老年期癡呆的臨床治療進展

1、老年期癡呆的臨床治療進展老年期癡呆的臨床治療進展【關鍵詞】老年期癡呆;臨床治療進展老年期癡呆是一種沒有意識改變，但獲得性全面皮質功能下降，認知功能障礙的臨床綜合征。通常指由智能的異常惡化而影響認知功能如抽象思維、定向判斷和記憶力等多個方面。目前國際分類分為:老年性癡呆:主要指阿爾茨海默氏病(ad)，有家族遺傳性和散發(fā)性兩種。血管性癡呆(vd):有多種類型，如多發(fā)梗死性癡呆、多發(fā)腔隙性癡呆、賓斯旺格并腦淀粉樣血管病變、腦低灌注狀態(tài)所致的癡呆以及出血性癡呆?；旌闲园V呆:指既有ad又有vd的混合癡呆或其他類型癡呆1。1ad的藥物治療1.1heisad病理過程中出現(xiàn)了基底前腦區(qū)的膽堿能神經(jīng)元喪失，膽堿

2、乙酰轉移酶和乙酰膽堿酯酶活性下降，導致乙酰膽堿的運輸、合成、釋放、攝取減少，學習和記憶力衰退而出現(xiàn)了“膽堿能神經(jīng)損傷假說。基于此，該類藥物通過減少突觸間隙處膽堿酯酶對突觸前神經(jīng)元釋放的乙酰膽堿的水解，增加了此處乙酰膽堿的含量，因此對該癥有一定療效。他克林(tarine)，多奈哌齊(安理申，ariept)，利斯的明，加蘭他敏是在臨床中研究最多的四種藥物。除他克林具有肝毒性外，其他三種藥物的效能是相似的，因此選擇較大程度依賴于預算，患者的耐受性及醫(yī)師的臨床經(jīng)歷5。所有heis都具有膽堿能的胃腸道副作用，尤其是在逐步增量期，如腹瀉、惡心、厭食、體重下降、肌肉痙攣和睡眠紊亂。1.1.1他克林為非選擇性

3、可逆性的heis，是1993年fda專門批準的用于治療早ad的第1個藥物?？诜罂赏高^血腦屏障進入大腦，抑制膽堿酯酶活性。但由于其對外周膽堿能刺激和肝臟毒性，限制了它的應用。1.1.2多奈哌齊(安理申)為一可逆性的、選擇性抗膽堿酯酶藥，是1996年12月fda批準的第2個用于治療ad的藥物。與他克林相比，它有更好的選擇性和專屬性，此藥外周抗膽堿酯酶活性較小，半衰期長，服用方便且耐受性好，肝毒性較小，可改善輕度ad的認知和日常生活綜合才能。1.1.3利斯的明2022年被fda批準使用。在許多國家該藥對于輕中度的ad患者的病癥改善是有效的，最近該藥又被推薦用于治療與帕金林病相聯(lián)絡的輕中度癡呆。該藥

4、對于本病的效力與劑量呈正相關，口服劑量6g/d12g/d，效力相應會增大6。此外，認知功能的改善需長達5年的服藥才可以在ad患者中看到7。1.1.4加蘭他敏同樣是被fda所批準用于治療輕中度ad的用藥。隨機對照試驗顯示，在病情的早期階段，該藥物(劑量為16g或24g/d)可以減緩認知功能的下降趨勢8。另外，有研究顯示該藥物對于認知功能的改善可以維持長達36個月8。1.2nda受體拮抗劑近年來，興奮性氨基酸尤其是谷氨酸(glu)的興奮性神經(jīng)毒性作用越來越受到重視。nda受體為谷氨酸鹽受體亞型，而glu已經(jīng)被認為足以影響高達70%總量的中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性突觸電信號傳遞，從而對認知和學習等神經(jīng)功能起

