B2藥物代謝動(dòng)力學(xué)

1、第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué) Pharmacokinetics1.Definition體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間變化的動(dòng)力學(xué)規(guī)律藥物體內(nèi)處置 (Disposition)吸收 (Absorption) 分布 (Distribution) 代謝 (Metabolism) 排泄 (Excretion)2.第二章第 一 節(jié) 藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)Drug Transport3.一、藥物通過(guò)細(xì)胞膜的方式：簡(jiǎn)單擴(kuò)散載體轉(zhuǎn)運(yùn) 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 易化擴(kuò)散4.一.濾過(guò)（Filtration）水溶性小分子藥物通過(guò)細(xì)胞膜的水通道，受流體靜壓或滲透壓的影響腸黏膜上皮細(xì)胞孔道48（=1010m ）僅水、尿素等小分子水溶性物質(zhì)能通過(guò)分子量100Da

2、者即不能通過(guò)5.腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮孔道約40，除蛋白質(zhì)外，血漿中的溶質(zhì)均能通過(guò)6.二簡(jiǎn)單擴(kuò)散 (Simple diffusion, Passive diffusion) 脂溶性物質(zhì)直接溶于膜的類(lèi)脂相而通過(guò) 特點(diǎn)： 順濃度差，不耗能轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥物脂溶性（Lipid solubility）成正比 轉(zhuǎn)運(yùn)速度與濃度差成正比轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥物解離度 (pKa) 有關(guān)7.弱酸性藥 (Acidic drug): HA H+ + A 弱堿性藥 (Alkaline drug): BH+ H+ + B (分子型) 離子障（ion trapping）： 分子 極性低，疏水，溶于脂，可通過(guò)膜 離子 極性高，親水，不溶于脂

3、，不通過(guò) 分子越多，通過(guò)膜的藥物越多 分子越少，通過(guò)膜的藥物越少8.Membrane“charged”non-ionizedionizedH+non-ionizedionizedH+H+9.弱酸性藥物弱堿性藥物HA H+A-Ka=H+A-HApKa=pH-logA-HA10pH-pKa=A-HApH=pKaHA=A-H+B BH+ Ka=H+BBH+pKa=pH-logBBH+10pKa-pH=BH+BpH=pKaBH+=B離子型非離子型pH和pKa決定藥物分子解離多少10. A + H+HAHAH+ + A A HA10pH-pKa =pH=7pH=411102 105色甘酸鈉 (Cromo

4、lyn Sodium)：pKa=2, 酸性= 107-2 = 105 A HA10pH-pKa = 104-2 = 102總量 100001總量 10111.某人過(guò)量服用苯巴比妥（酸性藥）中毒，有何辦法加速腦內(nèi)藥物排至外周,并從尿內(nèi)排出？?問(wèn) 題12.弱酸性和弱堿性藥物在不同環(huán)境中的吸收排泄情況 藥 物 環(huán)境 解離 吸收 排泄弱酸性 酸性 弱酸性 堿性 弱堿性 酸性 弱堿性 堿性 少少少少少少多多多多多多13.三載體轉(zhuǎn)運(yùn)1.主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) (Active transport)需依賴(lài)細(xì)胞膜內(nèi)特異性載體轉(zhuǎn)運(yùn)，如 5-氟脲嘧啶、甲基多巴等特點(diǎn)：*逆濃度梯度，耗能 *特異性（選擇性） *飽和性 *競(jìng)爭(zhēng)性14

5、.2易化擴(kuò)散 (Facilitated diffusion; Carrier-mediated diffusion)需特異性載體 如：Glucose, Iron, calcium, lead順濃度梯度，不耗能End of 2nd session 15.四、膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)1.胞飲pinocytosis 2.胞吐exocytosis16.第二章第 二 節(jié) 藥物的體內(nèi)過(guò)程 Absorption, Distribution, Metabolism and Excretion17.一吸收 (Absorption)：從給藥部位進(jìn)入全身循環(huán)(1) 口服給藥 (Oral ingestion)吸收部位主要在小腸停留時(shí)

