孕激素在閉經(jīng)和流產(chǎn)中的臨床應(yīng)用課件

1、孕激素在閉經(jīng)和流產(chǎn)中的臨床應(yīng)用南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院江蘇省人民醫(yī)院 吳 潔內(nèi)容孕激素的分類及特點(diǎn)在生殖內(nèi)分泌疾病中的應(yīng)用閉經(jīng)功血流產(chǎn) 孕激素的分類及特點(diǎn)天然孕激素合成孕激素孕激素分類17 -羥孕酮19-去甲基睪酮 醋酸甲羥孕酮 (MPA) 醋酸甲地孕酮 醋酸氯地孕酮 醋酸環(huán)丙孕酮 甾烷 炔諾孕酮 地索高諾酮 諾孕酯 孕二烯酮19-去甲基孕酮 地美孕酮 普美孕酮 Nestorone 屈美孕酮 雌烷 炔諾酮 (NETA) 烯丙雌醇 Ethinodiol diacetate 利奈孕酮 Norethinodrel 黃體酮Schindler AE et al. Maturitas 2003; 46SI

2、:S7-S16孕激素PRARERGRMR孕酮500010100地屈孕酮750醋酸環(huán)丙孕酮90 6068醋酸甲羥孕酮 1155029160炔諾酮 7515000左炔諾孕酮 15045 000 孕酮和孕激素與受體親和力比較子宮內(nèi)膜的轉(zhuǎn)化增生期子宮內(nèi)膜分泌期子宮內(nèi)膜達(dá)芙通子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)化劑量10-20mg/d總劑量140mg孕激素的臨床應(yīng)用閉 經(jīng)閉 經(jīng)定義:非生理性停經(jīng)6個(gè)月以上或3個(gè)周期以上，稱閉經(jīng)。生理性閉經(jīng)：青春期前，絕經(jīng)期后妊娠， 哺乳閉經(jīng)的分類原發(fā)閉經(jīng)女性18歲仍無(wú)月經(jīng)。繼發(fā)閉經(jīng)曾有過(guò)月經(jīng)，又停經(jīng)6個(gè)月以上或3個(gè)周期以上。下丘腦垂體促性腺激素釋放激素(GnRH)垂體促性腺激素FSHLH孕激素雌

3、激素中樞皮層生殖內(nèi)分泌軸？卵巢的周期 卵泡 排卵 黃體 白體激素的周期 雌 雌 雌 孕 孕內(nèi)膜的周期增殖期 分泌期 月經(jīng)期月經(jīng)周期的調(diào)節(jié)閉經(jīng)的病因 子宮性 卵巢性 垂體性 中樞神經(jīng)-下丘腦性病因無(wú)子宮子宮內(nèi)膜受損特點(diǎn)原發(fā)或繼發(fā)閉經(jīng)卵巢功能正常子宮性閉經(jīng)卵巢性閉經(jīng)病因先天性性腺發(fā)育不全卵巢早衰對(duì)促性腺激素不敏感手術(shù)、放療、化療特點(diǎn) E2 FSH、LH 卵巢性閉經(jīng)的治療有子宮的用雌、孕激素周期序貫治療。有Y染色體的應(yīng)盡早切除性腺，術(shù)后用HRT。保存子宮者仍應(yīng)加孕激素。垂體性閉經(jīng)病因原發(fā)性垂體促性腺激素缺乏繼發(fā)性垂體前葉功能低下席漢氏綜合征垂體瘤垂體瘤術(shù)后或垂體損傷特點(diǎn)E2 FSH LH 垂體性閉經(jīng)

4、的治療病因治療調(diào)經(jīng)：E+P生育：促排卵HMG中樞-下丘腦性閉經(jīng)器質(zhì)性：中樞-下丘腦疾病畸形、腫瘤、損傷功能性：中樞-下丘腦分泌功能異常 GnRH 量異常缺乏FSH、 LHE2閉經(jīng)中樞-下丘腦功能異常GnRH 質(zhì)異常失去脈沖FSH、 LHE2失去周期GnRH 量異常缺乏E2調(diào)經(jīng)：E+P排卵：HMG GnRH中樞-下丘腦功能異常的治療GnRH 質(zhì)異常失去脈沖E2調(diào)經(jīng)：P排卵：CC閉經(jīng)的診斷EP卵巢功能閉經(jīng)原因+有卵泡發(fā)育有排卵正常月經(jīng)-無(wú)卵泡發(fā)育無(wú)排卵 卵巢性(FSH, LH) 垂體性(FSH, LH)下丘腦性（部分）+-有卵泡發(fā)育無(wú)排卵下丘腦性（部分）(FSH、LH正常 )閉經(jīng)的治療EP卵巢功能

