GPM變化新要求和QC重點

1、最新GPM變化新要求和QC重點?藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理標準?1998年修訂實施以來的變化、要求 和現(xiàn)場檢查中的局部重點 沈國柱 2022年12月我國從1982年實施GMP開始,由原中國醫(yī)藥工業(yè)公司參照國外一些先進國家的GMP制定了?藥品生產(chǎn)理標準?實行稿，并開始在國內(nèi)少數(shù)制藥企業(yè) 中試行。至今已有24個年頭，但在國內(nèi)，較少提及c-GMP，即現(xiàn)行的GMP，c-GMP并不限定于某一已經(jīng)發(fā)布的GMP文本，更多的強調(diào)GMP條款的修訂和開展。隨著科學(xué)技術(shù)的開展以及人們對GMP認識的提高，對某些條款會作出修改，一般來說是提出更高的要求。在美國就GMP的開展和更新，在很大程度上是由FDA來決定，F(xiàn)DA具有最終決定

2、權(quán)，其修改有較標準的程序，并且具有很高的透明度。每年由FDA聚集“483表重大缺陷表的內(nèi)容，提出修改草稿，進行公布，廣泛征求意見，該階段為“公告階段，即“FR階段。各制藥公司在此階段可以提出各自意見，F(xiàn)DA在聽取不同意見后，根據(jù)實際可行的原那么來作出決定并發(fā)布執(zhí)行，即“CFR階段。美國很多制藥企業(yè)雖然在實施GMP方面有較高的水準，但基于劇烈的商業(yè)競爭，各制藥公司都有專門的部門，專門的人從事目前的GMP開展新動向的跟蹤和研究，了解FDA動向和態(tài)度，以不斷調(diào)整企業(yè)的GMP，這就是c-GMP的理念。我國制藥企業(yè)和藥品管理部門必須對c-GMP有充分的認識和了解，也應(yīng)及時了解FDA的最新動態(tài)，跟上國際潮

3、流。例如一個非常重要的信息就是FDA對無菌注射液生產(chǎn)中的除菌過濾的要求已從原來的10-6提高到10-9當(dāng)然目前尚處于FR階段。GMP1998年修訂實施以來的一些調(diào)整變化 我們現(xiàn)在執(zhí)行的“藥品GMP認證檢查評定標準 225條 的2601*、4301*、4409*比照星號管理 2000年11月8日北京檢查組長會議決定。 2601倉儲區(qū)是否保持清潔和枯燥，是否安裝照明和通 風(fēng)設(shè)施。倉儲區(qū)的溫度、濕度控制是否符合貯存要 求按規(guī)定定期監(jiān)測。取樣時是否有防止污染和交叉污染的措施。 4301有特殊要求的物料、中間產(chǎn)品和成品是否按規(guī)定條件貯存。 4409易燃易爆和其它危險品是否按規(guī)定驗收、貯存、保管。2022

4、年底225條修改為235條后，對1801、6802提升為星號管理 2022年的藥品GMP檢查指南通那么局部 。1801潔凈室區(qū)的水池、地漏是否對藥品產(chǎn)生污染，100級潔凈室區(qū)內(nèi)是否設(shè)置水池、地漏。6802批生產(chǎn)記錄是否保持整潔、無撕毀和任意涂改現(xiàn)象。批生產(chǎn)記錄填寫錯誤時，是否按規(guī)定更改，批生產(chǎn)記錄是否按批號歸檔，保存至藥品有效期后一年。關(guān)于原料藥起始步驟劃分問題 藥品認證交流第一期 綜合世界衛(wèi)生組織藥品GMP和ICH藥品GMP中有關(guān)原料藥的規(guī)定，原料藥GMP認證起始步驟劃分表達為：“原料藥生產(chǎn)應(yīng)從對原料藥質(zhì)量有關(guān)鍵性影響的步驟開始按照GMP生產(chǎn)。原那么上說，化學(xué)合成的原料藥的生產(chǎn)質(zhì)量控制應(yīng)從形

5、成原料藥的主要結(jié)構(gòu)單元的工藝過程開始，其它工藝方法如發(fā)酵、提取、純化等制備的原料藥，起始步驟應(yīng)根據(jù)每個原料藥的具體特性制定，并獲得國家食品藥品監(jiān)督管理部門的批準。 企業(yè)實際執(zhí)行的生產(chǎn)規(guī)程至少從“粗品前一步反響開始按藥品GMP要求生產(chǎn)。 關(guān)于制劑廠對進廠原輔料檢驗事項 藥品認證交流第二期 對進廠的原料藥必須全項檢驗；輔料、包裝材料在有供給商提供的該批物料全項檢驗合格報告單原件的根底上，企業(yè)可以只做局部工程檢驗；對由本企業(yè)生產(chǎn)的原料藥，可在具有該原料藥出廠檢驗合格報告后轉(zhuǎn)入制劑車間使用。 關(guān)于委托檢驗事項 藥品認證交流第二期，國食藥監(jiān)安2022108號 企業(yè)必須有自己的檢驗部門和相關(guān)檢驗設(shè)備，并對

6、原料、輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、成品等進行檢驗。 藥品生產(chǎn)企業(yè)在對進廠原輔料、包裝材料的檢驗中，如遇使用頻次較少、檢測儀器較昂貴，企業(yè)暫時無法具備對該工程的檢測能力，如動物實驗、紅外、核磁共振等，相應(yīng)的檢驗工程可以向具有資質(zhì)的單位進行委托檢驗。上述檢驗工程如有委托行為，受托方應(yīng)相對穩(wěn)定。 有關(guān)委托情況包括變更受托方須報省級藥品監(jiān)督管理部門備案。企業(yè)在申請藥品 GMP認證時，有關(guān)委托協(xié)議復(fù)印件須加蓋本企業(yè)公章隨申報資料一并上報。 在生產(chǎn)活動中，企業(yè)應(yīng)將委托行為納入藥品GMP自檢重點范疇。各級藥品監(jiān)督管理部門須對有藥品檢驗委托行為的企業(yè)加強藥品GMP監(jiān)督檢查。菌、疫苗制品的生產(chǎn)企業(yè)動物實驗不得委托