6、間長(zhǎng)，經(jīng)絨毛吸收面積大毛細(xì)血管壁孔道大，血流豐富pH5-8，對(duì)藥物解離影響小18.19. 胃腸道各部位的吸收面大小(m2) 口腔 0.5-l .0 直腸 0.02 胃 0.1-0.2 小腸 100 大腸 0.04-0.07Fick擴(kuò)散律 （Ficks Law of Diffusion）流量 (單位時(shí)間分子數(shù)) = 面積 通透系數(shù) 厚度20.GI tract factors affecting absorption胃酸 stomach Acid微生物群 microflora蠕動(dòng)度 motility消化酶 digestive enzymes稀釋 dilution21.從胃腸道吸收入門(mén)靜脈系統(tǒng)的藥物

7、在到達(dá)全身血液循環(huán)前必先通過(guò)肝臟，如果肝臟對(duì)其代謝能力很強(qiáng)或 由膽汁排泄的量大，則進(jìn)入全身血循環(huán)內(nèi)的有效藥量明顯減少首關(guān)消除(First pass eliminaiton)22.代謝代謝糞作用部位 檢測(cè)部位腸壁吸收過(guò)程是藥物從用藥部位進(jìn)入體內(nèi)檢測(cè)部位門(mén)靜脈首過(guò)消除 23.(二) 吸入 (Inhalation) 氣體和揮發(fā)性藥物（全麻藥）直接進(jìn)入肺泡，吸收迅速 肺泡表面積大（100-200m2） 血流量大(肺毛細(xì)血管面積80 m2 )(三) 局部給藥 皮膚、眼、鼻、咽喉、直腸等進(jìn)入 硝苯地平貼皮劑、硝酸甘油24.四、舌下給藥 很大程度上避免首關(guān)消除 25.五、注射給藥1、 靜脈注射給藥(Intr

8、avenous) 直接將藥物注入血管2、 肌肉注射和皮下注射 (Intramuscular and subcutaneous injection)被動(dòng)擴(kuò)散濾過(guò)，吸收快而全 毛細(xì)血管壁孔半徑40，大多水溶性藥可濾過(guò)26.27.2. 分布 (Distribution)藥物從血循到達(dá)作用、儲(chǔ)存、代謝、排泄等部位28.脂溶性毛細(xì)血管通透性器官和組織血流量大小 血漿蛋白和組織蛋白結(jié)合藥物pKa和局部 pH 轉(zhuǎn)運(yùn)載體的數(shù)量和功能 組織屏障Factors modulating drug distribution:29.一、血漿蛋白結(jié)合(Plasma protein binding)DPPTKD +DD可逆性

9、（Reversible equilibrium），結(jié)合量與D、PT和KD有關(guān) 可飽和性（Saturable）DP不能通過(guò)細(xì)胞膜 非特異性和競(jìng)爭(zhēng)性 (Nonspecific & competitive）DP DP30.二、器官血流量 再分布三、組織細(xì)胞結(jié)合四、體液的pH值和藥物的解離度細(xì)胞內(nèi)液pH7.0細(xì)胞外液pH7.4細(xì)胞內(nèi)液pH7.031.五.特殊屏障 血腦屏障(blood-brain barrier) 脂溶性高的藥物 胎盤(pán)屏障(placenta barrier) 血眼屏障(blood-eye barrier) 局部用藥32.三、 藥物代謝 metabolism藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學(xué)結(jié)構(gòu)上的變

