阿苯達(dá)唑亞楓鹽酸鹽的制備

1、阿苯達(dá)唑亞楓鹽酸鹽的制備摘要：阿苯達(dá)唑具有殺蟲(chóng)廣譜、高效及毒性低的特性，自問(wèn)世以來(lái)已成為國(guó)表里畜牧養(yǎng)殖業(yè)內(nèi)普及利用的用于寄生蠕蟲(chóng)防治的首選藥物。但是，阿苯達(dá)唑?qū)儆谥苄运幬?，險(xiǎn)些不溶于水和醫(yī)藥上常用的有機(jī)溶劑，給該藥的劑型開(kāi)拓和利用帶來(lái)倒霉影響，一樣平常只能制備成混懸劑和非水溶的固體制劑，影響了其在體內(nèi)的汲取率(生物利用度).并限定了其制劑的開(kāi)拓。因此，國(guó)際上在鼎力大舉開(kāi)拓可以或許水溶的苯并咪唑類化合物。阿苯達(dá)唑亞楓鹽酸鹽是阿苯達(dá)唑的革新型產(chǎn)物，具有精良的水溶性，落服了別的苯并咪口坐類驅(qū)蟲(chóng)藥溶解度低，在腸道內(nèi)汲取欠好的缺點(diǎn)。因此，用于動(dòng)物(如牛、羊)寄生蟲(chóng)防治，在雷同劑量該藥時(shí)，用阿苯達(dá)唑亞楓

2、鹽酸鹽易制備成非腸道制劑(注射液或澆潑劑。阿苯達(dá)唑亞楓鹽酸鹽作為醫(yī)用驅(qū)蟲(chóng)劑，結(jié)果好于阿苯達(dá)唑，阿苯達(dá)唑亞楓鹽酸鹽還可以用水作溶劑制備成農(nóng)用殺菌劑，結(jié)果優(yōu)于阿苯達(dá)唑，該產(chǎn)物具備遼闊的市場(chǎng)遠(yuǎn)景。關(guān)鍵詞：阿苯達(dá)唑亞楓鹽酸鹽1工程完成環(huán)境按照前期的文獻(xiàn)調(diào)研和重復(fù)的試驗(yàn)，以阿苯達(dá)唑、雙氧水、鹽酸為質(zhì)料，以乙醇為反響溶劑，接納一鍋合成法，反響得到了目的產(chǎn)物阿苯達(dá)唑亞楓鹽酸鹽，轉(zhuǎn)化率可達(dá)95%以上，固體收率約為70%。通過(guò)紅外光譜、核磁共振(h譜)、tl薄層色譜、高效液相色譜等要領(lǐng)對(duì)產(chǎn)物布局舉行了確證。闡發(fā)表白，反響制備的阿苯達(dá)唑亞楓鹽酸鹽純度可到達(dá)99.9%，等同或優(yōu)于市售的同類產(chǎn)物。2詳細(xì)實(shí)行步調(diào)及結(jié)果

3、2.1儀器和質(zhì)料電動(dòng)攪拌器；水循環(huán)真空泵；真空油泵；恒溫水浴鍋；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀；電子天平；熔點(diǎn)測(cè)定儀；gf254化學(xué)純硅膠板；高效液相色譜(日本島津公司)；600核磁共振譜儀(日本電子公司，清華大學(xué)化學(xué)系)；傅里葉變更紅外光譜儀英國(guó)鉑金埃爾默公司，清華大學(xué)化學(xué)系)。阿苯達(dá)唑質(zhì)料藥，由公司購(gòu)置，含量99%以上；36%-38%闡發(fā)純鹽酸，產(chǎn)業(yè)乙醇(95%含量)；30%闡發(fā)純雙氧水。2.2優(yōu)化后的合成工藝在250l三口燒瓶中參加阿苯達(dá)唑50g，之后參加75l乙醇和22.5l鹽酸(36%38%)的混淆溶液，再用滴液漏斗遲鈍滴加21l(30%)雙氧水(此時(shí)燒瓶?jī)?nèi)反響物由渾濁變?yōu)榫瞥嗌吻迦芤?。攪拌反響5i