5、閉經(jīng)原因治療+有卵泡發(fā)育有排卵正常月經(jīng)-無(wú)卵泡發(fā)育無(wú)排卵卵巢性、垂體性下丘腦性（部分）E+P+-有卵泡發(fā)育無(wú)排卵下丘腦性（部分） P高PRL血癥：溴隱停 閉經(jīng)的治療閉經(jīng)類型調(diào)經(jīng)促排卵卵巢性 E+P垂體性 E+PHMG下丘腦性 E+P， PCC ，HMGLHRH高PRL溴隱停溴隱停 先兆流產(chǎn)和習(xí)慣性流產(chǎn)胎兒是兩個(gè)組織不相容個(gè)體的“交配產(chǎn)物胎兒具有父方50%遺傳物質(zhì)，這意味著對(duì)于母體而言它是一種半同種異體移植物胎兒的基因型表現(xiàn)為促進(jìn)本身發(fā)育的同時(shí)，保護(hù)自己免受母體免疫系統(tǒng)攻擊母體的免疫系統(tǒng)保護(hù)母體免受攻擊在這場(chǎng)對(duì)抗中產(chǎn)生了微妙的平衡和妥協(xié)，稱為“母體對(duì)妊娠的適應(yīng)免疫排斥 妊娠可比作一種半自體移植，

6、50%胎兒抗原對(duì)母體是種異物孕酮維持妊娠的機(jī)制第一階段：黃體期孕酮與胚泡著床第二階段：孕酮與胚胎保護(hù)性免疫調(diào)節(jié)第一階段：黃體期孕酮與胚胎著床0714212836.036.537.0C雌激素孕酮月經(jīng)周期 (示意圖)下丘腦垂體垂體激素濾泡子宮內(nèi)膜宮頸粘液卵巢激素孕酮和胚胎種植維持子宮內(nèi)膜蛻膜化調(diào)節(jié)子宮平滑肌的收縮性和宮頸機(jī)能行使“免疫類固醇 的職能，促進(jìn)母體免疫系統(tǒng)對(duì)半同種異體移植物胎兒的免疫耐受通過(guò)淋巴細(xì)胞分泌的孕酮誘導(dǎo)封閉因子PIBF使免疫內(nèi)環(huán)境向有利于妊娠的方向開展血液中孕酮水平 排卵前 1ng/ml 黃體期 5-20ng/ml 早孕期 20-30ng/ml 中孕期 50-100ng/ml

7、晚孕期 100-400ng/ml妊娠第10周前，孕酮主要由卵巢妊娠黃體生成，如外源性孕酮維持早期妊娠直到妊娠第10周， 10周后可由胎盤分泌由于妊娠期孕酮分泌的個(gè)體差異性很大，以孕酮濃度作為判斷妊娠預(yù)后的指標(biāo)，臨床應(yīng)用價(jià)值有限排斥還是保護(hù)? 滋養(yǎng)層發(fā)育中的胚胎母體血供第二階段：孕酮與胚胎保護(hù)性免疫調(diào)節(jié)Th1細(xì)胞介導(dǎo)NK細(xì)胞介導(dǎo)免疫排斥途徑Th1 : 1型T輔助細(xì)胞 NK : 自然殺傷細(xì)胞抗體介導(dǎo)抗體AB介導(dǎo)的胚胎毀損或保護(hù) 對(duì)稱性抗體結(jié)合效應(yīng)器功能補(bǔ)體激活細(xì)胞毒作用 吞噬細(xì)胞作用胚胎毒性抗體FabFc不對(duì)稱抗體結(jié)合無(wú)效應(yīng)器功能 無(wú)補(bǔ)體 無(wú)細(xì)胞毒作用 無(wú)吞噬細(xì)胞作用封閉抗體(掩蔽胎兒抗原)流產(chǎn)傾