7、檢驗。對于已通過GMP認證的，有動物實驗委托檢驗的菌、疫苗制品生產(chǎn)企業(yè)車間，應(yīng)在2022年12月31日 前整改到位。關(guān)于藥品委托生產(chǎn)審批事項 藥品認證交流第二期、國食藥監(jiān)安2022392號除注射劑、生物制品和特殊藥品外，其他藥品委托生產(chǎn)的申請，委托雙方在同一省區(qū)、市的，由企業(yè)所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理局負責(zé)審理和審批，并報國家食品藥品監(jiān)督管理備案。注射劑、生物制品、特殊藥品和跨轄區(qū)藥品委托生產(chǎn)的審批，仍由國家食品藥品監(jiān)督管理局負責(zé)。加強對委托生產(chǎn)審批的管理，嚴格按有關(guān)規(guī)定進行審批，對審批工作中發(fā)現(xiàn)的問題要及時報國家食品藥品監(jiān)督管理局；同時要加強對委托生產(chǎn)的日常監(jiān)督檢查，切實保證委托生

8、產(chǎn)藥品質(zhì)量。對擅自委托和接受委托生產(chǎn)藥品的企業(yè)，要按照?藥品管理法?有關(guān)規(guī)定予以查處。原料藥不得進行委托生產(chǎn)。 關(guān)于青霉素類藥品的生產(chǎn)廠房和設(shè)施的規(guī)定 藥品認證交流第三期，國食藥監(jiān)安2022108號 ?藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理標準?第20條規(guī)定“生產(chǎn)青霉素類等高致敏性藥品必須使用獨立的廠房與設(shè)施。青霉素類藥品的生產(chǎn)必須為獨立廠房，不得與其它車間共用同一建筑物。對已取得?藥品GMP證書?且有和其它藥品生產(chǎn)共用同一建筑物的青霉素類藥品生產(chǎn)企業(yè)，由各省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局進行排查，責(zé)令其于2022年12月31日前改正。淘汰落后生產(chǎn)工藝的規(guī)定 國食藥監(jiān)安2022108號 手工填充膠囊和安瓿包裝粉

9、針劑等藥品生產(chǎn)工藝，已被國家列為淘汰工藝，對已通過GMP認證但仍使用該工藝的企業(yè)，由省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局進行排查并責(zé)令其限期改正。 對于個別使用0號膠囊的中藥制劑屬于個例，應(yīng)理解為制粒工藝未解決，顆粒流動性不好，不適宜機器填充，另題研究解決。關(guān)于加強中藥前處理和提取監(jiān)督管理工作 國藥監(jiān)安200284號中藥前處理和提取 是中藥生產(chǎn)的重要工序，也是保證中成藥質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。各中藥生產(chǎn)企業(yè)在實施GMP改造過程中應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)工藝要求，合理設(shè)置中藥前處理和提取車間。新建和改、擴建的中藥生產(chǎn)企業(yè)，受環(huán)境保護等因素限制，經(jīng)所在省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理局同意后，可在本轄區(qū)內(nèi)異地建立中藥前處

10、理和提取車間。異地建立提取車間的企業(yè)，應(yīng)在運輸過程中采取有效措施，保證提取物質(zhì)量。集團內(nèi)部中藥生產(chǎn)企業(yè)可共用一個前處理和提取車間，該車間應(yīng)歸屬于集團公司內(nèi)部一個生產(chǎn)企業(yè)。共用車間的企業(yè)應(yīng)有切實可行的質(zhì)量保證體系和管理措施，制定嚴格的質(zhì)量控制標準，并報經(jīng)所在省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理局批準。經(jīng)所在省、自治區(qū)、直轄市的藥品監(jiān)督管理局批準，企業(yè)可以委托其它已取得藥品GMP證書的中藥企業(yè)進行中藥提取加工應(yīng)在本轄區(qū)內(nèi)委托，不提倡跨省委托。委托方應(yīng)制定提取物的含量測定或指紋圖譜等可控的質(zhì)量標準，并提供必要的技術(shù)文件。委托加工期間，委托方應(yīng)派質(zhì)量技術(shù)人員進行生產(chǎn)全過程的質(zhì)量監(jiān)控和技術(shù)指導(dǎo)，以保證中藥提取

11、物和最終成品的質(zhì)量。同時，委托方應(yīng)保存中藥提取的批生產(chǎn)記錄原件，以保證最終成品的質(zhì)量具有可追溯性。藥品質(zhì)量的法律責(zé)任由委托方承當(dāng)。為確保藥品質(zhì)量，中藥無菌制劑的提取不得委托加工。含藥膏貼類產(chǎn)品實施藥品GMP有關(guān)問題 藥品認證交流第四期，食藥監(jiān)安函202227號 ?藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理標準?1998年修訂中已對含藥膏貼類產(chǎn)品的生產(chǎn)質(zhì)量管理提出相應(yīng)的要求，指出非創(chuàng)面外用中藥制劑生產(chǎn)廠房門窗能密閉，必要時有良好的除濕、排風(fēng)、排塵、降溫等設(shè)施，人員、物料進出及生產(chǎn)操作應(yīng)參照潔凈室區(qū)管理。 含藥膏貼類產(chǎn)品的生產(chǎn)企業(yè)，其制水系統(tǒng)設(shè)置、制存膏設(shè)備容器的專用及潔凈區(qū)車間含參照潔凈區(qū)管理的車間的溫濕度控制等問題，可

12、根據(jù)藥品GMP原那么和企業(yè)的實際情況，靈活掌握處理。關(guān)于小容量注射劑與口服液共線的問題 藥品認證交流第八期 口服液、注射劑是不同劑型，其生產(chǎn)用水、工藝控制點、質(zhì)檢標準等不同，在同一條生產(chǎn)線上生產(chǎn)不利于保證產(chǎn)品質(zhì)量。因此，國家食品藥品監(jiān)督管理局不同意在已通過GMP認證的小容量注射劑生產(chǎn)線上生產(chǎn)口服液并認證。關(guān)于停止使用普通天然膠塞事項 藥品認證交流第八期 關(guān)于普通天然膠塞淘汰的要求，按照國家有關(guān)產(chǎn)業(yè)政策和國家食品藥品監(jiān)督管理局相關(guān)通知的規(guī)定，為保證藥品質(zhì)量，自2022年1月1日起停止使用普通天然膠塞不包括口服固體制劑包裝用的膠塞、墊片、墊圈作為藥品包括醫(yī)院制劑的包裝。關(guān)于注射劑共用生產(chǎn)場地現(xiàn)場檢

