從UFH到磺達(dá)肝癸鈉課件

1、從普通肝素到磺達(dá)肝癸鈉 安卓產(chǎn)品介紹普通肝素的發(fā)現(xiàn) (1916)1916年,年輕的醫(yī)學(xué)生J McLean在試圖鑒別促凝物質(zhì)時(shí)發(fā)現(xiàn)了一種抗凝物質(zhì) 。他的導(dǎo)師W.H.Howell起初懷疑最終確認(rèn)了學(xué)生的新發(fā)現(xiàn)一種可以阻止貓血體外凝固的物質(zhì)。W.H.Howell隨后從犬肝臟中萃取該物質(zhì)并將其命名為Heparin（希臘語(yǔ)中肝臟的意思）。 McLean 1942年在Coumbus Athletic ClubThe Johns Hopkins University肝素的首次臨床應(yīng)用(1938) 1938年, Dr. Irving S. Wright (曾任美國(guó)心臟協(xié)會(huì)AHA主席）采用天然提取的抗凝劑肝素，

2、來(lái)治療一個(gè)血栓靜脈炎的患者，這是肝素的首次臨床應(yīng)用，兩周后患者情況改善。低分子肝素的發(fā)明 (1976)M. Petitou J.C.LormeauJean Choay 1923-19931976年由法國(guó)CHOAY研究所發(fā)明了全球第一個(gè)LMWH（低分子肝素），并在1978年獲得專(zhuān)利，這就是那屈肝素（速碧林）。LMWH（低分子肝素）的問(wèn)世堪稱(chēng)抗凝治療里程碑式的重大發(fā)現(xiàn)，并產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。 切碎普通肝素低分子肝素的發(fā)明(1976)UFHLMWH高親和力的戊糖結(jié)構(gòu)物理：過(guò)濾化學(xué)：解聚酶學(xué)：肝素酶肝素作用機(jī)理的研究(1976)肝素的抗IIa活性與肝素分子長(zhǎng)度相關(guān), 抗Xa活性與肝素分子長(zhǎng)度無(wú)關(guān)+ 540

3、0 道爾頓ATAT 50 000 例患者PENTATHLON 2000PENTAMAKSPENTHIFRAEPHESUSIII期骨科臨床研究7,344 患者EphesusN = 1817Pentathlon 2000N = 1584PenthifraN = 1250PentamaksN = 724總體減少% odds reduction安卓 更優(yōu)依諾肝素 更優(yōu)-100-80-60-40-2020040608010058.5%28.1%61.6%63.1%55.3%P = 0.000000000000000001對(duì)近端DVT的總體減少達(dá)57.4% CI: 72.3 - 35.6; p = 10-

4、6Turpie et. al. Arch Intern Med 2002: 162: 1833-40 在所有類(lèi)型骨科大手術(shù)中安卓均較依諾肝素有更卓越療效OASIS 5:41個(gè)國(guó)家的多國(guó)、多中心隨機(jī)雙盲研究20,078 UA/NSTEMI患者磺達(dá)肝癸鈉2.5 mg s.c. od up to 8 days隨機(jī)化依諾肝素1 mg/kg s.c. bid for 2-8 days1 mg/kg s.c. od if ClCr30mL/min1. Michelangelo OASIS 5 Steering Committee. Am Heart J 2005;150:1107.e1-.e102. OA

5、SIS 5 Investigators. N Engl J Med 1464-76 納入統(tǒng)計(jì)分析 20,066 (99.9%) 第9天失訪(fǎng)9: 磺達(dá)肝癸鈉: n=7 依諾肝素: n=5阿司匹林、氯吡格雷、GP IIb/IIIa抑制劑 根據(jù)當(dāng)?shù)貙?shí)際情況制定導(dǎo)管/PCI計(jì)劃 OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-76時(shí)間（天）累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)0.00.010.020.030.040123456789風(fēng)險(xiǎn)比 0.53 95% CI 0.45-0.62 P0.00001依諾肝素磺達(dá)肝癸鈉48%大出血P0.001OASIS 5研究治療9天的大出血風(fēng)險(xiǎn)

6、OASIS 5研究顯示9天時(shí)出血率較低能夠轉(zhuǎn)化為長(zhǎng)期死亡率下降患者并發(fā)出血情況依諾肝素磺達(dá)肝癸鈉差異無(wú)出血526523-3非嚴(yán)重出血3313-20嚴(yán)重出血7938-41共計(jì)638574-64180天時(shí)死亡例數(shù)OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006ACS患者大出血與院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)Moscucci et al. Eur Heart J 2003;24:1815-23OR (95% CI) 1.64 (1.18 to 2.28)*0所有ACSUANSTEMI STEMI10203040*5.118.63.016.15.315.37.022.8院內(nèi)死亡率

7、 (%)院內(nèi)大出血Yes NoGRACE研究：n=24,045*校正過(guò)其他并存的疾病，臨床表現(xiàn)和醫(yī)院治療以后*p0.001 與未校正的死亡率比較存在顯著差異出血患者30天事件發(fā)生率是未出血患者的5倍 Eikelboom Circulation 2006;114: 774 - 782; published online August 14 2006 風(fēng)險(xiǎn) 5倍02468101214051015202530出血未出血累計(jì)事件發(fā)生率( % )33676334193315732990328793276932710470459440430420410408天風(fēng)險(xiǎn)患者例數(shù)未出血出血OASIS 注冊(cè)、 OA