8、向胚胎保護(hù)Th1細(xì)胞介導(dǎo)的胚胎毀損 “血管自主性截?cái)?fgl2 (凝血因子IIa ) 凝血 血管炎 胚胎血供激活淋巴因子激活的殺傷LAK細(xì)胞導(dǎo)致流產(chǎn)Th1TNFaIFNIL-2IL-12IL-18Th2IL-4IL-5IL-6IL-10IL-13Th1應(yīng)答為主Th1細(xì)胞因子觸發(fā)NK細(xì)胞介導(dǎo)的胚胎毀損導(dǎo)致流產(chǎn)Th1TNFIFNIL-2IL-12IL-18Th2IL-4IL-5IL-6IL-10IL-13蛻膜NK細(xì)胞活性+IL-2 和TNFa使NK細(xì)胞轉(zhuǎn)為L(zhǎng)AK細(xì)胞 孕酮誘導(dǎo)封閉因子Progesterone Induced Blocking Factor, PIBF 誘導(dǎo)生成不對(duì)稱抗體(非-細(xì)胞毒

9、性) 支持Th2應(yīng)答為主(妊娠-保護(hù)性) 降低NK細(xì)胞活性 PIBF是胚胎存活的關(guān)鍵孕酮PIBFTh2進(jìn)展為正常妊娠PIBF聯(lián)系著內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)孕酮PIBFTh1流產(chǎn)Ru 486孕酮PIBF+PIBF抗體Th1流產(chǎn)J: Szekeres-Bartho J Int Immunopharm 2001; 1:1037.黃體功能缺乏 流產(chǎn)黃體期支持 妊娠維持孕酮分泌孕酮HCG ?黃體期孕酮作用缺乏的原因卵泡生長(zhǎng)發(fā)育不良，顆粒細(xì)胞(大黃體細(xì)胞)和卵泡膜細(xì)胞(小黃體細(xì)胞)的成分較少，孕酮分泌量缺乏。子宮內(nèi)膜孕酮受體缺乏。宮腔內(nèi)的炎癥，如衣原體感染，可能導(dǎo)致孕酮在子宮內(nèi)膜上的作用不良。妊娠喪失盡管有強(qiáng)

10、大的繁殖能力，人類的生殖效率卻相對(duì)低下：例如一個(gè)月經(jīng)周期的受孕時(shí)機(jī)很多，但受孕率僅有30%，而且胚泡種植后的妊娠喪失率也較高胎兒先天畸形或有先天疾病母親高齡，吸煙，子宮畸形都可能是妊娠喪失的原因，不過(guò)大局部原因目前仍不能解釋流 產(chǎn)從目前掌握的根底科學(xué)和流行病學(xué)資料，流產(chǎn)不是一個(gè)獨(dú)立的事件，而是復(fù)雜的相互關(guān)系的人口、生理和心理危險(xiǎn)因素的綜合結(jié)果獨(dú)立的影響因素為：高齡、低體重指數(shù)、低血清孕酮水平，所有這些定期檢查可以檢測(cè)以上這些情況補(bǔ)充孕激素可能有效ART周期的黃體支持的依據(jù)ART促排卵周期GnRH-a的降調(diào)作用嚴(yán)重干擾了黃體期孕酮產(chǎn)生的量和時(shí)間在取卵后未移植的周期，黃體期較移植周期短ART周期高

11、的雌激素水平可能有溶黃體的作用取卵手術(shù)中大量顆粒黃體細(xì)胞的喪失，黃體細(xì)胞減少正常周期中黃體的生成因子和溶黃體因子是一個(gè)動(dòng)態(tài)的平衡 黃體生成因子 溶黃體因子人絨毛膜促性腺激素HCG 前列腺素促性腺激素LH 催產(chǎn)素孕酮 雌二醇地屈孕酮地屈孕酮擁有孕激素的一般特性，補(bǔ)充黃體功能缺乏，舒張子宮平滑肌，調(diào)節(jié)早孕期母體免疫應(yīng)答，合成PIBF能抑制滋養(yǎng)層的炎性反響和繼發(fā)的血栓形成，主要通過(guò)以下三個(gè)途徑誘導(dǎo)不對(duì)稱保護(hù)性 “封閉抗體阻斷NK細(xì)胞脫顆粒誘導(dǎo)TH2細(xì)胞因子產(chǎn)生，以激發(fā)TH2主導(dǎo)的細(xì)胞保護(hù)性免疫應(yīng)答循證醫(yī)學(xué)證據(jù)1-根底研究證據(jù) 達(dá)芙通孕早期調(diào)節(jié)母體的免疫功能激活淋巴細(xì)胞合成孕酮介導(dǎo)封閉因子PIBFSz

