NTproBNP的生物學(xué)特性和臨床診斷價(jià)值課件

1、鈉尿肽大事記上世紀(jì)中葉，科學(xué)家首次發(fā)現(xiàn)心房擴(kuò)張可促進(jìn)尿鈉排泄1981年Kuroski de Bold清楚的闡述了心臟的內(nèi)分泌功能1983年心房利尿鈉肽（atrial natriuretic peptide，ANP） 得以分離提純同年Flynn發(fā)現(xiàn)ANP是由28個(gè)氨基酸組成的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，包含一個(gè)二硫鍵1988年，Sudoh從豬大腦中提取出一種類似ANP的鈉尿肽，命名為腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）1995年Hunt首先報(bào)道了NT-proBNP測(cè)定2002年11月19日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)羅氏Elecsys NT-proBNP上市2005年ESC/AHA心衰防治指南推薦

2、腦鈉肽作為心衰的診斷指標(biāo)2007年寫(xiě)入中國(guó)心衰診療指南2008年2月NT-proBNP國(guó)際共識(shí)問(wèn)世第1頁(yè)，共34頁(yè)。Pre-Pro-BNP1-13426-aa signalsequenceN-端Pro-BNP1-76BNP77-108Pro-BNP1-108t1/2 = 18 min WALLSTRESSt1/2 = 60-120 minBNP與NT-proBNP的合成與分泌第2頁(yè)，共34頁(yè)。NT-proBNP ：生物穩(wěn)定性NT-proBNP 半衰期相對(duì)較長(zhǎng)（2小時(shí)），濃度相對(duì)較穩(wěn)定，有效檢測(cè)時(shí)間長(zhǎng)；血液中含量相對(duì)較高（比 BNP 約高 1620倍），檢測(cè)相對(duì)較容易；精密度和敏感度更高，尤其適

3、合早期診斷。BNP 半衰期相對(duì)較短（18分鐘），檢測(cè)血液時(shí)間要求高，穩(wěn)定性不高第3頁(yè)，共34頁(yè)。Multicenter evaluation of Elecsys proBNP and comparison to the Biosite Triage BNP :StabilityKTJ Yeo et al. Clin Chim Acta 2003; 338:107 2-8C: BNP NT-proBNPpg/mlTime (h)Time (h)室溫: BNP NT-proBNP 20% 25% 30% 50%第4頁(yè)，共34頁(yè)。NT-proBNP與BNP 的交叉反應(yīng)0.01% 尤其適合于應(yīng)用重組

4、BNP（心活素）治療心衰病人時(shí) Mueller, et al. Clin Chem 2003;49:976-979. 溶血（血紅蛋白 20 g/L）、脂血（甘油三酯 20 g/L ）、黃疸（膽紅素 0.6 g/L ）對(duì) Roche Elecsys 的 NT-proBNP 檢測(cè)沒(méi)有明顯影響Yeo, et al. Clin Chem Acta 2003;338:107-115.NT-proBNP ：抗干擾性第5頁(yè)，共34頁(yè)。Fitzgerald, ACC 2004 BNP: - 治療過(guò)程中明顯升高，不能反應(yīng)體內(nèi)分泌BNP濃度 - 治療結(jié)束后2小時(shí)才低于基線 NT-proBNP - 治療中12小時(shí)即

5、可以明顯低于基線水平，反映治療效果 - 治療結(jié)束24小時(shí)可以達(dá)到最大程度的降低在接受奈西立肽治療的心衰患者中，對(duì)BNP和NT-proBNP 變化的監(jiān)測(cè)12 hrs24 hrs Infusion第6頁(yè)，共34頁(yè)。NT-proBNP ：診斷心衰早期更準(zhǔn)確第7頁(yè)，共34頁(yè)。第8頁(yè)，共34頁(yè)。第9頁(yè)，共34頁(yè)。第10頁(yè)，共34頁(yè)。NT-proBNP在急性呼吸困難鑒別中作用NT-proBNP診斷第11頁(yè)，共34頁(yè)。充血性心力衰竭: 在臨床上是否易于診斷? 在初級(jí)保健中被誤診為心力衰竭的比例： - Framingham: 40% (McKee 1971) - Boston:42% (Carlson 198

6、5) - Kuopio: 50% (Remes 1991)急診室中25-50%的失代償心力衰竭病人被誤診。 心臟超聲,是現(xiàn)在的“金標(biāo)準(zhǔn)” - 昂貴, 耗時(shí)，需要專家 - 急診超聲缺乏 - 不能用于所有病人 (例如，肥胖和肺氣腫的病人)第12頁(yè)，共34頁(yè)。如果我們誤診了急性呼吸困難的病人會(huì)出現(xiàn)什么情況?呼吸來(lái)源的呼吸困難Wuerz. Ann Emerg Med 1992;21:669-6743,88,213,602468101214BD 無(wú)治療 充血性心力衰竭P75 歲 (n=519)86%66%88%84%90%總計(jì)85%88%82%82%90%900 pg/ml所有 50-75 歲 (n=5