8、SIS-2及CURE研究(n=34146) GRACE研究：所有ACS患者大出血相關(guān)的危險(xiǎn)因素多變量分析Moscucci et al. Eur Heart J 2003;24:1815-23影響因素變 量經(jīng)校正的OR值P 值個(gè)體因素出血史2.830.0001女性1.430.0001年齡 (每10歲遞增)1.280.0001腎功能不全病史1.480.0004藥物因素GpIIb/IIIa拮抗劑和溶栓劑2.380.0001僅用 GpIIb/IIIa拮抗劑1.930.0001手術(shù)因素右心導(dǎo)管插入（術(shù)）2.480.0001經(jīng)皮冠脈介入1.630.0001磺達(dá)肝癸鈉顯著降低腎功能不全患者的9天大出血發(fā)生率

9、大出血4060801001201400.020.040.060.080.10依諾肝素(根據(jù)腎功能調(diào)整劑量)磺達(dá)肝癸鈉Fox KAA. Ann Int Med 2007;147:304-310* 肌酐清除率20mL/min 的患者禁用磺達(dá)肝癸鈉腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR) ml/min/1.73 m2專(zhuān)家評(píng)述：OASIS 5 與磺達(dá)肝癸鈉就我而言，磺達(dá)肝癸鈉能使出血和死亡率都下降, 毫無(wú)疑問(wèn)優(yōu)于依諾肝素。Dr. Shamir Mehta The Project Director of the MICHELANGO OASIS 5 programs，CANOASIS 5研究提醒我們要避免出血，從而改善療

10、效、降低死亡率-Dr. Christopher P.Cannon Senior Investigator, Brigham and Womens Hospital，USA安卓：同時(shí)減少血栓事件與出血事件的發(fā)生安全性療效肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(HIT)的作用機(jī)理免疫球蛋白G抗體(IgG)肝素血小板因子4(PF4)Warkentin T. HIT Lessons learned. Journal of Pathophysiology of Haemostasis and Thrombosis;2006 ( 1-2);50-7免疫復(fù)合物與血小板Fc受體結(jié)合 血小板減少癥 血栓免疫復(fù)合物(PF4-肝素

11、-IgG)血小板激活血小板聚集凝血系統(tǒng)激活大規(guī)模回顧性隊(duì)列分析抗凝藥對(duì)血小板減少(TCP)的影響對(duì)照組TCP發(fā)生率為1.0%，治療組為1.7%，p0.0001。磺達(dá)肝癸鈉組與對(duì)照組相比無(wú)差異，p=0.13。其余治療組TCP較對(duì)照組均明顯升高，*p0.0001比值比LE Happe, et al. J Thrombosis & Thrombolysis 2007 11磺達(dá)肝癸鈉是特異性作用于Xa。它不會(huì)象普通肝素和低分子肝素那樣與PF4結(jié)合形成HIT抗體, 因此不會(huì)與血小板作用產(chǎn)生HIT?；沁_(dá)肝癸鈉與UFH相比不與HIT血漿發(fā)生反應(yīng)(p0.001)1,2,3至今臨床上無(wú)確診的由磺達(dá)肝癸鈉引起的H

12、IT的病例報(bào)告。 第8屆ACCP指南推薦磺達(dá)肝癸鈉用于已經(jīng)出現(xiàn)HIT病人的替代抗凝治療（2C）4Efird LE, (2006). Ann Pharmacother 40:13831387Bussey H, (2004) Heparin overview and issues. Pharmacotherapy 24(8 pt 2):S103107 Savi P, (2005) Blood 105:139144 J Hirsh Chest 2008;133;71S-105S安卓: 與血小板無(wú)相互作用，避免HIT風(fēng)險(xiǎn)安卓 濃度 (g/mL)0.050.100.150.200.250.300.350

13、4812162024283236Time (h)迅速起效, 完全吸收, 半衰期長(zhǎng)tmax2 hCmax0.34 g/mL半衰期17-21 h生物利用度100%Donat et al. Clin Pharmacokinet. 2002;4 (Suppl 2):1-9.1840歲健康男性單劑皮下注射安卓 2.5 mg后血漿濃度時(shí)間數(shù)據(jù)安卓 一日一次用藥安卓半衰期1721小時(shí)，具有可預(yù)見(jiàn)的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)抑制凝血酶產(chǎn)生率 (%) 抗Xa因子 (單位/ml) 1020304050607000.02345Adapted with permission from Lormeau JC, Herault JP

14、. Thromb Haemost. 1995;74:1474-1477.健康志愿者單次皮下注射4000, 8000 和 12,000單位的抗Xa因子的磺達(dá)肝癸鈉后取血標(biāo)本。凝血酶生成的體外及離體研究結(jié)果。1安卓無(wú)需調(diào)整劑量安卓的抗凝作用具有“飽和效應(yīng)”ATIII得到充分利用后，增加安卓濃度不會(huì)增加抗凝作用安卓的用法用量 2.5mg 一日一次皮下注射無(wú)需根據(jù)體重調(diào)整劑量不需 aPTT 監(jiān)測(cè)進(jìn)行PCI的患者如何使用安卓PCI分為緊急P(pán)CI（120分鐘以?xún)?nèi)）與擇期PCI緊急P(pán)CI術(shù)前以及術(shù)中不能使用安卓，STEMI患者，術(shù)后3小時(shí)皮下注射安卓NSTEMI患者，術(shù)后2小時(shí)皮下注射安卓擇期PCI患者入院后立即接受安卓治療PCI手術(shù)