10、化一）代謝的結(jié)果和意義1.失活：藥理活性下降或消失，轉(zhuǎn)化為極性高的水溶性代謝物而利于排出體外，是藥物從機(jī)體消除的方式之一33.2.活化前體激活 代謝激活 母體和轉(zhuǎn)化物均有活性轉(zhuǎn)化不是解毒二）藥物代謝時(shí)相I相反應(yīng)：氧化、還原、水解 - 使多數(shù)藥物滅活I(lǐng)I相反應(yīng)：結(jié)合 - 形成水溶性代謝物34.三）、藥物代謝酶1.專(zhuān)一性酶MAOAchE2.非專(zhuān)一性酶肝藥酶：存在于肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，促使藥物生物轉(zhuǎn)化的主要酶系統(tǒng)，主要是細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)CYP450 35.肝藥酶細(xì)胞色素P450單加氧酶系含黃素單加氧酶系環(huán)氧化物水解酶系結(jié)合酶系酶系脫氫酶系36.肝藥酶的特點(diǎn)1.專(zhuān)一性差2.個(gè)體差異大3.酶活性可變

11、某些藥物加強(qiáng)細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng) 酶誘導(dǎo)劑：苯巴比妥 某些藥物抑制細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng) 酶抑制劑：西咪替丁、乙醇等37.四、排 泄(excretion) 藥物原形或其代謝產(chǎn)物通過(guò)排泄器官或分泌器官排出體外的過(guò)程一）腎臟排泄途徑1. 腎臟 最主要的排泄器官1).腎小球?yàn)V過(guò)2).腎小管分泌 非特異性轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制3).腎小管重吸收38.主動(dòng)分泌 (Active Secretion) 被動(dòng)重吸收 (Passive reabsorption) 濾過(guò) (Filtration) Kidney39.二）.消化道排泄肝腸循環(huán)(hepatoenteral circulation） 有些藥物及其代謝產(chǎn)物由肝細(xì)胞分泌

12、入膽汁中，并隨膽汁排入小腸后被排泄，部分藥物可經(jīng)小腸上皮細(xì)胞吸收經(jīng)肝臟進(jìn)入血液循環(huán)，這種肝臟、膽汁、小腸間的循環(huán)稱(chēng)為肝腸循環(huán) 40.LiverGutFeces excretionPortal vein膽汁排泄 (biliary excretion) 和肝腸循環(huán)(Enterohepatic recycling)Bile ductFeces excretionPortal veinBile ductFeces excretionPortal veinGutBile ductFeces excretionPortal vein41.三）.其他排泄途徑乳腺：乳汁偏酸性 唾液腺、汗腺 ：利福平肺臟：揮發(fā)

13、性藥物，如乙醇 42.第二章第 三 節(jié) 房 室 模 型 Compartment Model43.房 室 模 型 視身體為一系統(tǒng)，按動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)分若干房室 為假設(shè)空間，與解剖部位或生理功能無(wú)關(guān) 轉(zhuǎn)運(yùn)速率相同的部位均視為同一房室 因藥物可進(jìn)、出房室，故稱(chēng)開(kāi)放性房室系統(tǒng) 開(kāi)放性一室模型和開(kāi)放性二室模型為常見(jiàn)44.一房室模型：體內(nèi)藥物瞬時(shí)在各部位達(dá)到平衡，即給藥后血液中依度和全身各組織器官部位濃度迅即達(dá)到平衡 二房室模型：藥物在某些部位的藥物濃度和血液中的濃度迅速達(dá)平衡，而在另一些部位中的轉(zhuǎn)運(yùn)有一速率過(guò)程，但彼此近似，前者被歸并為中央室，后者則歸并成為外周室 三房室模型：轉(zhuǎn)運(yùn)到外周室的速率過(guò)程有較明顯快

