胰島素制劑進展Doc課件

1、 胰島素制劑進展新橋醫(yī)院 內(nèi)分泌科胰島素不斷研發(fā)進步的趨勢動物胰島素與人胰島素的區(qū)別人胰島素制劑分類根據(jù)起始、持續(xù)作用時間分類短效：中性可溶性胰島素（瓶裝、筆芯） （諾和靈R、優(yōu)泌林R、甘舒霖R）中效：魚精蛋白鋅胰島素（瓶裝、筆芯） （諾和靈N、優(yōu)泌林N、甘舒霖N）預(yù)混：30R（瓶裝、筆芯） （諾和靈30R、優(yōu)泌林70/30、甘舒霖30R - 30短效與70中效的 混合液） 50R（筆芯） （諾和靈50R-50短效與50中效的混合液） 瓶裝和筆芯的區(qū)別：濃度裝量所用注射工具瓶裝40U/ml400U:10ml普通注射器筆芯100U/ml300U:3ml筆式注射器符合生理需要的胰島素治療方案胰島素

2、治療的目的在于模擬生理性胰島素的分泌基礎(chǔ)餐時胰島素McCall AL. In: Leahy JL, Cefalu WT, eds. Insulin Therapy. New York, NY: Marcel Dekker, Inc; 2002:193-222.Bolli GB et al. Diabetologia. 1999;42:1151-1167.胰島素水 平(mU/L)時間(h)餐時餐時餐時基礎(chǔ)胰島素需求餐時胰島素需求01020304050024681012141618202224人胰島素臨床應(yīng)用中的局限性生理胰島素分泌曲線常規(guī)人胰島素人胰島素30R生理性胰島素分泌曲線:基礎(chǔ)胰島素分泌

3、餐時相關(guān)的峰值可溶性人胰島素缺乏正常胰島素的峰值人胰島素30R不能滿足正常胰島素的需要 中效胰島素可以提供基礎(chǔ)的胰島素NPH胰島素類似物制劑分類：速效：門冬胰島素、賴脯胰島素（諾和銳、優(yōu)泌樂）長效：甘精胰島素（來得時）預(yù)混：預(yù)混門冬胰島素（諾和銳30） (30門冬胰島素與70精蛋白結(jié)合結(jié)晶門冬胰島素混合液) 預(yù)混賴脯胰島素（優(yōu)泌樂25） (25賴脯胰島素與75精蛋白結(jié)合結(jié)晶賴脯胰島素混合液)根據(jù)起始時間和作用持續(xù)時間分類Polonsky KS et al. N Engl J Med. 1988;318:1231-1239.時間 (h)4003002001000661014182224血漿葡萄糖

4、(mg/dL) 糖尿病 (未治療)正常進餐進餐進餐201510 5 0血漿葡萄糖(mmol/L)空腹血糖升高餐后血糖在高的空腹血糖基礎(chǔ)上疊加：“水漲船高”與2型糖尿病患者相比，對照組24小時血糖譜 (P0.001).Yki-jarvinen H et al.the LANMET study. Diabetologia.2006;49(3)442-51實現(xiàn)達標A1C7%,控制空腹血糖5.6mmol/L至關(guān)重要與糖尿病相關(guān)的死亡21%心臟病14%截肢或致命性外周血管疾病43%12%卒中HbA1c1%微血管并發(fā)癥，如腎病和失明37%降低HbA1C，減少并發(fā)癥Stratton IM, et al. U

5、KPDS 35. BMJ. 2000;321:405-12.治療糖尿病，首先控制空腹血糖“應(yīng)該堅持監(jiān)測空腹血糖，并以此作為血糖控制的初始目標”美國糖尿病學(xué)會（ADA）及歐洲糖尿病學(xué)會（EASD）2006年共識 首先達到空腹血糖的目標，如果空腹血糖達標而A1C未達標時，才考慮針對餐后血糖的調(diào)整治療 2007ADA指南治療糖尿病,首先控制空腹血糖各種胰島素制劑藥代學(xué)特點短效胰島素中效胰島素 速效胰島素類似物長效胰島素類似物(甘精胰島素)起效時間30-60 分1-3 小時10-15 分1.5-3 小時峰值2-4 小時5-8 小時60-90 分無峰值有效時間5-8 小時16- 18 小時4-5 小時2

