先天性高胰島素性低血糖血癥診療指南

1、先天性高胰島素性低血糖血癥診療指南概述先天性高胰島素性低血糖血癥（congenital hyperinsulinemic hypoglycemia，CHI）是一種罕見的內(nèi)分泌疾病。是新生兒期和嬰兒早期嚴(yán)重和持續(xù)性低血糖的最常見原因，其特征是胰島素分泌過量或不受血糖調(diào)控及反復(fù)發(fā)作的嚴(yán)重的低血糖，需迅速積極治療，以避免神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。病因和流行病學(xué)CHI呈常染色體顯性或隱性遺傳。其病因及發(fā)病機制目前尚未完全清楚。目前共報道12種致病基因可引起CHI：ABCC8、KCNJ11、GLUD1、GCK、HADH、SLC16A1、UCP2、HNF4A、HNF1A、HK1、PGM1和PMM2。其中，編碼胰腺細(xì)

2、胞中ATP敏感K通道（KATP）的基因（ABCC8和KCNJ11）突變是最常見病因，占所有病因的4045。KATP由SUR1和Kir6.2兩種亞單位組成，SUR1由ABCC8基因編碼，Kir6.2由KCNJ11基因編碼，該兩種基因失活突變，可導(dǎo)致KATP通道持續(xù)關(guān)閉，細(xì)胞膜持續(xù)去極化，最終導(dǎo)致胰島素分泌失調(diào)。絕大多數(shù)KATP通道-CHI患者對二氮嗪治療無反應(yīng)。其他基因突變占CHI的510，其中谷氨酸脫氫酶（GLUD1）基因突變是最常見類型，該基因突變導(dǎo)致谷氨酸脫氫酶活性增強，從而使由谷氨酸生成的酮戊二酸增多，ATP/ADP增高，胰島素過度釋放。其典型臨床表現(xiàn)是進食蛋白質(zhì)后誘發(fā)的餐后低血糖。生化

3、特征為血氨濃度持續(xù)升高（可達(dá)正常值上限23倍），尿-酮戊二酸水平升高，二氮嗪治療有效，部分患者可通過限制蛋白攝入避免低血糖發(fā)生。其余50致病原因仍不明確。CHI發(fā)生率為l/50 0001/30 000。近親婚配的群體中，發(fā)生率高達(dá)1/2 500。臨床表現(xiàn)CHI從出生到成年早期均可發(fā)病。其中新生兒起病最為常見，常表現(xiàn)為巨大兒、攝食不良、不耐受饑餓和持續(xù)性低血糖等。低血糖發(fā)作時可表現(xiàn)為嗜睡、肌張力低下等，也可表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥甚至死亡，如呼吸暫停、癲癇發(fā)作和昏迷等。在遲發(fā)性CHI中，患者常表現(xiàn)為低血糖反應(yīng)，包括面色蒼白、出汗和心悸等癥狀。輔助檢查1.實驗室檢查：低血糖發(fā)作時同步檢測胰島素、C肽水

4、平，當(dāng)?shù)脱前l(fā)作時，胰島素及C肽值可測，提示高胰島素性低血糖癥；血清脂肪酸和酮體水平下降提示該病；必要時可行1mg靜脈胰高血糖素試驗及饑餓試驗等鑒別。2.遺傳學(xué)檢測：CHI已知致病基因的Panel檢測，全外顯子檢測。3.影像學(xué)：胰腺增強CT，CHI無胰腺占位征象；18F-DOTA-PET/CT，用以鑒別局灶型和彌漫型CHI，為后續(xù)手術(shù)治療提供參考。4.病理：CHI從組織病理學(xué)上可分為彌漫型和局灶型。在外科手術(shù)前鑒別彌漫型和局灶型具有重要意義。彌漫型表現(xiàn)為胰腺彌漫分布的細(xì)胞核明顯增大的細(xì)胞，局灶型表現(xiàn)為胰腺內(nèi)局灶性的結(jié)節(jié)或腺瘤樣增生肥大的細(xì)胞。其中彌漫型占CHI患者的4050，可見于上述12種基

5、因的純合突變或復(fù)合雜合突變。局灶型約占50，目前認(rèn)為其病因為遺傳自父源性的ABCC8或KCNJ11基因突變、同時發(fā)生該區(qū)域的母源性等位基因丟失。診斷CHI是一種罕見的遺傳性疾病，具有明顯的異質(zhì)性，目前尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。常用的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：當(dāng)血糖3mmol/L時：1.胰島素水平可測。2.C肽水平可測。3.低脂肪酸血癥（血漿游離脂肪酸1.5mmol/L）。4.低酮血癥（血漿-羥丁酸2mmol/L）。必要時可行1mg靜脈胰高血糖素試驗（1mg靜脈輸入胰高血糖素，血糖變化30mg/dl）、饑餓試驗（可誘發(fā)低血糖）等。由于不同遺傳學(xué)類型CHI的臨床治療措施存在較大差異，對于可疑該類疾病患者應(yīng)進行遺傳學(xué)分

6、析，指導(dǎo)臨床治療。鑒別診斷CHI需與患糖尿病母親的新生兒或圍生期應(yīng)激導(dǎo)致的短暫性高胰島素血癥、外源性胰島素或磺酰脲類藥物、胰島素瘤、糖原累積癥和Beckwith-Wiedemann綜合征等相鑒別。胰島功能檢查、影像學(xué)及基因檢測對于病因的鑒別診斷具有重要意義。主要的考慮因素如下：1.年齡：CHI常以新生兒起病并表現(xiàn)為出生時巨大兒。2.既往史：是否服用降糖藥物或使用外源性胰島素。3.家族史：母親是否存在妊娠期糖尿病，可與糖尿病母親生產(chǎn)新生兒出現(xiàn)的短暫性高胰島素血癥進行鑒別；是否近親婚配，近親婚配人群中CHI出現(xiàn)概率明顯增加。4.體格檢查：糖原累積癥常表現(xiàn)為肝大，CHI無此表現(xiàn)。5.實驗室檢查：肝腎

