2022肝病嚴(yán)重并發(fā)癥之肝肺綜合征的診療（全文）

1、2022肝病嚴(yán)重并發(fā)癥之肝肺綜合征的診療(全文)肝肺綜合征(hepatopulmonary syndrome , HPS )是發(fā)生于晚期肝病 的一種危及生命的嚴(yán)重綜合征，通常將其定義為由肺血管擴(kuò)張所引起的動 脈氧合障礙，可以概括為一組臨床三聯(lián)征，即慢性肝病或門靜脈高壓癥、 低氧血癥及肺血管擴(kuò)張。文獻(xiàn)報道，慢性肝病患者中HPS的發(fā)病率為4%30% ,可發(fā)生于各年齡段,無性別差異。該病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，起病隱 匿，病癥缺乏特異性，臨床早期診斷及治療較困難。近年來，有關(guān)肝肺綜 合征的病因及診治的研究取得了長足的進(jìn)展，本文特此進(jìn)行了簡要綜述。病因及發(fā)病機(jī)制引起HPS的基礎(chǔ)疾病以各種原因的肝硬化為主，也可見

2、于無門靜脈高壓 的急、慢性病毒性肝炎。除此之外，一些非肝硬化門靜脈高壓癥也可發(fā)生 HPS ,如Budd-Chiari綜合征、肉芽腫型肝炎等，而這類HPS在去除門 靜脈高壓因素后往往可以完全逆轉(zhuǎn)。有研究指出,HPS的病理基礎(chǔ)是肺血管擴(kuò)張，可表現(xiàn)為彌漫的大量前毛細(xì) 血管擴(kuò)張或孤立的動靜脈交通支，以前者多見。肺血管擴(kuò)張通常引起通氣 /血流比例失調(diào)、肺動靜脈分流和彌散障礙從而導(dǎo)致低氧血癥，是HPS的 主要發(fā)病機(jī)制。然而導(dǎo)致HPS肺血管擴(kuò)張的機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜，至今仍無定 論，目前認(rèn)為可能與肺血管內(nèi)巨噬細(xì)胞聚集和雌激素升高導(dǎo)致的血管活性 因子增多、活性增強(qiáng)有關(guān)，其中一氧化氮和一氧化碳的作用是研究的熱點(diǎn)。臨床診

3、斷01 .病癥和體征除基礎(chǔ)肝病的病癥外，呼吸困難是最常見的表現(xiàn)。HPS的典型病癥是氣促, 在坐起后加重，取平臥位可減輕，血?dú)夥治鼋Y(jié)果提示為直立位低氧血癥。這是因為由平臥位轉(zhuǎn)為直立位會引起心排血量下降，并且重力作用使肺下 野灌注增多從而加劇血管擴(kuò)張所致。此外還有胸悶、發(fā)絹、杵狀指，但多 無明顯胸部體征。長期以來，蜘蛛痣被認(rèn)為是肺內(nèi)分流的標(biāo)志，與肺內(nèi)分 流的存在顯著相關(guān)，但也有學(xué)者持否認(rèn)態(tài)度。02.實驗室檢查(1 )血?dú)夥治觯簩τ贖PS的診斷與分級是必需的，由于肺泡-動脈血氧 分壓差(PA-aO2 )的變化較PaO2更敏感，已經(jīng)成為HPS的主要診斷依據(jù)。在靜息狀態(tài)下呼吸室內(nèi)空氣時，PA-aO2等于

4、或超過15 mmHg即為異常；64歲以上的老年人放寬至等于或者超過20 mmHg。直立位低氧血癥是HPS的特征性表現(xiàn)，定義為有平臥位轉(zhuǎn)為直立位后PaO2下降達(dá)5% 以上或超過4 mmHg。(2)脈搏血氧飽和度：有研究說明，脈搏血氧飽和度儀在肝硬化患者的檢杳中，因其簡單、無創(chuàng)，可應(yīng)用于臨床表現(xiàn)明顯的HPS患者的篩查。隨后有研究學(xué)者發(fā)現(xiàn)，脈搏血氧飽和度過高估計了 98%HPS患者的真實血氧水平僅適用于輕至中度H PS患者肝移植的術(shù)前隨訪。篩查時假設(shè)SaO2 等于或小于0.97時應(yīng)行血?dú)夥治鲆园l(fā)現(xiàn)有無低氧血癥。(3 )肺功能：肺一氧化碳彌散量(dffusing capacity of the lun