5、關鍵作用。但glu鹽程度過高亦會產(chǎn)生興奮毒性，進而導致神經(jīng)元細胞死亡，后者正是包括ad在內神經(jīng)退行性疾病的主要病原學因素之一。美金剛胺是一種具有中度親合力的nda受體抗劑,可以通過拮抗nda受體而阻斷過多谷氨酸鹽的釋放，從而改善患者的認知、行為、日?；顒雍团R床病癥。由于其具有良好的耐受性和平安性而被fda于2022年批準用于中重度ad的治療。它是第一個在ad和vd方面有顯著療效的nda受體拮抗劑。美金剛最常見的副作用是頭暈9，意識錯亂和幻覺也以較低頻率發(fā)生，該藥的使用或許增加了ad患者激越和妄想的行為10。該藥物的費用效益仍然存在著較大的爭議11。1.3抗淀粉樣蛋白(aylid，a)類療法a的

6、積累已經(jīng)被認為是形成ad的最早期因素。去除淀粉樣蛋白的母體蛋白(aylidpreursrprtein,app)可以通過分泌酶將其溶解為片段，或通過分泌酶、分泌酶而產(chǎn)生長度為3742的氨基酸片段。與ad病理學聯(lián)絡最嚴密的是a42，通過寡詳細化后聚集形成斑塊。1.3.1免疫療法1.3.2酶類調節(jié)劑如前所述，app的代謝或許決定了斑塊形成的可能性。分泌酶或抑制劑或是增強分泌酶的活性均可以引起a的減少從而減緩蛋白斑塊的形成。在臨床實驗中，最先進的方法或許是分泌酶抑制劑。在鼠和靈長類動物的實驗中未發(fā)現(xiàn)毒性后，fda已批準了期臨床試驗。1.3.3抗聚集因子1.3.4降低膽固醇因子早期的根底及流行病學研究說

7、明膽固醇程度的降低可以限制a在體內的形成，降低膽固醇程度已經(jīng)成為治療和預防ad的方法之一。在一個受試對象為輕中度ad患者的單中心，隨機對照雙盲臨床試驗中，與對照組相比阿托伐他汀組在認知方面有所進步15。然而，大型、多中心臨床試驗顯示阿托伐他汀或辛伐他汀對于ad患者的認知功能并無好處16，結果與預防心血管疾病他汀類藥物的大型、多中心臨床試驗中所顯示的該類藥物對于伴隨有癡呆的患者認知狀況并不一致17。1.3.5羅格列酮主要是通過增加胰島素的敏感性來治療糖尿病的藥物。它是細胞核激素受體過氧化酶體激增劑激素藥，大量流行病學研究顯示2型糖尿病患者中ad的風險增加18。根底研究方面在tg2576小鼠中通過

8、飲食誘導胰島素抗藥性研究19已經(jīng)顯示增加了分泌酶活性，減少胰島素降解酶活性，而胰島素降解酶可以引起a40和a42程度的升高，增加淀粉樣蛋白斑塊。羅格列酮療法已經(jīng)顯示可以改善ad患者的認知功能20。1.3.6姜黃素是姜黃根香料中一復合物，有研究顯示它可以減少老年性癡呆轉基因小鼠的氧化損傷和淀粉樣斑塊的形成21。一項針對輕、中度ad患者，旨在觀察該藥物的平安性和耐受性的雙盲，撫慰劑對照的期臨床研究正在進展中。1.4針對tau蛋白的制劑由高度磷酸化的tau蛋白組成的神經(jīng)纖維纏結是ad病理學的另一特征。研究說明這種改變是本病的最早特征22。眾所周知，高度磷酸化的tau蛋白干擾微管組織，這或許會破壞神經(jīng)

9、元網(wǎng)絡。目前，針對tau蛋白的措施并沒有施行與人類，但有這些效果的藥物正在動物體內被評估。1.5抗炎因子鑒于ad患者腦內老年斑周圍有小膠質細胞增生，為炎性免疫反響的改變，因此本病的發(fā)病機制尚有“慢性炎癥學說，應用抗炎藥被認為是治療ad的可能途徑。許多循證醫(yī)學證據(jù)已經(jīng)說明在ad患者中應用抗炎藥物，包括非類固醇類抗炎藥和皮質類抗炎藥可以降低開展成為ad的可能性。然而在羥氯喹、羅非昔布或萘普生、潑尼松的隨機對照臨床觀察中并沒有發(fā)現(xiàn)這些藥物對于治療ad產(chǎn)生作用24，25。1.6維生素b族類藥物高程度的血漿的同型半胱氨酸已經(jīng)被認為是腦血管及心血管疾病的危險因素之一26。一項對1092名受試者調查發(fā)現(xiàn)高半