6、4 小時 臨床應(yīng)用餐前半小時注射，促進葡萄糖的利用和儲存，控制餐后高血糖，每餐劑量占全天總量的10 20早餐前及睡前注射，抑制兩餐間和夜間血糖的產(chǎn)生；控制空腹血糖，全天約占胰島素總量的50餐時或餐前、餐后立即注射，促進葡萄糖的利用和儲存，控制餐后高血糖，每餐劑量占全天總量的10 20每天任一時間注射一次，提供全天所需要的基礎(chǔ)胰島素，控制空腹血糖皮下注射后的時間（小時）=觀察期終點 葡萄糖輸注率(mg/kg/min)30 2010來得時 (n=20)NPH (n=20)來得時 唯一提供24小時無峰值的基礎(chǔ)胰島素Lepore M, et al. Diabetes, 2000,49:2142-214

7、8葡萄糖鉗夾試驗(24h)65432100來得時: 注射后提供平穩(wěn)、無峰值，維持24小時的作用，模擬生理性基礎(chǔ)胰島素的分泌來得時（甘精胰島素）的結(jié)構(gòu)1. Lantus (insulin glargine) EMEA Summary of Product Characteristics. 2002.2. McKeage K et al. Drugs. 2001;61:1599-1624.取代延伸A 鏈B 鏈1015Asn30GlyArgArgA21位的天冬氨酸被甘氨酸所取代B鏈的C端加了兩個精氨酸因此稱為“甘精胰島素”第一個，也是唯一一個真正的基礎(chǔ)胰島素類似物 來得時的作用機制來得時注射后緩慢釋

8、放，平穩(wěn)吸收，作用維持24小時澄清溶液（pH 4.0）在皮下組織（pH 7.4）形成來得時微細沉淀 微細沉淀中游離的來得時六聚體緩慢釋放 緩慢作用 持續(xù)釋放的機制1 來得時 （酸性溶液）pH4注射部位pH7.4微細沉淀六聚體二聚體單體毛細血管來得時緩慢釋放血液中胰島素1.McKeage K, Goa KL. Drugs. 2001;61(11):1599-624. 更多患者“安全達標” “治療達標”研究The treat-to-target trialRiddle M et al. Diabetes Care. 2003;26:3080-3086. “安全達標” ：即終點時的HbA1C7%，且

9、沒有證實的夜間低血糖。2025303533.2%26.7%患者 (%)NPHP0.05+25%甘精胰島素33.2%n=756-1% 5.05.56.06.57.07.58.0甘精胰島素NPH平均A1C (%)6.5%7.5%血糖控制更佳“治療達標”研究Riddle M et al. Presented at: American Association of Clinical Endocrinologists 13th Annual Meeting and Clinical Congress; April 28-May 2, 2004; Boston, Mass. n=756P0.05相同的低血

10、糖發(fā)生率（3次/患者-年；每4個月發(fā)生1次）P=0.0013Janka H et al. Diabetes Care. 2005;28(2):254-945%29%01020304050甘精胰島素+OAD患者 (%)預(yù)混胰島素更多患者“安全達標” LAPTOP研究+55% “安全達標” ：即終點時的HbA1C7%，且沒有證實的夜間低血糖。n=364LANMET磺脲類和/或二甲雙胍（90%二者合用）HbA1C 8% n=11036周治療目標 FPG: 100 mg/dl (5.5 mmol/l)A1C7%50%低血糖事件數(shù)4.1事件/患者年GSCI112.2GSCI1/GSCI22.2A1C7%

11、49%低血糖事件數(shù)9.0事件/患者年GSCI25.6Diabetologia (2006) 49: 442451來得時+二甲雙胍(n=61)NPH+二甲雙胍(n=49)GSCI （血糖安全達標指數(shù)）=HbA1c達標率/低血糖危險性甘精胰島素顯著減少低血糖事件 LANMET 研究NPH胰島素劑量 (U/d)體重的增加(kg)癥狀性低血糖 (事件/患者-年)2060804010070068134253.52.6NS02684108.05.50NS44%p8.5%或有癥狀性高血糖的患者，應(yīng)該首選基礎(chǔ)胰島素 在啟始和調(diào)整胰島素治療時，不推薦使用預(yù)混胰島素ADA和EASD的2008共識2005 IDFW

12、PR 關(guān)于啟用胰島素的指導(dǎo)繼續(xù)口服降糖藥睡前使用一次基礎(chǔ)胰島素初始劑量0.2U/kg體重監(jiān)測空腹血糖目標是控制空腹血糖在4-6.1mmol/L（72-100mg/dL）（應(yīng)個體化）每3-4天調(diào)整胰島素劑量，增減幅度為每次2-4U，直至空腹血糖達標。當運動、飲食控制及口服降糖藥均不能很好地控制血糖時，應(yīng)及時考慮補充基礎(chǔ)胰島素2005 IDF WPR2型糖尿病治療流程(BMJ2006)生活方式咨詢和二甲雙胍+ 磺脲類 / 格列酮類 / 基礎(chǔ)胰島素二甲雙胍+磺脲類 +基礎(chǔ)胰島素二甲雙胍+格列酮類 + 磺脲類或二甲雙胍+格列酮類 +基礎(chǔ)胰島素強化胰島素治療（餐時基礎(chǔ)）強化胰島素 + 二甲雙胍 +/-

