五種新型抗抑郁藥的有效性和安全性評(píng)價(jià)

1、五種新型抗抑郁藥的有效性和安全性評(píng)價(jià)摘 要：研究目的通過比較安非他酮、馬普替林、 文拉法辛、氟西汀和米氮平五種藥物的臨床有效率和不良反 應(yīng)發(fā)生率，系統(tǒng)評(píng)價(jià)目前國內(nèi)常用的新型抗抑郁藥物的效果 以及安全性。研究方法利用中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(1994-2014.2)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(1978-2014.2)、 中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(1989-2014.2)、萬方數(shù)據(jù)醫(yī)藥信 息鏡像系統(tǒng)(1997-2014.2)、數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫(1997-2014.2)，PubMed (1966-2014.2)、Cochrane Library (2014 年)、EMBASE(1974-2014.2)、I

2、SI(1974-2014.2)等中英文數(shù)據(jù)庫，檢索有關(guān)藥物的臨床試驗(yàn)，按照預(yù)先制定 的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，同時(shí)評(píng)價(jià)納入研究的質(zhì) 量。采用網(wǎng)狀Meta分析方法對(duì)納入的RCT進(jìn)行合并，利用 WinBUGS和R軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，系統(tǒng)評(píng)價(jià)上述五種藥物之 間的OR值及其優(yōu)劣順序。研究結(jié)果共納入89項(xiàng)臨床試驗(yàn)， 7007例抑郁癥患者，研究總臂數(shù)180。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果 顯示，相比文拉法辛、米氮平，氟西汀能顯著提高臨床有效 率。OR 文拉法辛-氟西汀=0.674195%CI: 0.5313, 0.8307， OR 氟西汀-米氮平=1.588795%CI： 1.2369，2.0220，差異 具有統(tǒng)

3、計(jì)學(xué)意義(P0.05)；在不良反應(yīng)方面，服用馬普替 林導(dǎo)致不良反應(yīng)的例數(shù)最少，其中OR安非他酮-馬普替林=8.694595%CI: 2.1496, 26.4462, OR 馬普替林-文拉法辛 =0.208695%CI: 0.0627, 0.4958, OR 馬普替林-氟西汀 =0.210995%CI: 0.0607, 0.5422, OR 馬普替林-米氮平 =0.252195%CI: 0.0773, 0.6173,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.05）?；谪惾~斯理論的網(wǎng)狀Meta分析還對(duì)五種干預(yù) 措施進(jìn)行了排序，結(jié)果顯示，氟西汀、安非他酮和馬普替林 的有效性較好，而馬普替林、氟西汀、米氮平的不良反

4、應(yīng)較 少。結(jié)論氟西汀作為新型抗抑郁藥的代表，在臨床有效率 和不良反應(yīng)發(fā)生率上具有較好的表現(xiàn)。盡管本研究表明馬普 替林有較高的推薦等級(jí)，但由于納入的研究較少，仍有待專 門設(shè)計(jì)的大型前瞻性研究加以驗(yàn)證。關(guān)鍵詞：新型抗抑郁藥；Network Meta分析；系統(tǒng)評(píng)價(jià) 中圖分類號(hào)：F27文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A文章編號(hào)：1672-3198（2014）09-0083-041研究背景目前，抑郁癥最常見的治療方法有三種：心理治療、藥 物治療和電休克療法，這三種治療方法中，藥物治療是臨床 最常用和最重要的治療方法。1980年以前，抗抑郁藥主要有兩類，即單胺氧化酶抑制 劑（MAOI）和三環(huán)類抗抑郁藥（TCA）。通常將這兩類

5、抗抑郁 藥稱為傳統(tǒng)抗抑郁藥。傳統(tǒng)抗抑郁藥雖然療效好，起效快， 在抑郁癥治療方面有了重大突破，但由于它們能與多種受體 結(jié)合，因此具有很多的不良反應(yīng)，而且治療依從性差，治療 易中斷，極大地影響了臨床的應(yīng)用。20世紀(jì)80年代以后，隨著對(duì)抗抑郁藥的藥理機(jī)制的深 入研究，逐步研制開發(fā)出了多種新型抗抑郁藥，并被廣泛應(yīng) 用于臨床。研究報(bào)道，新型抗抑郁藥與傳統(tǒng)抗抑郁藥療效相 當(dāng)，但更具有以下明顯優(yōu)勢(shì)：（1）不良反應(yīng)作用少，無明顯 抗膽堿能作用；（2）安全性高、無心臟毒性，過量不致命；（3）耐受性好，患者能夠長期持續(xù)用藥；（4）服藥方便， 病人依從性高。2研究目的近年來，國外已經(jīng)開展了有關(guān)多種抗抑郁藥物的效果和