7、54)95%99%76%93%97%450 pg/ml所有 50 歲 (n=183)精確度陰性預(yù)測(cè)值陽(yáng)性預(yù)測(cè)值特異性敏感性合適界值年齡分層Januzzi, et al, Eur Heart J 2005*按照年齡調(diào)整界值:減少年輕患者假陰性率減少老年患者的假陽(yáng)性率在不改變敏感性和特異性的條件下改善總陽(yáng)性預(yù)測(cè)值診斷急性心力衰竭第18頁(yè)，共34頁(yè)。NT-proBNP在肥胖病人的應(yīng)用第19頁(yè)，共34頁(yè)。肥胖者低鈉素肽的機(jī)制增加降解BNP 通過(guò) NPR-C (在人脂肪細(xì)胞大量表達(dá))清除氨基末端腦鈉肽原并非通過(guò) NPR-C清除降低合成神經(jīng)體液相互作用的改變?性激素?瘦體質(zhì)產(chǎn)生的物質(zhì)，能夠抑制心肌細(xì)胞中產(chǎn)

8、生的利鈉肽的合成和釋放Das SR et al. Circulation 2005;112:2163van Kimmenade R et al. JACC 2006;47:886第20頁(yè)，共34頁(yè)。無(wú)論BMI，NT-proBNP仍然是診斷和預(yù)后的重要指標(biāo)，!NT-proBNP在 1103個(gè)呼吸困難病人的測(cè)定ICON 試驗(yàn)在BMI分層后三重界值陽(yáng)性預(yù)測(cè)值等效Bayes-Genis, et al, Arch Int Med, 2007第21頁(yè)，共34頁(yè)。第22頁(yè)，共34頁(yè)。NT-proBNP檢測(cè)的合理應(yīng)用: 腎功能衰竭第23頁(yè)，共34頁(yè)。Consider:If one peptide is mor

9、e affected than another by renal dysfunction then with worsening CKD, the uni-variable r value correlations will fall as GFR worsens.無(wú)論腎功能異常的程度和左心室功能異常的類型，在腎臟疾病患者中BNP和NT-proBNP具有很強(qiáng)的相關(guān)性第24頁(yè)，共34頁(yè)。CharacteristicPRIDE StudyRenal AnalysisBNP Study Renal AnalysisReceiver operating characteristic analyses

10、Area under the ROC curve for subjects with eGFR 60 Area under the ROC curve for subjects with eGFR 600.950.880.90-0.910.81-0.86Optimal rule in cut points Optimal cut-point for those with eGFR 60 Sensitivity of optimal rule in cut point for eGFR 60 Specificity of optimal rule in cut point for eGFR 60

11、Optimal rule out cut points NPV of optimal rule out cut point when eGFR 60 NPV of optimal rule out cut point when eGFR 601200 pg/ml89%72%100%94%“approx 200 pg/ml”N.R.N.R.N.R.N.R.Natriuretic peptides and 60-d mortality risk OR for death by 60 days associated with NT-proBNP OR for death by 60 days in

12、those with eGFR 601.57 (p=0.0004)1.61 (p=0.006)N.R.N.R.*Anwaruddin, et al, JACC, 2006McCullough, et al, AJKD, 2003N.R.= “Not Reported” ICON 的三重界值無(wú)需根據(jù)腎功能對(duì)NT-proBNP界值進(jìn)一步調(diào)整腎功能和鈉素肽:第25頁(yè)，共34頁(yè)。NT-proBNP檢測(cè)的合理應(yīng)用我們不應(yīng)該擔(dān)心什么?第26頁(yè)，共34頁(yè)。類型敏感性*特異性*陰性預(yù)測(cè)值男91%84%98%女89%88%100%*ICON 三重界值ICON “排除” 界值 (300 ng/L)Krauser,

13、 et al, JCF, 2006第27頁(yè)，共34頁(yè)。糖尿病和非糖尿病患者急性心力衰竭的診斷1 - Specificity (false positives)Sensitivity (true positives)糖尿病患者: AUC 0.94, P0.001非糖尿病患者: AUC 0.93, P年齡調(diào)整的陽(yáng)性*450/900/1800 by age第29頁(yè)，共34頁(yè)。ICON中的1256患者, 215 例患者的NT-proBNP水平位于 grey zone 。116 例患者 (54%)診斷為心力衰竭。計(jì)算最終診斷急性HF的預(yù)測(cè)因素，并評(píng)價(jià)預(yù)后。如何處理NT-proBNP處于“灰區(qū)”的患者va

14、n Kimmenade, et al, AJC, 2006第30頁(yè)，共34頁(yè)。病人因急性呼吸困難來(lái)急診病史采集, 體格檢查, ECG, 胸片 + NTproBNP充血性心力衰竭 高度不可能充血性心力衰竭 高度可能充血性心力衰竭不可能,其他檢查NTproBNP450pg/mL - 病人 900pg/mL - 病人 50-75 歲1800pg/mL 病人 75歲Bayes-Genis A. Rev Esp Cardiol 2005第31頁(yè)，共34頁(yè)。體征OR95% CIp-value咳嗽0.180.06-0.520.001利用袢利尿劑3.991.58-10.10.003夜間陣發(fā)性呼吸困難4.501

15、.32-15.40.02頸靜脈怒張3.051.06-8.790.04心力衰竭前2.631.02-6.800.05下肢水腫2.960.94-9.310.06第三心音奔馬律10.40.82-130.70.07COPD/哮喘前0.480.20-1.190.11端坐呼吸2.060.73-5.830.17喘鳴0.810.29-2.220.17 灰色區(qū)域中心力衰竭的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子van Kimmenade, et al, AJC, 2006第32頁(yè)，共34頁(yè)。氨基末端腦鈉肽原檢測(cè)是急診評(píng)估呼吸困難病人除病史和體格檢查之外有用的輔助檢查。在評(píng)估呼吸困難病人時(shí)， 氨基末端腦鈉肽原的檢測(cè)結(jié)果應(yīng)該與病史和體格檢查相結(jié)合。