13、格列酮類 +HbA1C7%HbA1C7%+Downloaded from on 11 December 2006提高起始劑量1. Lantus prescribing information. March 2007不同的糖尿病患者來得時起始劑量1從未使用過胰島素者0.2 IU/kg/天或10 IU/天 從NPH轉(zhuǎn)換過來者NPH 1天1次同原先NPH的劑量（即1:1）NPH 1天2次原先NPH總量的70%-80%從預(yù)混胰島素轉(zhuǎn)換過來者按其中NPH劑量及注射次數(shù)計算： 約從預(yù)混總劑量的60%起始(*0.7*0.8)起始劑量劑量與基線FBG、BMI的關(guān)系 14 病程1414n FBG基線FBG 甘精

14、胰島素(mmol/L) (IU/kg/d)8.7 0.18 0.04 0.22 0.05 0.36 0.22 * 2022n BMI基線BMI 甘精胰島素(kg/m2) (IU/kg/d) 23 23 0.190.050.300.19 2022n1824n 8.7組與FBG7.6組比較，甘精胰島素的日劑量有顯著性差異P0.021*BMI 23組和BMI23組比較，甘精胰島素的日劑量有顯著性差異P0.019研究發(fā)現(xiàn)：患者FBG達標時使用甘精胰島素的日劑量與其基線時的FBG、BMI顯著正相關(guān)；即基線FBG約高或BMI越大，甘精胰島素使用日劑量越大；對多數(shù)患者采用0.2IU/kg的起始劑量，然后根據(jù)

15、FBG值逐漸增加劑量應(yīng)安全可行。卜石、楊文英等，中國循證醫(yī)學(xué)雜志,2004 ;4(7):464-467起始劑量簡便調(diào)整2,4,6,8方案FBG 5.6mmol/L(100mg/dL)連續(xù)兩天自我監(jiān)測FBG,無嚴重低血糖或即時血糖72mg/dL(4.0mmol/L)10.0mmol/L (180mg/dL)7.8-9.9mmol/L (140-179mg/dL)6.7-7.7mmol/L (120-139mg/dL)5.6-6.6mmol/L (100-119mg/dL)調(diào)整劑量（IU/日）+8+6+4+2 根據(jù)FBG目標，每周調(diào)整來得時劑量 發(fā)生嚴重低血糖時，每次減少胰島素劑量 24 IU 循

16、證依據(jù)：Treat-to-Target 、LAPTOP、 INITIATERiddle M et al. Diabetes Care. 2003;26:3080-3086.Janka H et al. Diabetes Care. 2005;28(2):254-9Raskin P, et al. Diabetes Care 2005;28:260265.調(diào)整方案來得時預(yù)填充 Optiset 使用方法及注意事項來得時預(yù)填充的構(gòu)造主要特點每支來得時預(yù)填充含有3ml，共300個單位的來得時胰島素一次性使用，無需更換筆芯單次注射最大劑量40個單位每次調(diào)節(jié)2個單位來得時預(yù)填充 Optiset 使用方法及

17、注意事項主要特點每支來得時預(yù)填充含有3ml，共300個單位的來得時胰島素一次性使用，無需更換筆芯單次注射最大劑量40個單位每次調(diào)節(jié)2個單位1 安裝針頭切勿傾斜安裝針頭垂直裝上針頭并擰緊撕下針頭保護膜2 安全性檢測確認第一次使用時劑量指針指向8，然后將劑量按鈕向后拉到底，取下針帽手持注射筆，使針頭向上，將按鈕推到底如果有胰島素溢出，可以進行胰島素注射，如果沒有胰島素溢出，旋轉(zhuǎn)劑量選擇器，使劑量指針指向2，然后重復(fù)上述步驟此部分胰島素為多余裝載劑量，一般不超過8個單位3 設(shè)定劑量左右旋轉(zhuǎn)劑量選擇器，直到劑量指針指向所需劑量的位置，每旋轉(zhuǎn)一格可調(diào)整2個單位確認劑量調(diào)整正確，然后將劑量按鈕向后拉到底4 注射胰島素注射前再次確認選擇了正確的劑量，然后將針