10、胱氨酸也是ad的一個獨立危險因素，其程度大于14g/l，患ad的風險增加一倍27。它通過促進a的產(chǎn)生或產(chǎn)生毒性或通過血管而與ad的病理過程發(fā)生作用。按照整體同型半胱氨酸程度，分別給予上下劑量的維生素干預，兩組的同型半胱氨酸程度均顯著下降，但a的改變無顯著性差異，降低同型半胱氨酸程度并不會對a和認知功能產(chǎn)生影響28。1.7雌激素雌激素可以改善ad患者的認知功能。然而，在輕中度ad婦女的隨機臨床試驗中，普遍使用雌激素并不能改善患者的認知狀況或減緩認知下降過程29。此外，一些研究者認為在絕經(jīng)后早期開始激素療法并不能改善情景記憶(ad早期非常重要的病癥)，同時還增加了癡呆的風險。一些觀察證據(jù)顯示臨近絕

11、經(jīng)的早年激素療法的使用或容許以降低老年期ad的風險，這些觀察結果可能有系統(tǒng)差異30。1.8高級聚糖化終產(chǎn)物(rag)抑制劑2vdvd是由于急性或慢性腦血管病變引起的持續(xù)性腦功能障礙而產(chǎn)生的全面認知功能障礙，是以語言、記憶、視空間技能、情感、人格和計算力、抽象判斷力等認知功能受損的癡呆綜合征。它以血管或循環(huán)病理引起的腦血管疾病作為惟一或主要的癡呆原因。vd的治療主要有兩個方面，一方面是預防，通過消除主要的危險因素來降低本病的發(fā)病率。一旦臨床確認患有vd，對其治療的目的主要是通過預防以減緩疾病的進程。一級預防是通過對公認的腦血管疾病的血管因素的治療，使高危人群老年人，高血壓、糖尿并房顫、短暫腦缺血

12、發(fā)作(tia)、腦梗死、高同型半胱氨酸血癥、高膽固醇血癥和吸煙者患癡呆的風險降到最低。二級預防，其目的是腦梗死的治療和防止復發(fā)。其他的預防策略研究還包括:早期干預(在3h內)，使腦梗死患者通過溶栓藥物實現(xiàn)血管再灌注;對以前患有tia或非出血性中風患者應用抗血小板藥物;對于房顫病人應用抗凝劑;重度頸動脈狹窄患者采取頸動脈內膜切除術;腦梗死后加強康復。另一方面是針對病癥的治療。雖然針對vd的治療研究一直在積極進展，但迄今為止，還沒有任何藥物被批準用于vd的治療。2.1nda受體拮抗劑由于nda受體興奮性毒素引起神經(jīng)細胞死亡被認為在局部缺血神經(jīng)細胞損傷是最重要的，這使nda受體拮抗劑美金剛成為一種前

13、景光明的藥物。美金剛為新型的低到中度親和力、電壓依賴、非競爭性nda受體拮抗劑，其特殊的藥代學特點使其即能降低glu的毒性又具有神經(jīng)保護作用，而且不致影響glu受體在學習和記憶方面的生理作用，已分別于2002年和2022年被歐洲和美國批準為治療中重度ad的藥物，但該藥物應用于vd的大量研究證實該藥對患者的簡易智能量表(se)得分、功能程度和降低照料的依賴性幾方面均有有改善作用，有趣的是該藥對于小血管疾病患者的認知功能改善更為明顯32。2.2heis對vd患者尸解結果發(fā)如今假設干大腦區(qū)域包括尾狀核，豆狀核，海馬和顳葉皮質的膽堿乙?；D移酶的活動大為減少。因此有理由相信，該病與ad有相似的發(fā)病途徑

