醫(yī)學遺傳學概論

1、醫(yī)學遺傳學概論第一節(jié)醫(yī)學遺傳學及研究范圍一、遺傳學及分支學科（一）遺傳（Hereditary）:子代和親代之間，形態(tài)構(gòu)造、生理機能特點的相似稱為遺傳。變異（Variation）:親代和子代之間，子代個體間所存在的差異稱為變異。（二）遺傳學（Genetics）:遺傳和變異是生物界普遍存在的生命現(xiàn)象，研究遺傳和變異的生命現(xiàn)象的科學稱為 遺傳學。即：研究生物遺傳和變異規(guī)律及物質(zhì)基礎（DNA或RNA）的科學。（三）遺傳學分支學科：動物遺傳學（Animal genetics）植物遺傳學（Plant genetics）微生物遺傳學（Microorganism genetics）人類遺傳學（Human Ge

2、netics）:主要從人種和人類發(fā)展史的角度研究人類性狀的遺傳和變異的規(guī)律及物 質(zhì)基礎。例如毛發(fā)的顏色、耳的形狀等。在臨床上，這些變異并不干擾或破壞正常的生命活動，臨床意義 不大。二、醫(yī)學遺傳學：（一）概念:醫(yī)學與遺傳學相結(jié)合，并互相滲透的一門邊緣學科，是遺傳學知識在醫(yī)學領(lǐng)域的應用。醫(yī)學遺傳學不 僅指出人類變異的遺傳基礎，幫助臨床醫(yī)師從遺傳學角度重新認識各種疾病，同時還通過染色體檢查、基 因診斷、基因治療等為疾病的預防和診斷治療提供了新的途徑。（二）研究內(nèi)容:研究人類疾病或病理性狀的遺傳規(guī)律和物質(zhì)基礎?；卮鹉骋患膊∈欠襁z傳，怎樣遺傳，它的物質(zhì) 基礎（病因）和發(fā)病機制、以及如何防治等一系列問題，

3、從而降低遺傳病的發(fā)生及在人群中的危害。（三）研究范圍：醫(yī)學遺傳學發(fā)展十分迅速，從群體ia個體ia細胞ia分子水平，同時向基礎及臨床學科滲透，形成了許多與之密切相關(guān)的分支，包括：1、臨床遺傳學（Clinical genetics）研究各種遺傳病的診斷、產(chǎn)前診斷、預防、遺傳咨詢以及治療等。2、細胞遺傳學（Cytogenetic）研究人類染色體的數(shù)目、結(jié)構(gòu)異常（或畸變）與疾病的關(guān)系。細胞遺傳學的發(fā)展：1923年，Painter T S，提出人的染色體數(shù)目是2n=48，性染色體為XX，XY。1952年，徐道覺（Hsu T C），偶然應用低滲處理細胞獲得分散良好的染色體，并發(fā)現(xiàn)人的染色體數(shù)為46條， 但

4、未能肯定自己的發(fā)現(xiàn)，仍相信Painter的2n=48的結(jié)論。1956年，蔣有興（Tjio J H）和Levan A證明人的體細胞染色體數(shù)為46條，標志著人類細胞遺傳學開始。 低滲處理技術(shù)的應用和外周血短期培養(yǎng)方法的建立，推進了人類染色體研究的進程。1959年，Lejune J發(fā)現(xiàn)：Down綜合征（先天愚型）是由于細胞中多了一條G組染色體，即21三體所致。繼之發(fā)現(xiàn)：Turner綜合征，45，X。Klinefelter綜合征，47，XXY。染色體異常引起染色體?。–hromosome disease），染色體病作為術(shù)語開始應用?，F(xiàn)已認識10 0余種染色體異常綜合征和10000余種異常核型。3、體細

5、胞遺傳學（Somatic Cell Genetics）以體外培養(yǎng)的體細胞為對象進行遺傳學研究的科學。體細胞遺傳學優(yōu)越性在于：細胞體外培養(yǎng)迅速、大量繁殖、傳代；使用時復蘇，不用時凍存，可長期保存； 可進行不同種屬、不同細胞間的人為雜交；可施加各種因素進行實驗研究。細胞雜交的應用十分廣泛：1 ）進行基因定位研究；如：人X鼠tk酶基因定位2）細胞雜交與單克隆抗體的制備；3 ）細胞雜交與腫瘤抑制基因的研究；如：NxTiaia細胞失去腫瘤特征4）基因轉(zhuǎn)移研究；5 )克隆羊、牛、猴、鼠及豬。4、生化遺傳學(Biochmical genetics )應用生物化學方法，研究遺傳物質(zhì)的理化性質(zhì)、蛋白質(zhì)合成、機體