6、 依從性比較的研究，但是國內(nèi)還沒有同時(shí)比較各類抗抑郁藥 物的相似研究。現(xiàn)有研究大多數(shù)是兩種藥物的直接比較，提 供的信息有限，還不足以支持患者和醫(yī)生的用藥選擇和臨床 實(shí)踐。因此，開展專門針對(duì)我國人群的藥品評(píng)價(jià)工作勢(shì)在必 行。本文選取了作用機(jī)制不同的5種新型抗抑郁藥物作為研 究對(duì)象，通過對(duì)氟西汀、文拉法辛、馬普替林、米氮平和安 非他酮5種抗抑郁藥物的臨床有效率和不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行 比較，旨在對(duì)目前國內(nèi)常用的新型抗抑郁藥物的效果和安全 性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。3研究方法3.1網(wǎng)狀Meta分析網(wǎng)狀Meta分析主要是借助調(diào)整間接比較技術(shù)進(jìn)行直接 與間接比較，它還可以同時(shí)對(duì)多個(gè)不同試驗(yàn)/干預(yù)措施進(jìn)行 相互比較，進(jìn)

7、而選擇最佳治療，因此又被稱為混合處理比較 Meta 分析（mixed-treatment comparison meta-analysis） 或多處理 Meta 分析（multiple-treatments meta-analysis）。2002 年 Lumley 教授首先提出 了 網(wǎng)絡(luò) Meta 分析（network meta-analysis，可入）的模型和方法。與傳 統(tǒng)Meta分析不同，它可以將治療同類疾病的多種干預(yù)措施 匯總后進(jìn)行定量化的統(tǒng)計(jì)分析。這種合并直接證據(jù)和間接證 據(jù)的方法可以增加證據(jù)的可信性。3.2資料與方法3.2.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）文獻(xiàn)語言限定為中文和英文；（

8、2）研究類型為RCT；（3）患者對(duì)象為中國大陸18歲以上的單相抑郁癥患者， 均符合符合中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版（CCMD-3） 抑郁發(fā)作診斷標(biāo)準(zhǔn)；（4）干預(yù)措施包含以下任意兩種（或以上）措施：安 非他酮、馬普替林、文拉法辛、氟西汀、米氮平;療程N(yùn)4周；用藥劑量不超過2006版中國抑郁障礙防治指南 推薦的劑量；療效評(píng)價(jià)采用漢密爾頓抑郁量表(HamiltonDepression Scale， HAMD)和治療副反應(yīng)量表(Treatment Emergent Symptom Scale，TESS)；(8)效果指標(biāo)為有效例數(shù)(或有效率)，與基線相比HAMD減分率N50%為 有效；不良反應(yīng)指標(biāo)為

9、不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)(或不良反應(yīng)發(fā)生 率)。排除標(biāo)準(zhǔn)：不符合上述標(biāo)準(zhǔn)的研究報(bào)告；非最終臨床試驗(yàn)報(bào)告；聯(lián)合用藥或合并心理干預(yù)的研究；本研究還排除了產(chǎn)后抑郁癥、難治性抑郁癥、雙 相抑郁癥、伴有精神病性癥狀的抑郁癥、伴有軀體疾病的抑 郁癥、伴有明顯激越的抑郁癥、伴有焦慮的抑郁癥。3.2.2文獻(xiàn)來源與檢索檢索策略分別以“安非他酮”、“馬普替林”、“文拉法辛”、“氟西 汀”、“米氮平”為關(guān)鍵詞或主題詞檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 (1994-2014.2 )、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(1978-2014.2 )、 中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(1989-2014.2)、萬方數(shù)據(jù)醫(yī)藥信 息鏡像系統(tǒng)(1997-2014.2)

10、、數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫(1997-2014.2)；以 “bupropion”、“maprotiline”、 “velafaxine”、“fluoxetine”、“mirtazapine”檢索 PubMed (1966-2014.2)、Cochrane Library(2014 年)、EMBASE (1974-2014.2)、ISI(1974-2014.2)。文獻(xiàn)限定為“隨機(jī) 對(duì)照試驗(yàn)(randomized clinical trial)”。另外，還對(duì)納 入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行了擴(kuò)大檢索。所有檢索策略均經(jīng)過多 次預(yù)檢索后確定。文獻(xiàn)篩選文獻(xiàn)篩選的全過程由2位研究員獨(dú)立完成，如遇不一致 通過討論解決或