13、查的要求 藥品認證交流第11期，2022年10月海南會議決定 共用生產(chǎn)場地，是指凍干粉針劑、粉針劑和小容量注射劑等無菌藥品的生產(chǎn)共用人員和物料進出系統(tǒng)和工藝系統(tǒng)例如原輔料稱量、配料、藥品內(nèi)包裝容器的處理和工、器具洗滌、滅菌、貯存等工藝用輔助功能房間的制藥生產(chǎn)系統(tǒng)。這種共用式生產(chǎn)系統(tǒng)的特點主要是“共用一切包括人員在內(nèi)的起相同功能作用的裝備和潔凈/無菌環(huán)境。最終滅菌和非最終滅菌兩種獲得無菌藥品的途徑所決定的藥品無菌性保證理念設(shè)計和建設(shè)的生產(chǎn)場地顯然應(yīng)是不同的。要使這兩類無菌藥品共用一個生產(chǎn)場地，主要應(yīng)考慮和確認這兩類無菌藥品在生產(chǎn)過程中能否會發(fā)生微生物污染和固體微粒的交叉污染。 在共用場地的情況下

14、，會不會發(fā)生微生物污染和固體微粒交叉污染，需要根據(jù)藥品的除菌滅菌方式、生產(chǎn)方法和生產(chǎn)安排和組合方式等方面的具體科學(xué)考慮。這里要說明的是：上述無菌藥品共用生產(chǎn)場地分析討論的前堤是符合國家規(guī)定可以在同一生產(chǎn)廠房和空氣凈化系統(tǒng)的生產(chǎn)條件進行。GMP標準中規(guī)定需使用獨立建筑物的藥品生產(chǎn)場地如青霉素類藥品的生產(chǎn)和可在同一建筑物內(nèi)，但需獨立空氣凈化系統(tǒng)的藥品生產(chǎn)場地如-內(nèi)酰胺類藥品的生產(chǎn)不在本要求的討論范圍。大容量注射劑與其它劑型共線問題也不在本要求的討論范圍內(nèi)。共用生產(chǎn)場地的組合分類、兩種采取非最終滅菌方式生產(chǎn)的注射劑。、采用非最終滅菌方式生產(chǎn)的注射劑與采用最終滅菌方式生產(chǎn)的注射劑。、采用非最終滅菌方式

15、生產(chǎn)的粉末分裝制劑與液體分裝制劑。、采用最終滅菌方式生產(chǎn)的注射劑與非最終滅菌方式生產(chǎn)的粉末分裝制劑。、三種無菌藥品共用生產(chǎn)場地。 三種均為非最終滅菌方式生產(chǎn)的注射劑。 其中一種為最終滅菌方式生產(chǎn)的注射劑。2注射劑共線或共用生產(chǎn)區(qū)域及空氣凈化系統(tǒng)的原那么A、非最終滅菌的注射劑和最終滅菌小容量注射劑的生產(chǎn) 應(yīng)嚴格按照?藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理標準?1998年修 訂及附錄的要求進行合理設(shè)置和布局。凍干粉針劑 的灌裝和壓塞應(yīng)在100級或10000級背景下的局部100級 環(huán)境下進行，小容量注射劑的灌封應(yīng)在10000級環(huán)境下 進行。B、凍干粉針劑等非最終滅菌無菌制劑的灌裝間是生產(chǎn)過 程中最核心的區(qū)域。按照WHO的

16、潔凈級別區(qū)域劃分原 那么，凍干粉針劑灌裝應(yīng)在靜態(tài)100級B級背景下局 部動態(tài)100級A級內(nèi)進行，即B+A。由于小容量注 射劑的熔封操作可能帶來水汽、塵粒、玻屑等，如果 其回排風(fēng)系統(tǒng)安裝、維護得不恰當(dāng)?shù)脑挘瑢龈?粉針的生產(chǎn)帶來風(fēng)險。因此，從產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險方面考 慮，不主張企業(yè)將小容量注射劑的灌裝安排在凍干粉 針劑的灌裝間內(nèi)。C、對個別企業(yè)小容量注射劑和凍干粉針劑共用生產(chǎn)線問題，雖然企業(yè)采取了一定的措施，如小容量注射劑的生產(chǎn)嚴格按照凍干粉針劑的生產(chǎn)要求進行物料處理藥液經(jīng)除菌過濾、安瓿和裝安瓿的框架等生產(chǎn)設(shè)備經(jīng)滅菌后傳入無菌灌裝區(qū)等，并且不同時生產(chǎn)以防止交叉污染。外表上看對凍干粉針劑的質(zhì)量沒有很

17、直接的威脅，但由于我國藥品GMP對凍干粉針劑生產(chǎn)環(huán)境標準要求偏低，尚沒有明確的動態(tài)環(huán)境監(jiān)控標準要求，驗證工作可靠程度以及從事生產(chǎn)和質(zhì)量管理各級人員的質(zhì)量意識也存在質(zhì)疑；另外，小容量注射劑生產(chǎn)過程所增加的除菌過濾是否會影響一些產(chǎn)品的有效性，是否涉及改變生產(chǎn)工藝問題等。出于上述因素考慮，不宜提倡此類做法。否那么各藥品生產(chǎn)企業(yè)效仿開來，將會給我國非最終滅菌無菌制劑用藥的平安性帶來一定的影響。D、對個別企業(yè)將凍干粉針劑灌裝操作和大容量注射劑灌裝操作設(shè)在同一生產(chǎn)區(qū)域并共用同一空氣凈化系統(tǒng)，外表上看灌裝間是獨立的，但卻未從根本上解決非最終滅菌無菌制劑無菌保障特殊操作問題，如有菌操作和無菌操作未合理分開等。