6、代謝 的調(diào)控等。生化遺傳學的發(fā)展：1949年，Pauling L，研究鐮狀細胞貧血患者的血紅蛋白，發(fā)現(xiàn)其電泳后與正常人的Hb泳動速率不同，推測其 是分子結(jié)構(gòu)改變所致，說明蛋白質(zhì)分子的遺傳變異可以導致疾病，從而提出分子病的概念.1956年，Ingram V M，證實HbS分子結(jié)構(gòu)的改變是6鏈第6位谷Aa-纈Aa所致。應用生物化學方法，研究遺傳物質(zhì)的理化性質(zhì)、蛋白質(zhì)合成、機體代謝的調(diào)控等。生化遺傳學的發(fā)展：1949年，Pauling L，研究鐮狀細胞貧血患者的血紅蛋白，發(fā)現(xiàn)其電泳后與正常人的Hb泳動速率不同， 推測其是分子結(jié)構(gòu)改變所致，說明蛋白質(zhì)分子的遺傳變異可以導致疾病，從而提出分子病的概念.1

7、956年，Ingram V M，證實HbS分子結(jié)構(gòu)的改變是6鏈第6位谷Aa-纈Aa所致。1902年，Garrod A E，研究尿黑酸尿病，從患者的尿中分離出尿黑酸，該病是由于代謝異常所致，提出先天代 謝缺陷(inborn errors metablism )的概念。在此基礎上，建立和發(fā)展了生化遺傳學：應用生化的方法研究遺傳病患者蛋白質(zhì)、酶的變化以及核酸的相應改 變。5、分子遺傳學(Molecular genetics )分子遺傳學的發(fā)展：1944年，Rockefeller研究所 Oswald Avery, with Colin MacLeod, and Macyln McCarty進行肺炎雙球

8、菌的轉(zhuǎn)化 實驗，Avery證明遺傳物質(zhì)是DNA，使全球生物學家和化學家大為震驚，從而奠定了分子遺傳學的基礎。 去除蛋白質(zhì)后，DNA可以象纖維一樣纏繞在試管中的玻璃棒上。1953年，Watson和Crick DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的闡明，標志著分子遺傳學的開始。1958年，Crick中心法則(central dogma ) DNARNAP，遺傳信息的傳遞原則。1961年，Jacob和Monod建立乳糖操縱子模型，提出基因調(diào)控的概念。1967年，Khorana等破譯了全部遺傳密碼，使人們對遺傳物質(zhì)有了全新的認識。70年代，美國加州大學舊金山分校的科學家Herb Boyer和斯旦福大學的Paul Berg

9、、Stanley Cohen利用限 制性內(nèi)切酶和DNA連接酶將不同物種來源的DNA片段重組。推進了DNA重組技術(shù)的發(fā)展和應用。1977年，Sanger提出雙脫氧核苷酸法，進行DNA測序DNA序列分析。1984年Cetus公司Kary Mullis 發(fā)明了體外擴增DNA片段方法，即Polymerase Chain Reaction (PCR)技術(shù)，此技術(shù)在基因克隆、基因定位和 法醫(yī)科學中得到廣泛應用。分子遺傳學依據(jù)上述理論和技術(shù)，研究基因的結(jié)構(gòu)、突變、表達及調(diào)控，闡明遺傳 病的分子機制，為基因診斷、治療提供手段。6、腫瘤遺傳學(Cancer genetics )應用遺傳學的基本原理、方法，研究腫

10、瘤發(fā)生的遺傳基礎。遺傳學家與腫瘤學家從細胞遺傳學、分子遺傳學、免疫遺傳學等不同角度探討腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，闡明腫瘤發(fā) 生機理，為診斷、治療以及預防提供依據(jù)。7、群體遺傳學(Population genetics )群體遺傳學以群體為研究對象，研究群體中的遺傳結(jié)構(gòu)及變化規(guī)律，如遺傳病的種類、發(fā)病率、基因頻率、攜 帶者頻率，從而控制遺傳病在群體中的播散。群體遺傳學理論依據(jù)是1908年Hardy和1909年Weinberg提出的遺傳平衡定律。8、免疫遺傳學(Immunogenetics)研究免疫反應的遺傳基礎與遺傳控制、抗體多樣性產(chǎn)生的遺傳機理，補體的遺傳基礎等，為控制免疫過程、闡 明免疫缺陷病提供手