14、，進步膽堿能傳遞或許是治療vd的方法之一。已被批準治療ad的heis(多奈哌齊、利斯的明、加蘭他敏)也被用于vd的治療。2.2.1利斯的明是第二代heis，對于膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶都有抑制作用，應用于vd的研究不是很充足但得出了一些有意義的結論。一項對16名vd患者的研究顯示該藥對患者的執(zhí)行功能和行為改善有效33，這需要有更多的研究來證實該藥物對vd的治療效果。2.2.2多奈哌齊有效性和平安性已在2022年blak等人所做的兩項隨機、撫慰對照的大型研究34所顯示，并且被最近的循證醫(yī)學所證實。在一項1219名vd患者應用該藥物的29臨床觀察35中，患者被隨機分為3組：撫慰劑組，5g/d組和10

15、g/d組，結果發(fā)現(xiàn)，治療組在認知功能，整體功能和日常生活才能方面均較撫慰組有顯著性改善，同時副作用也是明顯的。5g/d和10g/d均有效的，但10g/d意義更大。由于許多患者患有其他疾病，因此在患者中排除多奈哌齊和治療這些疾病的藥物互相作用是不可能的。2.2.3加蘭他敏是可以調節(jié)煙堿受體的heis，它對于ad患者的有效性已經(jīng)得到了論證。兩項包括vd患者的大型研究36已經(jīng)完成。一項研究的對象為ad和vd患者，對于vd亞組的分析顯示，與撫慰組相比該藥物在認知功能改善方面并沒有統(tǒng)計學差異。對所有患者(包括ad，vd患者)的分析顯示治療組患者治療前后的認知功能、臨床映像變化、神經(jīng)精神方面和癡呆評估方面

16、均有顯著改善。同時也有相當數(shù)量的膽堿能類藥物的副作用發(fā)生。另一項長達16包括vd患者的786名受試者的研究顯示在日常生活才能(adl)、臨床映像變化和神經(jīng)精神方面治療前后無明顯差異，但在執(zhí)行才能方面改善明顯。這一改變也在另一小型、雙盲臨床試驗37中得到了證實。2.3降血壓的治療通過降低血壓來減少vd的危險因素從而使vd的發(fā)病率下降仍然存在疑問。在2022年guinness等所做的3項隨機、撫慰對照的研究38中，受試者為12000名有高血壓但無認知損害的患者，觀察是否降低血壓可以減少血管性癡呆的發(fā)病率。然而并無證據(jù)顯示降血壓可以阻礙認知損傷(包括血管性癡呆)的開展。雖然令人信服，但在實驗中存在著

17、不完善的方面，如往往過高設定對照組患者的血壓允許值而讓患者承受降壓治療。2.4雙氫麥角堿2.5尼麥角林(niergline)為半合成的麥角生物堿，主要成分為麥角煙酸醋。具有較強的受體阻斷作用和擴張血管的作用，能加強腦部新陳代謝和神經(jīng)遞質轉化作用，具有抑制血小板聚集和抗血栓作用。對一混合診斷的臨床試驗綜合分析結果顯示39，持續(xù)期為312月的尼麥角林治療對261名vd患者的se得分有顯著性改善。從循證醫(yī)學結果綜合來看，尼麥角林可能對血管性癡呆有效，但在進一步的研究中應使用現(xiàn)代診斷標準來證實這一結論。常見的不良反響為耳鳴、頭暈、頭痛、面部潮紅、低熱、胃腸不適、低血壓、嗜睡、失眠及血尿酸濃度升高等病癥

18、40。2.6神經(jīng)元保護劑2.6.1尼莫地平2.6.2丙戊茶堿它能抑制神經(jīng)元腺苷重攝取，抑制ap分解酶，還可能通過抑制過度活潑的小膠質細胞和降低氧自由基程度而具有神經(jīng)保護作用。在歐洲和加拿大的一些雙盲，撫慰對照，隨機的臨床試驗42顯示在病癥、認知功能、總體映像方面有顯著性改善。2.7膽堿胞二磷(dp)這一復合物被歐洲國家普遍使用來治療根底為血管型因素的認知損傷。在局部缺血的情況下，認為膽堿dp可以阻斷細胞膜分解，阻止花生四烯酸的毒性和這一過程其他有害物質的釋放。對膽堿dp在不同的受試者中做了大量的研究，然而它們之間的受試者選擇標準，地理因素和結論指標方面差異很大。有價值的綜合分析數(shù)據(jù)顯示，膽堿d