18、此類做法從廠房的設(shè)置、布局上存在著一定的缺陷，不是后期的管理能予以彌補的。因此，從產(chǎn)品無菌保障度和實施藥品GMP的根本宗旨考慮，不允許我國的藥品生產(chǎn)企業(yè)存在該類做法。3注射劑共線或共用生產(chǎn)區(qū)域及空氣凈化系統(tǒng)工藝過程的根本要求 A、小瓶或安瓿須經(jīng)干熱滅菌后進入無菌灌裝間，藥液須經(jīng)除菌過濾后進入無菌操作間。如果軋蓋設(shè)在萬級區(qū)，那么鋁蓋須經(jīng)滅菌后進入無菌操作間。 B、無菌室內(nèi)用的小車必須消毒，如小車經(jīng)過物料緩沖間退出該區(qū)域須清潔并消毒或滅菌后再進入無菌操作間。如采用傳送帶形式，應(yīng)分段設(shè)置傳送帶， 在無菌操作區(qū)的傳送帶須定期清潔消毒。 C、除菌過濾用過濾器在連續(xù)過濾灌裝的情況下，使用串聯(lián)方式兩只過濾器

19、串接，確保除菌過濾平安。D、無菌操作間的空氣質(zhì)量動態(tài)指標、關(guān)鍵設(shè)備外表微生物污染情況、人員的手、工作服的衛(wèi)生狀態(tài)須每批監(jiān)控；監(jiān)控情況要求進入批檔案，作為質(zhì)量管理部門評估產(chǎn)品無菌狀態(tài)的依據(jù)。E、每年須進行再驗證，通過培養(yǎng)基灌裝的方式確認無菌保證書的條件包括人員。F、當(dāng)可滅菌產(chǎn)品采用無菌工藝生產(chǎn)時，最終可滅菌產(chǎn)品要按無菌操作處理。最終滅菌產(chǎn)品即使采用非最終滅菌產(chǎn)品的無菌制造方法生產(chǎn)，也不得免除最終滅菌工序。G、無菌操作室不設(shè)置水池及地漏；更衣室、物料緩沖間應(yīng)設(shè)連鎖裝置或報警裝置，防止污染空氣倒灌；關(guān)鍵操作間設(shè)壓差表，規(guī)定壓差范圍。正常生產(chǎn)時超過壓差范圍，氣流方向發(fā)生變化即作偏差論處，須調(diào)查處理。H

20、、人員的進入必須穿無菌衣防靜電服滅菌、無菌鞋、無菌手套及無菌口罩，嚴格遵循無菌區(qū)進入的書面規(guī)程。I、 所用的清潔工具必須經(jīng)清潔、消毒或滅菌，無菌操作區(qū)清潔結(jié)束后應(yīng)立即從無菌區(qū)取出。換言之，與其它低級別的潔具間不同，在無菌操作間/區(qū)只保留枯燥、已滅菌的清潔工具或必要的消毒劑，不允許保存濕的清潔用具。所用的消毒劑必須除菌過濾。J、 所用的容器、工器具、過濾器及膠塞均須滅菌或消 毒。、對實施年修訂提出了新的要求 國藥監(jiān)安2001448號，2002442號，2022110號， 國食藥監(jiān)安2022108號，藥品認證交流材料。 2022年6月30日以前，我國所有藥品制劑和原料藥的生產(chǎn)必須符合GMP要求，并

21、取得“藥品GMP證書。 生產(chǎn)血液制品、粉針劑和大容量注射劑、小容量注射劑企業(yè)，在1998年12月31日國藥管安1998110號、2000年12月31日國藥管1999261號、 2002年12月31日國藥管安1999261號后，仍未取得該劑型或類別“藥品GMP證書的，一律不得生產(chǎn)該劑型或類別藥品。 生產(chǎn)其它劑型、類別藥品的企業(yè)，自2022年7月1日起，凡未取得相應(yīng)劑型或類別“藥品GMP證書的，一律停止其生產(chǎn)。新開辦藥品生產(chǎn)企業(yè)包括新增生產(chǎn)范圍、新建生產(chǎn)車間必須通過GMP認證，取得“藥品GMP證書 后，方可生產(chǎn)。 凡未取得“藥品GMP證書的藥品生產(chǎn)企業(yè)，一律不得接受相應(yīng)劑型藥品的委托生產(chǎn)。 關(guān)于兩

22、級GMP認證的要求 各省、自治 區(qū)、直轄市開展省級藥品GMP認證后， 國家局不再受理該省區(qū)、市所轄企業(yè)提出的規(guī)定類別或劑型的GMP認證申請。 根據(jù)?藥品管理法?及?藥品管理法實施條例?的規(guī)定，由國家藥品監(jiān)督管理局和由省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理局頒發(fā) 的?藥品GMP證書?具有同等法律效力，各有關(guān)部門在藥品價格、招標采購及監(jiān)督管理等活動中應(yīng)予以同等對待。 “藥品GMP認證審查公告定期發(fā)布，每月1日和15日發(fā)布兩次遇有節(jié)假日順延。各省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督局將已通過省級認證的企業(yè)情況包括企業(yè)名稱、證書編號、認證范圍、現(xiàn)場檢查時間、審批日期、檢查員名單等及時報國家藥品監(jiān)督管理局平安監(jiān)管司，以便統(tǒng)

23、一發(fā)布公告。 ?藥品GMP證書?認證范圍應(yīng)按照?藥品生產(chǎn)許可證?核定的生產(chǎn)范圍填寫。證書編號為：省、自治區(qū)、直轄市簡稱+字母+順序號。國家藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的證書編號為：字母+順序號。由負責(zé)認證的藥品監(jiān)督管理局按以下編號方法分別填寫，“字母項為英文大寫字母，按順序分別代表不同年份，“A代表1999年，“B代表2000年，“C代表2001年， “D代表2002年，依次類推；“順序號為四位阿拉伯?dāng)?shù)字自然順序，中間不得有空號，跨年度繼續(xù)上年度的順序編號。 藥品GMP證書有效期到期申請再認證的規(guī)定?藥品GMP證書?有效期限期滿的藥品生產(chǎn)企業(yè)，應(yīng)按規(guī)定向省級食品藥品監(jiān)督管理局或國家食品藥品監(jiān)督管理局提出