11、段。9、藥物遺傳學(Pharmacogenetics )藥理學與遺傳學相結(jié)合發(fā)展起來的邊緣學科，研究機體的遺傳因素對藥物代謝和藥物反應的影響。為指導醫(yī)生 用藥的個體化原則提供理論根據(jù)。10、遺傳毒理學(Genetic toxicology)研究環(huán)境因素對遺傳物質(zhì)的損傷機制，即誘變劑、致畸劑、致癌劑對遺傳物質(zhì)的損傷，建立檢測方法和手段。11、發(fā)育遺傳學(Developmental genetics)研究胚胎發(fā)育過程中細胞的生長、分化，組織、器官的形成的遺傳機制和調(diào)控作用。12、行為遺傳學(Behavior genetics)60年代，傾向于行為由環(huán)境決定。70年代，認為行為是遺傳和環(huán)境共同作用的

12、結(jié)果。80年代以后，神經(jīng)生物學、分子生物學的進展，推動了行為遺傳學的發(fā)展，對行為提出了科學、辨證的觀點： 行為是N元及其N元構(gòu)成的回路對外界刺激的綜合性反應。人類病理行為的研究進展：定位和克隆了某些行為基因，如害羞基因、癲癇發(fā)作基因、自殺基因、同性戀基因、 酗酒基因等。第二節(jié)醫(yī)學遺傳學的發(fā)展緩慢發(fā)展期20世紀50年代前；快速發(fā)展期20世紀50年代起；飛躍發(fā)展期20世紀70年代起進入70年代，新崛起的分子遺傳學和基因工程技術(shù)把醫(yī)學遺傳學帶入新的發(fā)展階段。揭示了腫瘤發(fā)生的分子基礎；基因治療進入臨床試用階段；人類基因組計劃實施在分子水平上闡明遺傳病因，遺傳病的基因定位、基因診斷與防治上取得了豐碩成果

13、人類基因組計劃(human genome project，HGP )20世紀90年代初開始的全球范圍的全面研究人類基因組的重大科學項目，旨在闡明人類基因組DNA 3.2x109核 苷酸的序列，發(fā)現(xiàn)所有人類基因并闡明其在染色體上的位置，破譯人類全部遺傳信息，使人類第一次在分子水 平上全面地認識自我?？缡兰o的全球人類基因組計劃對人類社會的影響，比20世紀40年代的曼哈頓原子彈計劃和70年代的阿波羅登月 計劃，將更為深刻，必將極大地提高人類的健康水平，改善人類的生存質(zhì)量。人類基因組計劃與信息科學和材料科學等學科的結(jié)合，將促成新的高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)群的誕生，形成強大的生產(chǎn)力， 推動人類社會的進步。第三節(jié)我國

14、醫(yī)學遺傳學的研究現(xiàn)狀我國科學家于1999年加入國際人類基因組計劃，承擔人類3號染色體短臂上大約30Mb區(qū)域的測序任務，該區(qū)域 約占人類基因組全部序列的1%。國內(nèi)復旦大學遺傳研究所甲型血友病基因治療研究工作已開展二十幾年，并于1991年進行了世界首次甲型血友 病基因治療，取得了安全有效的結(jié)果，整體上達到世界領(lǐng)先水平。我國作為一個多民族的人口大國，擁有其它國家不可多得的人類遺傳資源，這是克隆疾病相關(guān)基因的關(guān)鍵。第四節(jié)醫(yī)學遺傳學在醫(yī)學中的地位隨著醫(yī)學的進步和人類生活水平、醫(yī)療水平的提高，早先嚴重危害人類生存和健康的傳染性疾病已趨于絕跡或 基本得到控制，與此相比，遺傳病及與遺傳因素密切相關(guān)的人類疾病所

15、占比例日益突出，對人類健康的威脅日 益嚴重。腫瘤作為威脅人類生命、致人死亡的三大殺手之一，其發(fā)病也與遺傳物質(zhì)的改變有關(guān)，包括癌基因的激活和抑 癌基因的失活。腫瘤遺傳學對癌基因和抑癌基因的研究，是當前醫(yī)學遺傳學的熱點，也是現(xiàn)代醫(yī)學的迫切要求， 一旦獲得突破性進展，將是對現(xiàn)代醫(yī)學的巨大貢獻。通過優(yōu)生學的研究，減少或預防遺傳病患兒的出生，提高后代的健康素質(zhì)是醫(yī)學遺傳學的任務之一。醫(yī)學遺傳學在醫(yī)學教育中，與生物學、生物化學、微生物學與免疫學、病理學、藥理學、組織學與胚胎學、衛(wèi) 生學等基礎醫(yī)學學科密切相關(guān)，而且已滲透到各臨床學科之中；是醫(yī)學教育中不可缺少的一門學科， 作為一個醫(yī)學生，要使自己成為一名合格