11、者請(qǐng)第三方判斷。文獻(xiàn)篩選的過程如下：用文獻(xiàn)管理軟件EndNote X5將檢索文獻(xiàn)歸類、整 理，排除重復(fù)收錄文獻(xiàn)；通過閱讀每篇文獻(xiàn)的題目和摘要排除明顯不符合 納入標(biāo)準(zhǔn)的研究；對(duì)于任何一篇潛在的相關(guān)研究都要求調(diào)閱 全文分析；根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核剩余研究，并詳細(xì)記錄 排除文獻(xiàn)原因；確定最終納入研究文獻(xiàn)，進(jìn)入數(shù)據(jù)提取階段。篩選后，對(duì)每篇納入文獻(xiàn)按照改良JADAD量表進(jìn)行質(zhì)量 評(píng)分。3.2.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析合并效應(yīng)量的估計(jì)本研究所用效果指標(biāo)為計(jì)數(shù)資料，因此合并效應(yīng)量時(shí)采 用比值比(odds ratio, OR)，并用 95%置信區(qū)間(confidential interval， CI)進(jìn)行區(qū)間估計(jì)。假設(shè)檢

12、驗(yàn)?用u檢驗(yàn)，用z 值和P值表示，顯著性水平設(shè)定為0.05，即P0.05時(shí)表示 不同干預(yù)措施的效果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，假設(shè)檢驗(yàn)的結(jié)果用 森林圖呈現(xiàn)。模型擬合度(model fit)檢驗(yàn)在網(wǎng)狀Meta分析時(shí)，需要進(jìn)行模型擬合度的檢驗(yàn)， WinBUGS軟件可以給出totresdev這個(gè)參數(shù)，此參數(shù)為表示 評(píng)價(jià)模型擬合度的參數(shù)，當(dāng)此參數(shù)與原數(shù)據(jù)的總數(shù)相等時(shí)表 明模型擬合度較好。4研究結(jié)果4.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果按照前述的檢索步驟和資料收集方法，共檢索到相關(guān)文 獻(xiàn)537篇；利用EndNote X5文獻(xiàn)管理軟件進(jìn)行剔重后，共 獲得文獻(xiàn)300篇；通過閱讀題目和摘要后，排除重復(fù)發(fā)表文 獻(xiàn)22篇，與本研究受試對(duì)象和干

13、預(yù)措施不符的文獻(xiàn)105篇， 未能獲得原文的4篇，共計(jì)排除131篇；對(duì)可能符合納入排 除標(biāo)準(zhǔn)169篇文獻(xiàn)進(jìn)一步閱讀全文，再經(jīng)過納入標(biāo)準(zhǔn)和數(shù)據(jù) 完整性進(jìn)行剔選，排除掉80篇，最終納入文獻(xiàn)89篇(圖1)。其中2個(gè)是三臂（three-arm）試驗(yàn)，其余87個(gè)為雙臂（two-arm）試驗(yàn)，研究總臂數(shù)為180,共涉及抑郁癥患者 7007 例。本研究將分別考察5種抗抑郁藥的有效率和不良反應(yīng)發(fā) 生率這兩個(gè)指標(biāo)，因此進(jìn)行分類篩選后發(fā)現(xiàn)共有85篇文獻(xiàn) 報(bào)告了有效率數(shù)據(jù)，41篇文獻(xiàn)報(bào)告了不良反應(yīng)發(fā)生率。4.2網(wǎng)狀Meta分析證據(jù)網(wǎng)絡(luò)本研究的網(wǎng)狀Meta分析干預(yù)措施之間關(guān)系如圖2和圖 3。圖中的連接線表示相連接的兩種

14、干預(yù)措施之間有直接比 較的證據(jù)，無連接線的兩種干預(yù)措施可采用網(wǎng)狀Meta分析 進(jìn)行間接比較；線的粗細(xì)表示納入研究數(shù)目多少，圓點(diǎn)大小 表示該干預(yù)措施的合計(jì)樣本量。本研究共涉及5種干預(yù)措施: bupropion（安非他酮）、maprotiline （馬普替林）、 venlafaxine （文拉法辛）、mirtazapine （米氮平）、 fluoxetine （氟西汀）。可以看出，在納入有效率分析的85 個(gè)研究中，將文拉法辛和氟西汀進(jìn)行比較的文獻(xiàn)數(shù)量最多， 試驗(yàn)對(duì)象數(shù)目最多的干預(yù)措施為氟西汀。在納入不良反應(yīng)發(fā) 生率分析的41個(gè)研究中，對(duì)文拉法辛和米氮平進(jìn)行比較的 文獻(xiàn)數(shù)目最多，試驗(yàn)對(duì)象數(shù)目最多的干