4、n后，將燒瓶放入恒溫水浴鍋中，保持在30，繼承反響2h，制止反響。濾液冷卻結(jié)晶(410)4h后抽濾，濾餅用乙酸乙醋或丙酮(30l*3)洗滌，50烘干至恒重后即得到阿苯達(dá)唑亞楓鹽酸鹽，白色固體。將濾液旋干(55)，參加50l丙酮超聲，抽濾，用丙酮(15l*3)洗滌濾餅，枯燥，得到阿苯達(dá)唑亞楓鹽酸鹽，類白色固體。產(chǎn)率約為70%，產(chǎn)物熔點(diǎn)約130(文獻(xiàn)值:130一135-1)。阿苯達(dá)唑亞楓鹽酸鹽的合成途徑如圖1所示。留意事項(xiàng)：滴加雙氧水時(shí)，速率要慢(由于氧化反響放熱，可到達(dá)溶劑沸點(diǎn)，易噴出)。反響得到的固體粉末，粒徑較小，抽濾前應(yīng)使之疏散勻稱(超聲、振蕩或攪拌)，以制止溶液包夾在晶粒中，使產(chǎn)物顏色偏

5、紅。布局確證與純度闡發(fā)tl薄層色譜法斷定:別離將阿苯達(dá)唑亞楓鹽酸鹽純品和待測(cè)樣品用適量甲醇溶解，接納gf254硅膠板舉行點(diǎn)樣。以正己烷、乙酸乙酯、甲醇5:5:1，v/v/v為睜開(kāi)劑，睜開(kāi)后紫外燈下不雅察有無(wú)雜斑，并盤(pán)算其rf值。結(jié)果表白每個(gè)硅膠板均表現(xiàn)一個(gè)斑點(diǎn)，rf值均為0.45。如圖2ir光譜斷定：取兩份溴化鉀，別離參加少量阿苯達(dá)唑亞楓鹽酸鹽純品2和待測(cè)樣品，研細(xì)混勻后壓片，在傅里葉變更紅外光譜儀上舉行測(cè)定，并將所得光譜舉行比較。結(jié)果表白，阿苯達(dá)唑亞楓鹽酸鹽純品和實(shí)行制得的產(chǎn)物，紅外光譜的出峰位置和強(qiáng)度險(xiǎn)些完全雷同。(紅外光譜圖見(jiàn)附件一)lh-niir斷定：別離取少量阿苯達(dá)唑亞楓鹽酸鹽純品和

6、待測(cè)樣品，溶解于重水，舉行測(cè)定。結(jié)果表白：阿苯達(dá)唑亞楓鹽酸鹽純品和實(shí)行室制得的產(chǎn)物，核磁h譜的峰位移和積分險(xiǎn)些完全雷同。(核磁共振h譜圖見(jiàn)附件二高效液相色譜法檢測(cè)：別離細(xì)密稱取阿苯達(dá)唑亞楓鹽酸純品和待測(cè)樣品8g，參加1l甲醇溶解搖勻，再用甲醇稀釋成約為0.8g/l的待檢溶液。色譜條件：18色譜柱，活動(dòng)相為甲醇-乙醇-水，87：5：8(v/v/v)，薄膜(0.45)過(guò)濾并脫氣：流速為1.0l/in，進(jìn)樣量20g，紫外檢測(cè)波長(zhǎng)254n。結(jié)果表白，阿苯達(dá)唑亞楓鹽酸鹽純品和實(shí)行市制得的產(chǎn)物出峰時(shí)間雷同。實(shí)行室制得的阿苯達(dá)唑亞楓鹽酸產(chǎn)物純度可到達(dá)99.9%。注：此色譜條件與公司檢測(cè)伊維菌素的條件雷同，因