5、g for carbon monoxide , DLCO )減退在肝硬化患者中高達(dá)54% ,且明顯多見 于并發(fā)HPS的患者。有文獻(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)，在40例伴有DLCO減退等待肝 移植的肝硬化患者中僅8例符合HPS ,而且肝移植術(shù)后DLCO減退仍持 續(xù)存在的現(xiàn)象已逐漸引起重視，但其機(jī)制未明，因此不建議將DLCO作為 HPS的診斷標(biāo)準(zhǔn)。(4 )胸部CT :普通胸部CT只適用于排除其他慢性肺疾病。文獻(xiàn)報道, HPS胸部CT表現(xiàn)以血管增多、增粗和扭曲為主要特點(diǎn)，結(jié)合容積測量可 以檢測患者的肺內(nèi)血管擴(kuò)張，且其右下肺肺血管容積與PaO2存在明顯的 負(fù)相關(guān)。高分辨率CT發(fā)現(xiàn)，HPS患者平均右下肺基底段肺動脈內(nèi)徑、

6、平 均右下肺基底段肺動脈與支氣管比值均明顯增大，有助于臨床診斷。(5 )比照增強(qiáng)超聲心動掃描術(shù)(contrast enhanced echocardiography , CEE ):能顯示出3個水平的右向左分流，即房間隔水平(房間隔缺損 室間隔水平室間隔缺損并艾森門格(Eisenmenger)綜合征、肺循環(huán)水 平。CEE因可同時估測肺動脈壓力，還可到達(dá)篩查門靜脈肺動脈高壓癥的 目的。據(jù)報道肝硬化患者中CEE陽性率為11%47%，其中血氧正常者不 在少數(shù)。CEE分為經(jīng)胸和經(jīng)食管2種，后者因可直接探測到微氣泡經(jīng)肺靜 脈進(jìn)入左心房的通道而敏感度更高，但費(fèi)用高昂，以及理論上其對存在食 管靜脈曲張的肝硬

7、化患者有導(dǎo)致食管靜脈曲張破裂出血的風(fēng)險，限制了其 在臨床上的應(yīng)用。(6 )肺灌注掃描:用同位素鉛(99mTc )標(biāo)記的大顆粒凝聚白蛋白(99mTc -MAA )靜脈注射后進(jìn)行全身掃描，優(yōu)點(diǎn)是可以定量分析肺內(nèi)血流量。目 前認(rèn)為，當(dāng)腦組織及肝臟的放射線攝取量等于或超過6%時，提示存在肺 內(nèi)血管分流。當(dāng)患者同時患有基礎(chǔ)肺疾病時，還可提示肺內(nèi)血管分流所引 起的氧合障礙所占比重。此檢查還有助于判斷HPS患者的預(yù)后。前瞻性 調(diào)查證明，MAA的肺外攝取量等于或超過20%時將增加肝移植術(shù)后的病 死率。缺點(diǎn)是無法區(qū)分心內(nèi)與肺內(nèi)分流，且敏感度較CEE低。(7 )肺血管造影：被視為是診斷HPS的金標(biāo)準(zhǔn)，但因費(fèi)用昂貴

8、且為有創(chuàng) 性檢查，故臨床應(yīng)用較少。HPS的肺血管圖表現(xiàn)為2種類型:1型為彌漫 性前毛細(xì)血管擴(kuò)張，呈海綿狀或斑點(diǎn)狀影；口型為局灶性動-靜脈交通支, 較少見。肺血管造影有一定的假陰性，原因是局部早期HPS患者的肺血 管擴(kuò)張是輕微的?？谛秃虸型晚期患者對吸入100%氧氣的反響都很差, 口型為栓塞治療的適應(yīng)證。03.診斷標(biāo)準(zhǔn)氧合障礙：未吸氧時PaO26%;伴有脾大、口度以上食管靜脈曲張、氨基轉(zhuǎn)移酶和膽紅素 升高及凝血酶原時間延長的慢性肝臟疾病。需結(jié)合病史和詳細(xì)體格檢查, 評估患者病癥是否由COPD、慢性心力衰竭、心肌缺血等常見心臟疾病引 起。Rodriguez-Roisin等建議用經(jīng)典的PaO2 ,判