24、藥品GMP認證申請。 國家食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定：由國家公布的有效期為一年的?藥品GMP證書?，期滿后仍由國家食品藥品監(jiān)督管理局負責(zé)認證；由國家局頒發(fā)的有效期為五年的?藥品GMP證書?，期滿后按藥品GMP兩級認證方法進行，即由國家局負責(zé)認證的劑型，向國家食品藥品監(jiān)督管理局提出申請；由省局負責(zé)認證的劑型，向省級食品藥品監(jiān)督管理局提出申請。 原國家局頒發(fā)的?藥品GMP證書?認證范圍如即有注射劑、放射性藥品、國家規(guī)定的生物制品，又有其它制劑的企業(yè)，期滿后可以一并按程序向國家食品藥品監(jiān)督管理局提出申請。 如分別向國家食品藥品監(jiān)督管理局和省級食品藥品監(jiān)督管理局提出申請的需在向國家食品藥品監(jiān)督管理局申請藥

25、品GMP認證的申請表中注明。 關(guān)于GMP認證環(huán)保、消防的要求 為保證藥品GMP質(zhì)量、保護生態(tài)環(huán)境，國家食品藥品監(jiān)督管理局決定：藥品生產(chǎn)企業(yè)的環(huán)境保護、廢氣廢水排放、平安消防等須符合國家有關(guān)法律規(guī)定，所取得的有關(guān)合格證明、證書和標志，須列入藥品GMP管理文件中。企業(yè)在申請藥品GMP認證時，有關(guān)證明、證書和標志復(fù)印件應(yīng)隨申報資料一并上報。關(guān)于選派觀察員的要求 藥品GMP認證現(xiàn)場檢查觀察員應(yīng)是地市級以上藥品監(jiān)督管理部門選派的藥品監(jiān)督管理人員；檢查疫苗車間，觀察員應(yīng)是省級藥品監(jiān)督管理部門人員。觀察員代表當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門，與藥品GMP檢查組協(xié)調(diào)和聯(lián)絡(luò)有關(guān)工作，現(xiàn)場檢查中如發(fā)現(xiàn)企業(yè)有違背?藥品管理法?

26、及相關(guān)規(guī)定等問題，檢查組應(yīng)通過觀察員及時移交所在地省級食品藥品監(jiān)督管理局查處，并在檢查報告中說明有關(guān)情況。 關(guān)于推進中藥飲片等類別藥品監(jiān)督實施GMP的工作 1依據(jù)?藥品管理法?及有關(guān)規(guī)定，為加強中藥飲片、 醫(yī)用氣體、體外診斷試劑的生產(chǎn)監(jiān)督管理，國家食品藥品監(jiān)督管理局決定推進中藥飲片、醫(yī)用氣體、體外診斷試劑等類別藥品監(jiān)督實施GMP工作。 自2022年1月1日起，所有按藥品管理的體外生物診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)必須在符合GMP的條件下生產(chǎn)；自2022年1月1日起，所有醫(yī)用氣體生產(chǎn)企業(yè)必須在符合GMP的條件下生產(chǎn)；自2022年1月1日起，所有中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)必須在符合GMP的條件下生產(chǎn)。屆時對未在規(guī)定期限內(nèi)

27、到達 GMP要求并取得?藥品GMP證書?的相關(guān)中藥飲片、醫(yī)用氣體、體外生物診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)一律停止生產(chǎn)。2自2022年1月1日起，各省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局，負責(zé)對轄區(qū)內(nèi)的中藥飲片、醫(yī)用氣體生產(chǎn)企業(yè)的GMP認證工作；體外生物診斷試劑的認證工作繼續(xù)由國家食品藥品監(jiān)督管理局負責(zé)。 其中中藥飲片規(guī)定如下： 核發(fā)中藥飲片?藥品GMP證書?時，其認證范圍應(yīng)注明含毒性飲片、含直接服用飲片及相應(yīng)的炮制范圍，包括凈制、切制、炒制、炙制、煅制、蒸制等。 原“直接入藥包括口服、用于非創(chuàng)傷面中藥飲片 現(xiàn)明確為“直接口服的中藥飲片。直接口服的中藥飲片其粉碎、過篩、內(nèi)包裝等生產(chǎn)廠房，應(yīng)符合三十萬級潔凈區(qū)要求

28、。 毒性飲片的生產(chǎn)應(yīng)有專用生產(chǎn)線，并在生產(chǎn)過程中注意平安防護。生產(chǎn)毒性飲片的企業(yè)應(yīng)有當(dāng)?shù)丨h(huán)保部門出具的符合要求的相關(guān)證明文件。應(yīng)進一步加強對倉儲面積、設(shè)施的要求，需在陰涼庫貯存的中藥材、中藥飲片，陰涼庫面積應(yīng)與生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)。 露天涼曬問題應(yīng)堅持“炮制后中藥飲片不可露天枯燥。 工藝規(guī)程。中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)由于生產(chǎn)的品種較 多，且各種炮制方法的生產(chǎn)工藝一致性相對統(tǒng)一，主要區(qū)別在工藝技術(shù)參數(shù)。故中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)的工藝規(guī)程可按炮制方法制定出制法通那么，但每個品種應(yīng)有各自的特殊規(guī)定，如；生產(chǎn)過程中的技術(shù)參數(shù)要求，原料、中間產(chǎn)品和成品的質(zhì)量標準等。 委托檢驗問題。企業(yè)應(yīng)嚴格按國家標準對中藥材和中藥飲片進行