19、p的使用在記憶，行為和整體功能方面引起了小的但有統(tǒng)計學意義的改善43。顯然，需要采用統(tǒng)一的入選標準，公認的診斷標準和結論性指標來進一步研究膽堿dp的好處。2.8葉酸是一種在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中起重要作用的維生素。葉酸同高程度的同型半胱氨酸間有著必然的聯(lián)絡，而高程度的同型半胱氨酸往往與一系列精神疾病，包括抑郁和癡呆相聯(lián)絡，并且人們對葉酸在老年人中改善認知方面的作用越來越關注44。循證醫(yī)學數(shù)據(jù)庫對4項雙盲對照臨床試驗進展綜合分析45，受試者包括了認知正常的安康人，輕中度的認知下降者和癡呆患者，試驗期為短期(35d3個月)，結果并沒有發(fā)現(xiàn)認知改善，也沒有發(fā)現(xiàn)特殊的認知下降的亞群。因此，長期對疾病狀態(tài)如vd

20、的進一步研究或容許以幫助顯示葉酸對于vd患者的好處。3非藥物療法研究人員已經(jīng)評估了一些用于改善老年人認知功能的非藥物方法。近年來已經(jīng)有一些關于身體鍛煉和認知訓練的隨機試驗報道。在一項干預措施為身體鍛煉的6個月的隨機試驗中，受試者為170名50歲以上的主觀記憶障礙患者。受試者均可以進展每周三次，每次50in的適度活動(通常是走路或其他有氧運動)，經(jīng)過18個月的隨訪期，結果顯示治療前后受試者的認知評測方面得到適度的改善46。另一項隨機研究觀察了認知訓練的長期效果，調查對象為2832名居住期超過5年的老年居民。它們在記憶力，推理才能或處理速度方面進展了訓練。雖然這項試驗并沒有觀察到老年癡呆癥發(fā)病率的

21、變化，也沒有觀察到個人有更大癡呆風險，但承受推理訓練的患者在5年后工具使用情況方面的困難大為減少，另外，經(jīng)過5年的鍛煉，結果顯示這些鍛煉在改善特殊的認知領域方面是成功的47。另一項研究觀察了不同的認知訓練工程，參與者為487名認知完好的社區(qū)老年居民。參加者隨機承受一個8，每周一次的計算機化認知訓練工程，這些干預措施改善了認知方面的得分，但并沒有進展功能評定48。認知干預的這些試驗均說明，盡管沒有進展功能結果和癡呆風險的評估，但認知訓練在老年人中是可能的，同時也是有效的。4討論ad與vd患者在認知損傷的臨床病癥、發(fā)病機制和危險因素方面顯示了協(xié)同的作用，治療二者的藥物存在穿插。流行病學研究顯示所報

22、道的所有ad危險因素實際上都有腦灌注減少的血管性的成分;ad與vd間危險因素互聯(lián)絡;用于減輕ad的病癥或減緩其進程的大局部藥物療法可以到達改善腦灌注的目的;應用神經(jīng)影像技術來觀察局部腦灌注缺乏可以檢出ad臨床前期患者;ad患者的認知和神經(jīng)變性改變之前已出現(xiàn)了局部微血管異常;在臨床病癥方面ad和vd患者認知病癥普遍穿插;在大局部ad、vd患者中出現(xiàn)了相似的腦血管病損;在ad患者中代謝減退、認知下降和神經(jīng)退行性改變之前出現(xiàn)腦灌注缺乏;ad的發(fā)病機制的復雜性，很可能是由于各種各樣的血管性危險因素或血管性疾病的出現(xiàn)49。這一現(xiàn)象為在今后癡呆的有效治療提供新思路?！緟⒖嘉墨I】6haradan,shegaj