9、斷HPS嚴(yán)重程度：當(dāng)肺泡- 動脈分壓差215mmHg 時,PaO2280 mmHg 為輕度;80 mmHg PaO2 60 mmHg 為中度;60mm HgPaO250 mmHg 為重度;PaO250 mmHg且吸入100%氧時PaO2300 mmHg為極重度。明確HPS分級 對預(yù)測生存、評估移植時間和風(fēng)險有重要意義。04.鑒別診斷門靜脈性M動脈高壓常常合并輕微的低氧血癥，但是很少發(fā)生嚴(yán)重的低氧 血癥。門靜脈性肺動脈高壓患者由于血管收縮、血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì) 胞的增殖、原位血栓形成等導(dǎo)致肺動脈血管床的阻力增加，通過右心導(dǎo)管 檢杳可以進(jìn)行鑒別。直立性低氧血癥也可見于肺切除術(shù)后、肺栓塞恢復(fù)期、

10、房間隔缺損（如卵圓孔未閉）等情況，通過超聲心動圖和MAA scan可以 鑒別。進(jìn)展性肝病合并肺部并發(fā)癥和（或）胸膜并發(fā)癥時也可以出現(xiàn)低氧 血癥,30% HPS患者同時合并COPD或肺纖維化等肺部疾病，仍然需要 臨床經(jīng)驗來判斷低氧血癥是否由HPS所致。治療01 .氧療研究證明給予HPS患者長期低流量氧療不僅可以改善呼吸困難,而且能 改善肝功能，使腹水消退，降低Child-Pugh分級，從而改善預(yù)后。建議 中度HPS伴肝功能損害嚴(yán)重的患者即可接受氧療。02.藥物治療由于肺血管擴(kuò)張的機(jī)制未明，HPS的藥物治療不理想，學(xué)者們用多種藥物 進(jìn)行臨床實驗性治療。如用大蒜素、環(huán)氧合酶抑制劑提高動脈氧合作用，

11、用生長抑素、阿米三嗪、0腎上腺素受體阻斷藥促進(jìn)肺血管收縮，用亞甲 藍(lán)、左旋硝基精氨酸甲酯抑制一氧化氮，用抗菌藥物減輕腸道菌群異位等, 均為小規(guī)模無對照研究，且療效有爭議。03.原位肝移植隨著人們對HPS認(rèn)識的不斷完善,HPS已經(jīng)從過去的原位肝移植絕對禁 忌證變成了適應(yīng)證，原位肝移植更成為HPS唯一的根本性治療方法，能 使80%85%的患者動脈氧合功能及缺氧病癥完全恢復(fù)正常。然而HPS 也使原位肝移植術(shù)后近期病死率增加為21%33% ,而無HPS的肝硬化 患者術(shù)后病死率為9.2% ,其原因未明。目前認(rèn)為術(shù)前PaO2小于或等于 50 mmHg或肺灌注掃描MAA的肺外攝取量等于或超過20%時，原位肝 移植的術(shù)后病死率增加，因此應(yīng)注意加強(qiáng)術(shù)前評估。04.栓塞治療經(jīng)導(dǎo)管選擇性動脈栓塞治療適用于肺血管造影I型，存在孤立的肺動靜脈 交通支的HPS患者。偶有I型的患者即使行原位肝移植也無法緩解其缺氧 病癥。通常予這類患者行栓塞治療，可以減少異常分流，改善低氧血癥。其他文獻(xiàn)資料顯示，1例因肉芽性肝炎而導(dǎo)致門靜脈高壓繼發(fā)HPS的患者,在 接受腎上腺皮質(zhì)激素治療13個月后其肝功能及低氧血癥完全恢復(fù)了正常。