29、全檢，并具備檢驗用儀器。但氣相色譜儀由于操作很難掌握，且穩(wěn)定性較差，可委托具有檢驗資質(zhì)的單位完成相關(guān)工程的檢驗。 其中醫(yī)用氣體規(guī)定如下： 醫(yī)用氧改為醫(yī)用氣體。因目前的醫(yī)用氧檢查工程條款實際上涵蓋了其它醫(yī)用氣體的檢查條款，如將涉及醫(yī)用的其他氣體均包含在內(nèi)，可以不必對其他 醫(yī)用氣體再制定GMP評定標準，對個別氣體有特殊要求的可單獨列出。 醫(yī)用氧應(yīng)分為液態(tài)、氣態(tài)。因?qū)嶋H存在只生產(chǎn)液態(tài)或氣態(tài)氧的企業(yè)，其生產(chǎn)條件完全不同，故建議在括號內(nèi)注明。 因國家質(zhì)量技術(shù)監(jiān)督局已不允許有委托鋼瓶，故強調(diào)企業(yè)必須有與生產(chǎn)能力相適應(yīng)的自有氣瓶，并只能充裝自有氣瓶。 生產(chǎn)批號的劃分原那么：企業(yè)可按各自的情況規(guī)定為：以一槽車

30、為一批液氧；以儲罐為一批液 氧；以一天分裝量為一批氣態(tài)氧。生產(chǎn)批號必須做到可追蹤。 因鋼瓶的有效期為3年，醫(yī)用氣體的有效期不得大于鋼瓶有效期。關(guān)于推進放射免疫分析藥盒實施GMP的工作 自2022年1月1日起，所有放射免疫分析藥盒生產(chǎn)企業(yè)必須在符合GMP的條件下生產(chǎn)。屆時對未在規(guī)定期限內(nèi)到達GMP要求并取得?藥品GMP證書?的放射免疫分析藥盒生產(chǎn)企業(yè)一律停止生產(chǎn)。 放射免疫分析藥盒GMP認證工作由國家食品藥品監(jiān)督管理局負責(zé)。藥品GMP飛行檢查暫行規(guī)定 飛行檢查是跟蹤檢查的一種形式，指事先不通知被檢查企業(yè)實施的現(xiàn)場檢查。其核心是突然性，目的是核查企業(yè)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理方面的即時狀況或 真實情況。1飛

31、行檢查范圍：飛行檢查范圍主要為被舉報的企業(yè)、有不良記錄企業(yè)和無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)。2飛行檢查員選派：選派能夠堅持原那么、精通業(yè)務(wù)、廉潔公正的資深檢查員2-4人組成檢查組實施飛行檢查。3省級食品藥品監(jiān)督管理局應(yīng)選派得力人員作為觀察員協(xié)助飛行檢查組實施檢查。4飛行檢查的組織實施應(yīng)注意保密原那么，對舉報的，應(yīng)注意保護舉報人。5飛行檢查的所有工作程序應(yīng)加急處理，所有文件按加急件辦理。6飛行檢查組應(yīng)嚴守紀律、認真檢查、詳細記錄、及時取證、如實報告。7飛行檢查組食宿行費用由藥品認證管理中心支付，不得向被檢查企業(yè)攤派任何費用。飛行檢查程序飛行檢查的企業(yè)由局藥品平安監(jiān)管司選定，由局藥品認證管理中心組織實施。局藥品

32、認證管理中心設(shè)專人負責(zé)飛行檢查工作。飛行檢查安排方式：局藥品認證管理中心選派檢查員報局批準，檢查組按規(guī)定時間到北京集中，從北京統(tǒng)一出發(fā)至被檢查企業(yè)，必要時檢查組也可到被檢查企業(yè)所在地集中。檢查組從北京出發(fā)前通知被檢查企業(yè)所在省局，省局選派一名觀察員協(xié)助檢查。檢查組在被檢查企業(yè)所在地的吃、住、行均由省局選派的觀察員協(xié)助安排，費用由藥品認證管理中心支付。檢查方案由局認證中心和檢查組根據(jù)被檢查企業(yè)情況制定，方案應(yīng)有針對性和實效性，以能夠查清查實問題為原那么。抵達被檢查單位后，一般應(yīng)向企業(yè)領(lǐng)導(dǎo)層和有關(guān)人員說明檢查目的，但不排除同時安排人員直奔問題現(xiàn)場 實施檢查。對舉報企業(yè)，檢查組應(yīng)在被檢查企業(yè)內(nèi)公示檢

33、查組的聯(lián)系 ，以方便企業(yè)員工反映情況。由藥品認證管理中心配發(fā)檢查記錄本，檢查員的所有檢查的過程和時間、檢查和查閱的內(nèi)容、發(fā)現(xiàn)的問題都必須詳細記錄在該本上。并由檢查員本人簽字。檢查完畢，作為檢查報告的附件上交。10檢查中應(yīng)注意及時取證，必要時應(yīng)對物品或狀況錄制音像資料。11飛行檢查報告必須十分詳實地報告檢查全過程，如實反映飛行檢查的全部真實情況。報告至少應(yīng)含四局部內(nèi)容： 檢查過程和內(nèi)容 發(fā)現(xiàn)或核實的問題 結(jié)論性意見和建議涉嫌違法問題宜由具有執(zhí)法權(quán)限的部門做出 附件檢查員記錄本、證據(jù)資料如音像資料等。12飛行檢查結(jié)束時，檢查組認為有必要時，可以簡要和企業(yè)溝通檢查情況。檢查組須以盡可能快的方式向國家

34、局提交飛行檢查報告。13藥品認證管理中心應(yīng)在接到飛行檢查報告后及時提出審核意見報局。局藥品平安監(jiān)管司根據(jù)飛行檢查情況依法做出處理決定。二、GMP現(xiàn)場檢查中局部重點 為進一步做好全面監(jiān)督實施藥品GMP管理工作，根據(jù)國家局藥品平安監(jiān)管司的安排，藥品認證管理中心于去年8月至11月組織檢查組對全國29個省、自治區(qū)、直轄市西藏、青海除外的省級藥品GMP認證工作是否標準，檢查員的資質(zhì)和選派是否符合規(guī)定，檢查標準尺度的把握是否適當(dāng)，認證范圍確實定是否正確，認證結(jié)果的審批是否符合規(guī)定等方面進行監(jiān)督檢查。在現(xiàn)場抽查的58個企業(yè)中，涉及到劑型有片劑、膠囊劑、顆粒劑、軟膠囊劑、原料藥、無菌原料藥、糖漿劑、口服液、滴

