作用。PARP-1依賴(lài)性細(xì)胞死亡形態(tài)學(xué)特征Parthanatos 與凋亡和壞死有一些相同的細(xì)胞學(xué)和形態(tài)學(xué)特征，但也存在明顯的區(qū)別。與凋亡相比，Parthanatos不能形成凋亡小體和小片段的 DNA卒片；與 壞死相比，Parthanatos 不能誘導(dǎo)細(xì)胞膨脹；與自噬相比，Parthanatos 沒(méi)有自噬泡 結(jié)構(gòu)和溶酶體的降解作用；與程序性壞死 (Necroptosis)相比，Parthanatos 不能 夠引起細(xì)胞膜和細(xì)胞器膨脹，以及細(xì)胞溶解，也沒(méi)有受體相互作用蛋白激酶-1(Receptor-

26、interacting protein kinase 1, RIP1)的激活等反應(yīng)12。PARP-1依賴(lài)性細(xì)胞死亡的機(jī)制PARP-1是PARPC族成員中被廣泛研究的細(xì)胞核內(nèi)的酶類(lèi)，大約占細(xì)胞內(nèi)PARP 活性的90%以上。在正常生理?xiàng)l件下，PARP-1對(duì)DNA傷起到修復(fù)功能；在病理?xiàng)l 件下，例如中風(fēng)、外傷性腦損傷和缺血再灌注損傷中，PARP-1大量激活并導(dǎo)致Parthanatos3。關(guān)于Parthanatos作用機(jī)制研究還存在著很大的爭(zhēng)議，最早有人 提出Parthanatos 引起的細(xì)胞死亡是由細(xì)胞內(nèi)能量衰竭導(dǎo)致的。最近又有人發(fā)現(xiàn)，由PARl Calpain介導(dǎo)線粒體釋放 AIF可能是引發(fā)Par

27、thanatos的主要原因。展望量變和質(zhì)變是事物發(fā)展變化的兩種狀態(tài)，量變是事物數(shù)量的增減和場(chǎng)所的變 更，質(zhì)變是事物根本性質(zhì)的變化，是事物由一種狀態(tài)向另一種狀態(tài)的飛躍。量變和 質(zhì)變相互聯(lián)系，相互滲透，并在一定條件下相互轉(zhuǎn)化。量變是質(zhì)變的必要準(zhǔn)備 ，質(zhì)變 是量變的必然結(jié)果；總的量變過(guò)程中包含著部分質(zhì)變，它又區(qū)分為階段性部分質(zhì)變 和局部性部分質(zhì)變兩種情況，在質(zhì)變過(guò)程中，具有量的擴(kuò)張，即新質(zhì)要素在數(shù)量上迅速擴(kuò)大，直至新質(zhì)完全代替舊質(zhì)；在量變基礎(chǔ)上發(fā)生的質(zhì)變 ，體現(xiàn)和鞏固著量變 的成果,并在新質(zhì)的基礎(chǔ)上開(kāi)始新的量變。如此量變、質(zhì)變 ，新的量變，質(zhì)變相互轉(zhuǎn) 化和交替，這就是事物發(fā)展變化的普遍規(guī)律，即質(zhì)量互

28、變規(guī)律。對(duì)細(xì)胞死亡方式的 研究給我們很多啟示，各種細(xì)胞死亡方式之間既相互區(qū)別，又處于相互聯(lián)系的過(guò)程 之中，并在一定條件在相互轉(zhuǎn)化，其轉(zhuǎn)化條件為損傷刺激的強(qiáng)度、續(xù)時(shí)間及細(xì)胞能 量供給缺乏的程度，對(duì)這些過(guò)程的了解有利于我們能較全面地認(rèn)識(shí)某病理過(guò)程，并且在探索治療干預(yù)措施時(shí)能制定出更合理的方案。參考文獻(xiàn)Tng PS, Mura M, Seth R, et al . Acute lung injury and cell death: how many ways can cells die?. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2008, 294( 4) : L63

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