14、慢之分45.1112一室開(kāi)放模型 靜脈注射一室開(kāi)放模型 一級(jí)動(dòng)力學(xué)吸收二室開(kāi)放模型 靜脈注射二室開(kāi)放模型 一級(jí)動(dòng)力學(xué)吸收k12k21k12k12k21kkakakk46. 二室模型計(jì)算公式：C=Ae t+Be t C: t 時(shí)血漿藥物濃度 : 分布速率常數(shù) : 消除速率常數(shù) B 相外延至縱軸的截距 A 實(shí)測(cè)濃度和相各相應(yīng) t 時(shí)濃度之差形成的直線(xiàn)在縱軸上的截距 e: 自然對(duì)數(shù)之底2.718斜率= -/2.303斜率=-b/2.303A+B47.第二 章第 四 節(jié) 藥物消除動(dòng)力學(xué) Elimination Kinetics48.一、一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除（first-order elimination k

15、inetics)dCdt= -keCC：體內(nèi)可消除的藥物ke：消除速率常數(shù)lgCt =-ket2.303+lgC0血中藥物消除速率（dC/dt）與血中藥物濃度的一次方成正比。也稱(chēng)為定比消除。49.1）定比消除,半衰期恒定，與血藥濃度高低無(wú)關(guān) 2）停藥后約經(jīng)45個(gè)t1/2藥物從體內(nèi)基本消除，按相同劑量相同間隔時(shí)間給藥，約經(jīng)45個(gè)t1/2達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度。3）縱坐標(biāo)取對(duì)數(shù)時(shí)，時(shí)量關(guān)系曲線(xiàn)消除相呈直線(xiàn)4)大多數(shù)藥物屬此類(lèi)消除一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)（線(xiàn)性動(dòng)力學(xué))的特點(diǎn) t1/2=0.693K50.時(shí)間時(shí)間零級(jí)一級(jí)零級(jí)對(duì)數(shù)濃度一級(jí)濃度51.二、零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)(zero-order elimination kinet

16、ics)dCdt=- k0k0：零級(jí)消除速率常數(shù)Ct =-k0t+C0血中藥物消除速率與血中藥物濃度的零級(jí)方成正比。也稱(chēng)定量消除。 52.零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)1.定量消除；以最大消除量消除2.t1/2不恒定，隨給藥量而改變3. 消除曲線(xiàn)是直線(xiàn)，縱坐標(biāo)取對(duì)數(shù)時(shí)變?yōu)榍€(xiàn)4.少數(shù)藥物屬此類(lèi)t1/2=0.5CK53.混合速率（動(dòng)力學(xué)）低濃度 (10mg/L): 零級(jí)54.第二章第 五 節(jié) 體內(nèi)藥物的時(shí)量關(guān)系 Time course of drug concentration55.時(shí)量關(guān)系與藥時(shí)曲線(xiàn)體內(nèi)藥量隨時(shí)間變化的過(guò)程，即時(shí)量關(guān)系時(shí)量關(guān)系變化以濃度（或?qū)?shù)濃度）為縱坐標(biāo)，以時(shí)間為橫坐標(biāo)作圖，即為藥時(shí)

17、曲線(xiàn)吸收分布相、消除相峰濃度Cmax達(dá)峰時(shí)間TmaxMEC、MTCAUC Area under curve 單位：ngh/mL 藥-時(shí)曲線(xiàn)下所覆蓋的面積稱(chēng)曲線(xiàn)下面積，其大小反映藥物進(jìn)入血循環(huán)后的總量 56.吸收分布過(guò)程峰濃度（Cmax）一次給藥后的最高濃度 此時(shí)吸收和消除達(dá)平衡起效代謝排泄過(guò)程中毒濃度 典型藥時(shí)曲線(xiàn)圖 達(dá)峰時(shí)間（Tmax） 給藥后達(dá)峰濃度的時(shí)間,多為2（1-3）hrs57.時(shí) 間血漿藥物濃度 (mg/L)口 服靜脈注射一、一次給藥的藥時(shí)曲線(xiàn)下面積58.二、多次給藥的穩(wěn)態(tài)血漿濃度 (Constant repeated administration of drugs)（1）穩(wěn)態(tài)血藥