35、眼劑、軟膏劑等19個，共發(fā)現(xiàn)515項一般缺陷。 這些缺陷中出現(xiàn)頻次較多的是：1生產(chǎn)操作人員崗位SOP培訓(xùn)內(nèi)容不具體06012從事藥品生產(chǎn)的局部人員未嚴格按標準要求培訓(xùn)和考核07013驗證過程中的數(shù)據(jù)和分析內(nèi)容不完整60014局部制定的文件內(nèi)容不具體，可操作性不65015批生產(chǎn)記錄內(nèi)容不完整68016質(zhì)量管理部門未嚴格履行取樣和留樣的職75027質(zhì)量管理部門未嚴格履行試劑、試液、標準品、培養(yǎng)基的管理制度7503 上述15條涉及企業(yè)教育培訓(xùn)不到位，文件可操作性不強，記錄不完整，沒有及時按要求歸檔。這些問題各個企業(yè)或多或少都存在，存在的情況不盡相同，缺乏共性，不便展開表達。下面就6、7兩條反映質(zhì)檢部

36、門存在的問題講幾點意見，即通常在GMP現(xiàn)場檢查中對QC重點檢查的四個方面，它們是在用玻璃計量器具的校正，檢定菌的管理，劇毒試藥的管理以及留樣觀察。1、在用計量器具的校正 常用玻璃器具的種類 檢驗中常使用的玻璃計量器具有滴定管，分度吸管，單標線吸管，單標線容量瓶，量筒，量杯，溫度計等。 我們強調(diào)的是在用的計量器具管理，即在生產(chǎn)現(xiàn)場使用的計量器具。倉庫中尚未領(lǐng)用的計量器具不在管理之列。 在用的計量器具起碼要做到以下三點要求： 1所有的在用計量器具應(yīng)統(tǒng)一編號，并在計量器具 上要有標記，一具一號，不重復(fù)。此編號隨著玻璃計量器具的損壞而消失，標記脫落應(yīng)及時補上。 2在用計量器具周檢率應(yīng)為100%。 3在

37、用計量器具周檢合格率應(yīng)為100%。玻璃量器的校正1量器校正的必備條件 采用衡量法進行容量校正對環(huán)境要求： 工作室溫度20C5C；室內(nèi)溫度變化1C/h；水溫與室溫之差2C 衡量法所用介質(zhì)純化水。 校正所用設(shè)備： 三等砝碼、相應(yīng)稱量范圍的天平、分度值為 0.1C的溫度計、分度值為0.2s的秒表、放大鏡、測溫筒、 有蓋稱量杯、檢定用的架和夾。2量器外觀和結(jié)構(gòu)的檢測 用目視觀察或刻度放大鏡和斜面進行，應(yīng)符合國家計量檢定規(guī)程的規(guī)定。 3量器的密合性檢測 具塞量瓶和量筒 將水充至量器的最高標線處，塞子應(yīng)不涂油脂， 擦干，蓋上后用手指輕壓著，顛倒十次，每次顛倒至倒置狀態(tài)至少停留10秒，試驗完畢后用吸水紙在塞

38、與瓶或筒口周圍擦干，不得有水滲出。 具塞滴定管 將不涂油脂的潔凈的活塞芯用水潤濕，插入活塞套內(nèi)，把滴定管垂直固定在檢定架上，將水充至最高標線處?；钊谌我怅P(guān)閉狀態(tài)下靜置20分鐘塑料活塞靜置50分鐘，漏水量應(yīng)符合規(guī)定。4 量器的容量校正 量器的容量檢定和校正常采用衡量法或相應(yīng)準確度的其他方法進行，但以衡量法為仲裁檢定方法。 衡量法 A、取一只容量大于被檢量器的潔凈有蓋稱量杯，進行空稱量。 B、將被檢量器內(nèi)的純水放入稱量杯中，并稱得純水質(zhì)量值。 C、調(diào)整被檢量器彎液面時，觀測量筒內(nèi)的水溫，讀數(shù)應(yīng)準確到0.1C。 D、量器在標準溫度時的實際容量按下式計算： V20= V0+ m0-m/ pt 式中：

39、V20為量器在標準溫度20C時的實際容量ml V0為量器的標稱容量ml m0為稱得純水質(zhì)量值g m為衡量法用表中查得的質(zhì)量值g t為tC時純水密度值E、考前須知 潔凈的量器應(yīng)提前放入工作室，使其與室溫盡量接近。 凡使用需要實際值的檢定，其檢定次數(shù)至少有2 次，2次數(shù)據(jù)的差值應(yīng)被檢容量允差的1/4，并 取2次的平均值。 不同溫度下不同體積水的重量詳見國家計量檢定規(guī)程JJG196-1990附表。 滴定管的校正A、校正點的規(guī)定：按標稱總量(ml)進行分段校正。 如1-10ml：半容量和總?cè)萘慷c。 25ml：A級 0-5，0-10，0-15，0-20，0-25ml五點B、容量允許差ml詳見JJG19

40、6-1990附表 吸管校正的校正點 A、1ml以下不含1ml：總?cè)萘?，總?cè)萘康?/10 B、 1ml以上含1ml：總?cè)萘康?/10，半容量流液口， 總?cè)萘俊?考前須知A、將水注入枯燥的量入式量筒或量瓶內(nèi)標線處的體積，即為該量器的標稱容量，但標線以上的殘留水滴應(yīng)擦干。B、單標線吸管當(dāng)水自最高標線排至流液口應(yīng)與承受器內(nèi)壁接觸后，約等3秒鐘移開，口端保存殘留液。C、對于吹出式吸管當(dāng)水流至口端不流時，隨即將口端殘留液排出。D、量器校正時水的流出時間和等待時間、容量允差應(yīng)按JJG196-1990附表36規(guī)定執(zhí)行。E、水的流出時間校正時，滴定管充水至最高標線，流液嘴不應(yīng)接觸承受器壁。F、我們倡導(dǎo)企業(yè)自行校