12、ekeres-Barth J. Gynecol Endocrinol 2001;15(S5):43.地屈孕酮濃度 (g/ml)60504030201000 1.5 3 6 12 25 50 100PIBF陽(yáng)性細(xì)胞 (%)地屈孕酮阻斷小鼠應(yīng)激誘發(fā)的流產(chǎn)Arck P. 22nd Annual Meeting of the American Society of Reproductive Immunology, 2002.吸收 (%)01020304050對(duì)照組應(yīng)激組應(yīng)激組15 mg/kg 達(dá)芙通應(yīng)激組50 mg/kg 達(dá)芙通應(yīng)激組200 mg/kg 達(dá)芙通* p *血漿PIBF (ng/ml)對(duì)照

13、組應(yīng)激組應(yīng)激/地屈孕酮組204060*地屈孕酮上調(diào)應(yīng)激誘導(dǎo)流產(chǎn)模型的PIBF% 不對(duì)稱 IgG對(duì)照組應(yīng)激組應(yīng)激/地屈孕酮組204060*地屈孕酮上調(diào)應(yīng)激誘導(dǎo)流產(chǎn)模型的不對(duì)稱抗體 地屈孕酮對(duì)先兆流產(chǎn)婦女妊娠結(jié)局及 PIBF的影響分組治療組27例先兆流產(chǎn)連續(xù)服用地屈孕酮3040 mg/天10天對(duì)照組16例健康孕婦不接受任何治療作為對(duì)照。觀察和測(cè)定工程開始前和治療10天后血清孕酮尿PIBF的濃度 American Journal of Reproductive Immunology AJRI 2005; 53:16671 循證醫(yī)學(xué)證據(jù)2 臨床研究證據(jù)表1：地屈孕酮治療對(duì)健康孕婦和先兆流產(chǎn)患者尿PIB

14、F濃度的影響 PIBF (pg/ml)檢測(cè)均值標(biāo)準(zhǔn)差 檢測(cè)均值標(biāo)準(zhǔn)差P值先兆流產(chǎn)n27正常對(duì)照n16+American Journal of Reproductive Immunology AJRI 2005; 53:16671 表2：地屈孕酮治療對(duì)妊娠結(jié)局的影響 先兆流產(chǎn)n=27 正常對(duì)照n=16P值稽留流產(chǎn)早產(chǎn)分娩時(shí)的孕齡周數(shù)，均值+標(biāo)準(zhǔn)差新生兒出生體重g,均值+標(biāo)準(zhǔn)差 3/27 1/16 NS+1.12 NSAmerican Journal of Reproductive Immunology AJRI 2005; 53:16671 2/27 0/16 NS3373.57 +343.11

15、 NS100例妊娠出血并被超聲診斷為絨毛膜下血腫7-11周的女性予以地屈孕酮40mg/d，診斷后用藥至16周100例妊娠出血并被超聲診斷為絨毛膜下血腫7-11周的女性予以地屈孕酮40mg/d，診斷后用藥至16周，其中68%的病人來(lái)自IVF。流產(chǎn)率為7%流產(chǎn)率為18.7%(微?；S體酮)結(jié)論循證醫(yī)學(xué)證據(jù)提示地屈孕酮可能通過(guò)誘導(dǎo)PIBF的產(chǎn)生改善先兆流產(chǎn)和習(xí)慣性流產(chǎn)孕婦的妊娠成功率。 推薦劑量 先兆流產(chǎn) 起始量：達(dá)芙通 4片/天；病癥緩解后1片/8小時(shí)至病癥消失，改為 2片/日 習(xí)慣性流產(chǎn) 達(dá)芙通 1片/次，2次/日至懷孕20周地屈孕酮在IVF周期的臨床應(yīng)用Zayed FF (2003) Saudi Arabia91個(gè)HMG刺激的 IVF 周期病人前瞻性研究地屈孕酮和HCG比較 地屈孕酮 20mg/天活產(chǎn)率 地屈孕酮17.8% HCG17.4% Domitrz J (1999) Poland518周期病人前瞻性研究地屈孕酮和肌內(nèi)注射黃體酮比較 地屈孕酮30mg /天持續(xù)妊娠率 地屈孕酮21.9% 黃體酮20.5%地屈孕酮在IVF周期的臨床應(yīng)用430