7、功能、胰島功能、血酮體、脂肪酸以及基因檢測（包括CHI及糖原累積癥相關(guān)基因）等。6.影像學(xué)：胰腺影像學(xué)，與胰島素瘤所致低血糖癥相鑒別。治療包括藥物治療和外科手術(shù)治療。治療目標(biāo)是將血糖維持在3.5mmol/L以上。對于餐后高胰島素血癥性低血糖，首先需調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)。1. 低血糖的緊急處置如通過口服糖類無法糾正低血糖，可即刻給予12ml/kg的10葡萄糖，并以不低于68mg/（kgmin）的葡萄糖維持靜脈輸注，將血糖維持在3.5mmol/L以上。肌內(nèi)注射胰高糖素數(shù)分鐘即可起效。2. 長期治療（1）內(nèi)科治療：谷氨酸脫氫酶突變致CHI患者可通過限制食物蛋白質(zhì)的攝入（尤其是每餐亮氨酸含量200毫克）避免低

8、血糖發(fā)生。目前用于治療CHI的藥物主要有以下幾種。1）二氮嗪：為首選用藥，起始劑量520mg/（kgd），分3次使用，漸減至血糖達(dá)標(biāo)的最低劑量，常與氫氯噻嗪0.252.50mg/（kgd）配合使用。二氮嗪治療的有效標(biāo)準(zhǔn)為正常飲食患者過夜后或停止靜脈補液至少5天后，仍能維持空腹和餐后血糖3.0mmol/L。二氮嗪的不良反應(yīng)包括多毛、水鈉潴留、低血壓等；氫氯噻嗪則具有減少二氮嗪引起的水鈉潴留作用。2）生長抑素類似物：奧曲肽可與生長抑素受體結(jié)合，從而抑制胰腺內(nèi)、外分泌功能，故可用于治療CHI。但由于易快速耐藥，長期應(yīng)用受限制；一般劑量為525g/（kgd），多用于二氮嗪治療無效的患者。有效標(biāo)準(zhǔn)與二氮

9、嗪相同。嚴(yán)重不良反應(yīng)包括肝炎、壞死性小腸結(jié)腸炎和長QT綜合征；常見的不良反應(yīng)包括嘔吐、腹瀉、膽石癥等。此外，長效的生長抑素類似物如蘭瑞肽等也已應(yīng)用于CHI的治療，并取得了一定效果。3）胰高血糖素：胰高血糖素具有促進肝糖原分解作用，可有效拮抗胰島素作用而升高血糖。但胰高血糖素作用時間短、需每日多次皮下注射，且藥物極易形成結(jié)晶，存在皮膚壞死性紅斑風(fēng)險，無法長期應(yīng)用；目前多用作低血糖時的短期用藥，常用劑量為120g/（kgh）。4）KATP通道的低分子校正劑：磺脲類藥物及卡馬西平等可誘導(dǎo)KATP通道在細(xì)胞膜上的表達(dá)，可用來治療因ATP敏感K離子通道數(shù)量減少而引起的CHI。此外，GLP-1受體拮抗劑、

10、mTOR拮抗劑等也被嘗試應(yīng)用于CHI的治療。（2）外科治療：手術(shù)易造成胰腺內(nèi)、外分泌功能障礙，應(yīng)嚴(yán)格掌握手術(shù)適應(yīng)證，可用于藥物治療無效、藥物治療依從性差者。1）對于大多數(shù)局灶型CHI患者，局部病灶切除可以實現(xiàn)病情緩解。2）對于藥物治療無效的彌漫型CHI患者，需行胰腺次全（9598）切除術(shù)。有研究報道，約50患者在術(shù)后仍有低血糖事件，或出現(xiàn)術(shù)后糖尿病、胰腺外分泌功能障礙。診療流程（圖20-1） 懷疑CHI 生化檢查提示CHI 否 特征性改變 考慮其他診斷 是 是 胰腺影像學(xué)提示占位 胰島素瘤 否 二氮嗪反應(yīng) 有 根據(jù)血糖情況 無 調(diào)整藥物用量 基因檢測 有 遺傳學(xué)角度診斷 無 為彌漫性病變 彌漫

11、型 18F-DOTA-PET/CT 奧曲肽治療 胰腺次全切除術(shù) 局灶型 隨診： 生長發(fā)育 切除病灶 神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育 胰腺內(nèi)外分泌功能 血糖控制情況圖20-1 先天性高胰島素性低血糖血癥診療流程參考文獻1 Shah P, Rahman SA, Demirbilek H, et al. Hyperinsulinaemichypoglycaemia in children and adults. Lancet Gastroenterol Hepatol,2017,5:729-742.2 Demirbilek H, Hussain K. Congenital hyperinsulinism:diagno

12、sis and treatment update. J Clin Res Pediatr Endocrinol,2017,9(Suppl 2):69-87.3 Szymanowski M, Estebanez MS, Padidela R, et al. mTOR Inhibitors for the treatment of severe congenital hyperinsulinism: perspectives on limited therapeutic success. J Clin Endocrinol Metab,2016,101(12):4719-4729.4 Ferrara C, Patel P, Becker S, et al. Biomarkers of insulin for the diagnosis of hyperinsulinemic hypoglycemia in infants and children.