7、調(diào)換活動(dòng)相需長(zhǎng)時(shí)間沖洗柱，以是未作改變。接納這一條件時(shí)，產(chǎn)物保存時(shí)間過(guò)短(3.2分鐘擺布)，且有顯著的拖尾征象?？稍鲩L(zhǎng)活動(dòng)相中水相的比例來(lái)延伸保存時(shí)間，詳細(xì)色譜條件可參考文獻(xiàn)4。3結(jié)論以上實(shí)行結(jié)果表白，以阿苯達(dá)唑、雙氧水、鹽酸為質(zhì)料，以乙醇為溶劑(反響物及溶劑比例：雙氧水密度:1.136g/l(移液管移取ll雙氧水，稱重，盤(pán)算得出)；濃鹽酸(36%38%)密度：1.18g/l(查得)；阿苯達(dá)唑：雙氧水=1:1.1摩爾比)；阿苯達(dá)唑：hl=1：1.31.4；hi：乙醇=1：2.51：4(v:v)接納一鍋合成法，反響得到的目的產(chǎn)物阿苯達(dá)唑亞楓鹽酸鹽(白色或類白色固體)，轉(zhuǎn)化率可達(dá)95%以上，固體收

8、率約為70%。通過(guò)紅外光譜、核磁共振(譜、tl薄層色譜、高效液相色譜等要領(lǐng)對(duì)產(chǎn)物布局舉行了闡發(fā)和確證。結(jié)果表白，反響制備的阿苯達(dá)唑亞楓鹽酸鹽純度可到達(dá)99.9%等同或優(yōu)于市售的同類產(chǎn)物，有效于產(chǎn)業(yè)化消費(fèi)的遠(yuǎn)景。4關(guān)于進(jìn)步產(chǎn)率的題目闡發(fā)反響的轉(zhuǎn)化率可到達(dá)95%，而得到的固體產(chǎn)率約有70%。因此，進(jìn)步產(chǎn)率是待辦理的關(guān)鍵題目。曾做實(shí)行性實(shí)行如下：4.1通過(guò)落溫，進(jìn)步重結(jié)晶時(shí)的轉(zhuǎn)化率實(shí)行一:反響后，直接落溫至-10，安排留宿舉行重結(jié)晶。抽濾后，產(chǎn)率在60%以上。實(shí)行二:在25g粗產(chǎn)物中，邊加熱邊參加20i乙醇(95%)，加熱回流固體全部溶解，之后遲鈍落溫至室溫，舉行重結(jié)晶。此法題目在于，參加溶劑少，那

9、么析出的固體濃重度較高，漸漸凝固成塊，不易過(guò)濾，參加溶劑多，那么影響產(chǎn)率。不易操縱。4.2因反響轉(zhuǎn)化率高，可直接蒸干溶劑，得到固體產(chǎn)物實(shí)行一：母液結(jié)晶后，抽濾；取濾液旋干55，參加必然量丙酮超聲抽濾，用少量丙酮屢次洗滌濾餅，枯燥，得到阿苯達(dá)唑亞楓鹽酸鹽，類白色固體產(chǎn)率可到達(dá)70%。此法題目在于，濾液旋干得到的產(chǎn)物，顏色偏粉赤色，不易洗去。4.3反響后舉行脫色，之后將溶劑蒸干，得到產(chǎn)物已經(jīng)實(shí)行接納活性炭對(duì)產(chǎn)物舉行脫色，但沒(méi)有顯著結(jié)果?？蓪?shí)行以下用乙醚洗滌產(chǎn)物，舉行脫色或硅膠或過(guò)硅膠柱，對(duì)產(chǎn)物舉行脫色，把有顏色的物質(zhì)吸附在上面。在脫色要領(lǐng)選擇上，還需舉行進(jìn)一步的實(shí)行，以進(jìn)步固體率和產(chǎn)物的感官指標(biāo)。參考文獻(xiàn)：1王玉萬(wàn)，潘貞德，戴曉曦等.鹽酸阿苯達(dá)唑亞楓的制備：中國(guó)