18、濃度 (Steady-state concentration) 一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥物，定時(shí)定量反復(fù)多次給藥經(jīng)45個(gè)t1/2 后所達(dá)到的血藥濃度稱(chēng)穩(wěn)態(tài)血濃（steady state concentration,Css）目的：多次給藥使血藥濃度達(dá)有效范圍Css-max MEC59.穩(wěn)態(tài)約經(jīng)4-5個(gè)半衰期 達(dá)到時(shí)間與劑量無(wú)關(guān)時(shí)間（半衰期）血藥濃度穩(wěn)態(tài)濃度與給藥間隔和劑量相關(guān) 與生物利用度和清除率相關(guān)60.第二 章第 六 節(jié) 藥物代謝動(dòng)力學(xué)重要參數(shù) Important Parameters in Pharmacokinetics 61.藥動(dòng)學(xué)基本參數(shù)消除半衰期（t1/2）清除率（CL）表觀(guān)分布容積（V

19、d）生物利用度(F)62.一、消除半衰期 half life time消除半衰期（ t1/2） 血漿藥物濃度下降一半所需的時(shí)間，表示藥物在體內(nèi)消除速度 t1/2=0.693ket1/2=0.5C0k0一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)63.t1/2的臨床意義一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)確定給藥間隔時(shí)間停藥后約經(jīng)5個(gè)t1/2藥物從體內(nèi)基本消除，按相同劑量相同間隔時(shí)間給藥，約經(jīng)45個(gè)t1/2達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度。肝腎功能不良者，半衰期將改變 64.時(shí)間 （半衰期）累積量消除量血漿藥物濃度（% 穩(wěn)態(tài)）87.5 949765.一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除與累積量半衰期 體內(nèi)殘留 被消除 反復(fù)用藥 個(gè)數(shù) 藥量(%) 藥量(%) 累積量（%） 1

20、 50 50 50 2 25 75 75 3 12.5 87.5 87.5 4 6.25 93.75 93.75 5 3.12 96.88 96.88 6 1.56 98.44 98.44 7 0.78 99.22 99.2266.二、清除率 (Clearance)來(lái)自生理學(xué)肌酐清除率的概念 單位時(shí)間內(nèi)多少容積血漿中的藥物被清除，反映肝腎功能 單位：L/h或ml/min CL=CL腎臟CL肝臟CL其它 計(jì)算公式： CL = A/AUC67.三、表觀(guān)分布容積 (Volume of distribution)血漿和組織內(nèi)藥物分布達(dá)到平衡后，體內(nèi)藥物（A）按此時(shí)的血藥濃度（C）推算在體內(nèi)分布時(shí)所需體

21、液容積。L/kg體重表示 VdAC0Vd非體內(nèi)生理空間68.血漿3L 細(xì)胞間液11L 細(xì)胞內(nèi)液32L70kg體重， 全身總體液量：46LDrug Volume (L/70kg) 阿的平（Mepacrine） 40 000 氯喹（Chloroquine） 17 000 苯丙胺（Amphetamine） 300 普萘洛爾（Propranolol） 250 氨茶堿（Theophylline） 30 甲苯磺丁脲（Tolbutamide） 669.意義： 推測(cè)藥物在體內(nèi)的分布范圍 Digoxin：0.5mg 0.78 ng/ml Vd = 645 L 主要分布于肌肉（包括心肌，其濃度為血濃30倍）和脂肪組織 計(jì)算用藥劑量：Vd=D/C70. 相對(duì)生物利用度：不同制劑AUC比較 F = (AUC受試制劑 AUC標(biāo)準(zhǔn)制劑) 100%四、生物利用度(Bioavailability) 藥物經(jīng)血管外途徑給藥后進(jìn)入全身血循環(huán)內(nèi)的相對(duì)量和速度(1) 吸收相對(duì)量： 絕對(duì)生物利用度： (2)