15、預(yù)措施為氟西汀。4.3五種抗抑郁藥的有效率評(píng)價(jià)本研究使用1條馬爾科夫鏈，迭代40000次，設(shè)置10000 次退火進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。通過對(duì)85項(xiàng)臨床試驗(yàn)進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)Meta 分析，得到了 5種干預(yù)措施臨床有效率的OR值和95%置信區(qū) 間（表1）。結(jié)合了直接比較和間接比較的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示， 氟西汀較之文拉法辛有更高的有效率，OR文拉法辛-氟西汀 =0.674195%CI: 0.5313-0.8307，氟西汀較之米氮平也有 較高的有效率，OR氟西汀-米氮平=1.588795%CI： 1.2369-2.0220，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.05）。森林圖 見圖4。模型的擬合度指數(shù)totresdev=1

16、41.695%CI: 115.8-170.7，與研究臂數(shù)172基本相符，但仍有一定的差 異。4.4五種抗抑郁藥的不良反應(yīng)發(fā)生率評(píng)價(jià)通過對(duì)41項(xiàng)臨床試驗(yàn)進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)Meta分析，得到了 5種 干預(yù)措施治療抑郁癥的不良反應(yīng)發(fā)生率兩兩比較的OR值和 95%置信區(qū)間（表2）。結(jié)合了直接比較和間接比較的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，服用馬普替林導(dǎo)致不良反應(yīng)的例 數(shù)最少，其中OR安非他酮-馬普替林二8694595%CI：2.1496, 26.4462，OR 馬普替林-文拉法辛=0.208695%CI： 0.0627, 0.4958，OR 馬普替林-氟西汀=0.210995%CI： 0.0607， 0.5422，O

17、R 馬普替林-米氮平=0.252195%CI： 0.0773， 0.6173，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.05）。森林圖見圖5。 模型的擬合度指數(shù) totresdev=82.9895%CI ： 60.06-109.9， 與研究臂數(shù)83高度一致，表明模型擬合度非常好。4.5五種干預(yù)措施的排序結(jié)果干預(yù)措施的排序是貝葉斯方法的優(yōu)勢(shì)，表3為基于MCMC 算法得到的5種藥物有效性的后驗(yàn)概率。按照有效例數(shù)從少 到多對(duì)藥物進(jìn)行排序，數(shù)值越小，說明使用該藥物治療有效 的概率越小。由此可以直接得出不同藥物治療有效率的優(yōu)劣 順序，依次為：氟西汀 安非他酮馬普替林文拉法辛米氮 平。從其95%的置信區(qū)間中，氟西汀也至少

18、位于第三，表明 氟西汀治療抑郁癥的有效性最好。5討論基于貝葉斯理論的網(wǎng)狀Meta分析可以對(duì)五種干預(yù)措施 進(jìn)行排序，本研究顯示有效率排第一的為氟西汀，其次是安 非他酮和馬普替林；而不良反應(yīng)較少的三種藥物分別為馬普 替林、氟西汀和米氮平。Cipriani等對(duì)全球（主要是歐洲和 北美）抑郁癥的網(wǎng)狀Meta研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，米氮平、文拉法 辛比氟西汀、安非他酮更有效。盡管如此，此次僅針對(duì)中國 人群的研究發(fā)現(xiàn)，氟西汀作為新型抗抑郁藥的代表，在臨床 有效率和不良反應(yīng)發(fā)生率上具有較好的表現(xiàn)。此外，雖然本 次研究結(jié)果表明馬普替林有較高的推薦等級(jí)，但由于納入的 研究較少，要得到穩(wěn)健的結(jié)論，仍有待納入更多的頭對(duì)頭的

19、研究加以驗(yàn)證。由于很多客觀的原因，本研究仍然存在一些明顯的局限 性，這些局限性可能會(huì)給研究的最終結(jié)果帶來影響。進(jìn)行JADAD評(píng)分發(fā)現(xiàn)，納入本研究的RCT設(shè)計(jì)存在缺陷，僅有2 篇文獻(xiàn)的JADAD得分在4分及以上。綜上所述，本研究引入 網(wǎng)狀Meta分析這一新的循證評(píng)價(jià)方法，對(duì)干預(yù)措施進(jìn)行綜 合比較并排序，可對(duì)其他研究提供新的思路和借鑒。今后的 研究若能納入更多高質(zhì)量的RCT，將為指導(dǎo)臨床用藥提供可 靠的依據(jù)。參考文獻(xiàn)龔亞林，田小芹.抗抑郁藥的臨床應(yīng)用綜述J.中國 藥師，2004，7（2）： 149151.童建明.抗抑郁藥物的發(fā)展方向J.臨床精神醫(yī)學(xué) 雜志，2002，12（2）： 116.CiprianiA， Furukawa T A， Salanti G， et al.Comparative efficacy and acceptability of 12 newgeneration antidepressants: a multipletreatments metaanalysisJ.The Lancet，2009，373 （9665）： 746758.KristonL，Wolff A，Westphal A，et al. EFFICACY AND ACCEPTABILITY OF ACUTE TREATMENTS FO