41、正在用的玻璃計量器具，理由是玻璃計量器具是低值易耗品。G、假設(shè)要自行校正溫度計，必須從法定單位各級質(zhì)量技術(shù)監(jiān)督局、藥品檢驗所進行量值傳遞，建立企業(yè)標準溫度計，才能自校工作溫度計。H、大容量規(guī)格的量器如200ml以上的容量瓶不能自行校正，因為超出企業(yè)通常用的天平稱量范圍。I、應(yīng)友好地對待各級質(zhì)量技術(shù)監(jiān)督局的詢問、檢查。J、企業(yè)應(yīng)有玻璃計量器具的校正記錄和臺帳。5 量器的檢定周期 使用中的滴定管、分度吸管、單標線吸管、量瓶的檢定周期為三年。 用于堿溶液的量器的檢定周期為1年。 經(jīng)過檢定合格的量器，必須噴合格印或出具檢定證書。2、檢定菌管理 檢定菌的購入 1 檢定菌是指微生物測定和其它檢查用的標準菌

42、種。我們不提倡企業(yè)直接從中國藥品生物檢定所購入冷凍枯燥品，自己復(fù)蘇后接種。應(yīng)直接由省級藥品檢驗所購入斜面瓊脂保存的菌種，并了解所提供的菌種系第幾代。 2檢定菌由質(zhì)檢部門根據(jù)企業(yè)年度方案需要，由檢定菌管理人員提出請購申請，填寫檢定菌請購單，交質(zhì)檢部門負責(zé)人審批同意方可采購。 檢定菌保管 1檢定菌應(yīng)專人管理，管理人員必須具備微生物根底知識，和一定的菌種保存經(jīng)驗。 保管人在收到檢定菌后，應(yīng)在保存容器外貼上標簽，內(nèi)容為：名稱、編號、購置日期，并及時在檢定菌領(lǐng)用臺帳上登記。 2檢定菌按儲存條件，存放于4-6之間冰箱內(nèi)保存，并加鎖保管，做好溫度記錄。 檢定菌的傳代 檢定菌傳代次數(shù)不超過五代，從菌種保管中心

43、獲得的冷凍枯燥的菌種為0代，冷凍枯燥的原始菌種開啟后轉(zhuǎn)種至斜面瓊脂為第1代，故企業(yè)的傳代應(yīng)從第二代開始，我們建議檢定菌每月傳代一次。檢定菌傳代支數(shù)為工作菌種+2支，如新華藥廠以XH代表新華為例，第一次購入后的編號為XH0101。其中XH01代表新華藥廠大腸埃希菌大 腸桿菌的編號，后面01為第一次購，第二次購進該菌種編號即為XH0102。假設(shè)工作菌種為2支，那么每次傳代4支。第一次傳代，共傳四支其編號為：XH01011， XH01012， XH01013， XH01014。假設(shè)選定XH01011， XH01012為工作菌種，1個月后，對XH01013， XH01014進行觀察比照，選一支生長較好

44、的XH01013*為傳代菌種。第二次傳代，共傳四支其編號為： XH010131， XH010132， XH010133， XH010134*第三次傳代，共傳四支其編號為： XH0101341， XH0101342 * ， XH0101343， XH0101344第四次傳代，共傳四支其編號為： XH01013421， XH01013422 ， XH01013423， XH01013424 檢定菌的使用 使用檢定菌時，操作人員應(yīng)按要求穿戴好工作衣帽、口罩，操作前后用肥皂洗手后，再用0.1%新潔爾滅浸泡影2分鐘。發(fā)生菌液或培養(yǎng)液污染臺面或地面時，應(yīng)立即以3%來蘇爾或5%石炭酸等消毒液傾覆其上，半小時

45、再進行洗滌。工作衣帽受到菌液污染時應(yīng)立即脫去，經(jīng)熱壓滅菌后洗滌。廢棄物處理 廢棄的培養(yǎng)物應(yīng)經(jīng)熱壓滅菌后洗滌，帶菌的實驗用品應(yīng)浸泡于5%來蘇爾溶液中，24小時后取出沖洗。效期已過的檢定菌或檢驗后的帶菌物品必須經(jīng)過滅活處理前方可排入下水道。 考前須知1 培養(yǎng)基的外包裝假設(shè)標明陰涼處儲存，應(yīng)在20 以下保存。2 培養(yǎng)基應(yīng)按購入批號分批作培養(yǎng)基靈敏度試驗，并做好記錄。藥典上有規(guī)定的，按藥典規(guī)定方法操作；如未規(guī)定那么在第一次做生測試驗時，多做一支陽性對照，作為培養(yǎng)基的靈敏度試驗。32022年藥品檢驗操作規(guī)程P316頁講到檢定菌在4 左右保存，我們認為不便操作，故還是要求在4-6之間保存。 P325頁要求

46、作微生物限度檢查應(yīng)有單獨無菌室，每個無菌室應(yīng)有獨立的空氣凈化系統(tǒng)，企業(yè)可用通過全送全排、不回風(fēng)來解決。 P313頁要求緩沖間和操作室設(shè)置紫外滅菌燈2-2.5W/M3，還要求定期檢查 幅射強度，要求在操作面上到達40W/cm2。我們認為此說法有待商榷，因為WHO在1992年對紫外線滅菌有明確規(guī)定：紫外線滅菌照射的高度小于2米，照射角度小于30 度，對需滅菌的對象照射時間應(yīng)大于20分鐘。生測的無菌室背景為萬級，空氣在無菌室停留的時間為3分鐘，故本人認為，可以不設(shè)紫外燈。3 劇毒試藥管理劇毒試藥的種類 劇毒試藥指微量即可對人的健康或生命造成威脅的化學(xué)試藥，檢驗用的劇毒試藥常用的有砷鹽如As2O3鋇鹽如BaCl2，二價汞鹽HgCl2，氰化物如KCN。劇毒試藥的購入 檢驗室根據(jù)檢驗需要提出書面申請，由采購員按國家規(guī)定，嚴格按申請的數(shù)量購置。劇毒試藥的驗收 劇毒試藥的驗收由檢驗室2名負責(zé)保管人員進行驗收，檢查外觀、包裝