狼瘡性腎炎減少蛋白尿治療策略

1、關(guān)于狼瘡性腎炎減少蛋白尿治療策略第一張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月LN：減少尿蛋白/延緩腎衰進(jìn)展的策略LN減少尿蛋白有何臨床意義？蛋白尿是腎功能惡化的重要危險(xiǎn)因素GFR降低與基線蛋白尿的關(guān)系 大量蛋白尿加速腎功能惡化 減少蛋白尿延緩GFR降低LN時(shí)尿蛋白治療的目標(biāo)值是什么？LN時(shí)減少尿蛋白的治療策略有哪些？第二張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月蛋白尿是CKD預(yù)后不良的標(biāo)志蛋白尿與腎功能惡化密切相關(guān)并增加心血管病變的危險(xiǎn)性。 NKF.AJDK.2002,39.S1微量白蛋白尿是內(nèi)皮功能障礙的標(biāo)志和心血管病變的危險(xiǎn)因素。 Sarafidis PA.NDT，2006；21：236

2、6降低蛋白尿保護(hù)腎功能并減少心血管事件 Pantelis A,AJDK,2007;49:12第三張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月蛋白尿?qū)δI臟的損害蛋白尿?qū)δI小管細(xì)胞的毒性作用 在大多數(shù)進(jìn)行性腎功能衰竭動(dòng)物模型，可以觀察到大量蛋白質(zhì)在系膜區(qū)積聚，促進(jìn)系膜細(xì)胞增生，增加細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）蛋白產(chǎn)生，加重腎小球硬化。 腎小管液內(nèi)過多的蛋白可以導(dǎo)致腎小管中產(chǎn)生有害物質(zhì)（氧自由基、補(bǔ)體C5b-9、趨化因子等），致腎小球和腎小管損傷，也可引起TGF-分泌，引起腎小球系膜細(xì)胞增殖或間質(zhì)成纖維細(xì)胞增殖。蛋白尿?qū)四I小球上皮細(xì)胞的直接毒性作用 過度蛋白尿超過腎小球重吸收能力，從而增加溶酶體的負(fù)荷，引

3、起溶酶體腫脹、破裂，溶酶體中大量蛋白酶釋放，引起近端腎小管上皮細(xì)胞損傷。蛋白尿可以改變腎小管細(xì)胞生物活性 尿蛋白可以調(diào)節(jié)腎小球細(xì)胞功能，改變它們的生長(zhǎng)特性和細(xì)胞因子及基質(zhì)蛋白的表型。近端腎小管上皮MCP-1表達(dá)增加，內(nèi)皮素-1合成及釋放增加第四張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月Amn Intern Med 1995;123:754蛋白尿是腎功能惡化的重要危險(xiǎn)因素 腎小球疾病時(shí)蛋白尿越嚴(yán)重，GFR進(jìn)行性減退的危險(xiǎn)越大 GFR降低與基線蛋白尿的關(guān)系：第五張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月隨著尿白蛋白水平的增加，終末期腎病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)逐漸增加10年ESRD危險(xiǎn)比65589名成人受試者，

4、隨訪10.3年 Hallan SI, et al. J Am Soc Nephrol 2009;20(5):1069-77.在不同eGFR水平的患者中，隨著尿白蛋白水平的增加，終末期腎病的發(fā)生危險(xiǎn)均逐漸增加第六張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月符*，男，46歲7年前腎活檢為膜性腎病(小球及小管間質(zhì)無慢性化病變），大量蛋白尿，用激素，CsA，ACEI治療半年效果欠佳，去*中醫(yī)學(xué)院長(zhǎng)期中藥治療（未間斷），尿蛋白始終2g/d。7年后發(fā)展到ESRD，血肌酐760umol/L 。第七張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月減少尿蛋白可延緩GFR降低MDRD Study 治療蛋白尿（降壓和低蛋白

5、飲食）4個(gè)月時(shí)，尿蛋白每減 少 1.0g/d，隨后GFR的降低減少 1.0ml/min/yREIN Study ACEI治療3個(gè)月時(shí)，尿蛋白每減少1.0g/d，隨后GFR的降低減少2.0ml/min/y第八張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月盡可能減少尿蛋白理想目標(biāo)：使尿蛋白減至0.5g/天Ann Intern Med 2001；135：73Lancet 2001；357：1601LN時(shí)尿蛋白治療的靶目標(biāo)是什么？第九張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月LN：減少蛋白尿/延緩腎衰進(jìn)展的策略非免疫抑制治療： 控制血壓 ACEI、ARB、聯(lián)合使用ACEI/ARB 控制蛋白攝入 抗凝免疫抑