16、的醫(yī)務工作者，應當重視醫(yī)學遺傳學課程的學習。第五節(jié)遺傳病概述一、遺傳病的概念遺傳病(genetic disease):遺傳物質(zhì)結(jié)構(gòu)或功能改變所導致的疾??；遺傳物質(zhì)：生殖細胞或受精卵內(nèi)遺傳物質(zhì)一一遺傳給后代；體細胞內(nèi)遺傳物質(zhì)一一不遺傳給后代遺傳物質(zhì)的定位：主要存在于細胞核內(nèi)(nDNA)，少數(shù)存在于細胞質(zhì)中的線粒體內(nèi)，即mtDNA。遺傳物質(zhì)的改變：是指基因突變和染色體畸變。健康和疾病的遺傳背景疾病是遺傳因素與環(huán)境因素相互作用而形成的一種特殊的生命過程。人體內(nèi)遺傳物質(zhì)及其控制的代謝方式與人體的周圍環(huán)境保持平衡，遺傳物質(zhì)的缺陷或周圍環(huán)境的顯著改變，都 能打破這種平衡，從而引起疾病。在不同疾病的病因中，

17、遺傳因素與環(huán)境因素所占比重各不相同。到底哪一種起到何種程度的作用，因具體疾病 而異。1、遺傳因素決定發(fā)?。喝纾合忍烀@啞、甲型血友病、囊性纖維化等。2、遺傳因素起主要作用，環(huán)境因素起誘導作用：突變例如：苯丙酮尿癥 PAHGeneiaia苯丙氨酸羥化酶缺乏癥，高苯丙氨酸飲食誘發(fā)疾病。3、遺傳和環(huán)境雙重影響發(fā)?。憾嗷虿　＿^敏性哮喘遺傳率80%，遺傳因素大，環(huán)境因素小。消化性潰瘍遺傳率30%-40%，遺傳因素小，環(huán)境因素大。4、基本由環(huán)境因素決定：如外傷、中毒等。二、遺傳病的特征(-)遺傳性：指疾病由親代向子代傳遞的現(xiàn)象。少數(shù)遺傳病家族中無“遺傳性”現(xiàn)象。首次突變的病例嚴重的染色體畸變綜合征體細胞遺

18、傳病先天性：指遺傳病是生來就有的，如白化病、尿黑酸尿癥、血友病、Down綜合征等。這些遺傳病也稱為 先天性疾病(Congenital Disease )。注意區(qū)別：有些遺傳病不具先天性，出生時毫無癥狀，到一定年齡才發(fā)病。如，Hungtington舞蹈病一般在25- 45歲發(fā)病。先天性疾病不一定是遺傳病。如，在胚胎發(fā)育過程中病毒感染、藥物作用等所致的發(fā)育不良、畸 形都表現(xiàn)為先天性。、家族性：指遺傳病的發(fā)生呈現(xiàn)家族聚集現(xiàn)象，即在一個家庭中不止一個成員罹患，親代和子代中均有患 者。故也稱這些遺傳病為家族性疾病(familial disease),注意區(qū)別：有些遺傳病表現(xiàn)為散發(fā)性：隱性遺傳病、染色體病、顯性遺傳伴外顯不全。家族性疾病不一定是遺傳病：共同生活環(huán)境引起一個家族多個成員患同一疾病。長期缺乏維生素C、D，引起壞血病、夜盲癥。病原體感染引起結(jié)核病、肝炎等傳染病。三、遺傳病的分類(Major Categories of Genetic Diseases)單基因遺傳病(Single-gene Disorders)單個基因(核基因)突變所致；嚴重影響患者健康；按孟德爾方式遺傳常染色體顯性遺傳(AD)；常染色體隱性遺(AR) ； X連鎖顯性遺傳(XD) ； X連鎖隱性遺傳(XR) ； Y連鎖遺傳 病種多，發(fā)病率較低：單基因遺傳病8000余種多