6、制治療：血漿置換、免疫吸附、免疫球蛋白沖擊、干細(xì)胞移植激素、CTX、Aza、雷公藤多肽新型免疫抑制劑在LN中的應(yīng)用MMF 、FK506、CsA、LEF多靶點(diǎn)治療利妥昔單克隆抗體( rituximab)阿巴西普(Abatacept)第十張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月抗蛋白尿治療的推薦等級(jí)Level A 有1個(gè)以上大型高質(zhì)量對(duì)照臨床研究的證據(jù)Level B 有對(duì)高質(zhì)量臨床研究二次分析結(jié)果或隨機(jī)對(duì)照研究證據(jù)Level C 有觀察性或?qū)嶒?yàn)性腎臟病研究證據(jù)第十一張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月控制血壓 (A)血壓控制的靶目標(biāo)值:常規(guī)目標(biāo)（140/80mmHg）低目標(biāo)（125/75m

7、mHg）（MDRD、ABCD、AASK）低目標(biāo)使蛋白尿減少50%（MDRD）,常規(guī)目標(biāo)蛋白尿增加23倍（AASK，ABCD）低目標(biāo)組基線蛋白尿越多者，蛋白尿減少的幅度越大（MDRD）低目標(biāo)血壓可以很好耐受（MDRD、ABCD、AASK）推薦將坐位收縮期血壓125mmHg作為目標(biāo)值第十二張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月ACEI的使用（A）ACEI不僅具有腎臟保護(hù)作用，還有心臟保護(hù)作用ACEI具有明確的腎臟保護(hù)作用 AIPRI, REIN雷米普利降低死亡、中風(fēng)和心肌梗死的混合終點(diǎn)和上述單一事件終點(diǎn) （n9,000） HOPE大劑量ACEI的抗蛋白尿和腎保護(hù)作用優(yōu)于常規(guī)劑量 KI 2002

8、，NEJM 2002，AJKD 2002推薦患者使用可以耐受的最大劑量 JAMA 2003，NEJM 2002，AJKD 2002低劑量ACEI耐藥時(shí)增加劑量可改善耐藥 J Am Coll Cardiol 2002第十三張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月ACEI不能耐受的患者（咳嗽、血管神經(jīng)性水腫、過敏）ARB往往可以耐受KI 2001ARB升高血鉀的作用較ACEI弱KI 2000ARB對(duì)型糖尿病具有良好腎保護(hù)作用，而ACEI在這一組人群尚無大樣本臨床研究證據(jù)Diabetes Care 2002， KI 2001， 2000大劑量ARB的抗蛋白尿作用優(yōu)于常規(guī)劑量 J Hypertens

9、. 2007 ，KI 2002，NEJM 2001大劑量較常規(guī)劑量ARB更有可能逆轉(zhuǎn)左心室肥厚 J Hypertens 2001ARB的使用（A）第十四張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月貝那普利使蛋白尿下降52%與安慰劑比有顯著差異（P 0.001）Hou FF, Zhang X, Zhang GH, et al. N Engl J Med 2006;354:131-40.52% 0 12 24 3620100-10-20-30-40-50-60-70-801組：貝那普利組2組：貝那普利亞組3組：安慰劑亞組月蛋白尿水平變化（%）第十五張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月Viber

10、ti et al. Circulation 2002;106:6728Li PK, et al. Am J Kidney Dis 2006;47:751-60.纈沙坦顯著降低尿白蛋白水平纈沙坦80-160 mg氨氯地平5-10 mg24周時(shí)UAER較基線的變化%44%8%n=146n=145p0.001-50-40-30-20-1002型糖尿病合并微量白蛋白尿患者 纈沙坦顯著降低微量白蛋白尿P=0.03 vs 基線3.53.02.52.01.51.00.50 12 24 52 76 104 安慰劑組 纈沙坦組 尿蛋白水平(g/d) HKVIN研究IgA腎病患者 纈沙坦顯著降低尿蛋白水平第十六張

11、，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月*p0.05 vs 160 mg; *p=0.021 vs. 160 mgHollenberg NK, et al. J Hypertens 2007;25:1921625%57%66%*30周時(shí)BP130/80mmHg患者的UAER較基線的中位變化 (%)12%19% 30周時(shí)UAER40mg 4% 200mg 4%No response 6% No response 7% Hou FF，J Am Soc Nephrol，2007；18：1889 第十九張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月ACEI和ARB聯(lián)合用藥（A）ACEI/ARB的抗蛋白尿作

12、用優(yōu)于兩藥單用KI 2003，Lancet 2003， BMJ 2000ACEI/ARB時(shí)高血鉀發(fā)生率與單用ACEI相似Lancet 2003， KI 2003第二十張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月纈沙坦 160 mg纈沙坦 320 mg纈沙坦 640 mg頭痛6 (3.9)7 (6.0)11 (9.2)頭暈7 (4.5)1 (1g/24h 血清白蛋白3.4mg/dl和威脅生命的并發(fā)癥治療方案: 療程1年 第1組MMF(1.0 bid) +強(qiáng)的松0.8mg/kg/d， 6個(gè)月時(shí)強(qiáng)的松10mg/d+ MMF0.5 bid 第2組口服環(huán)磷酰胺2.5mg/kg/d + 強(qiáng)的松0.8mg/k

13、g/d， 第6個(gè)月時(shí)強(qiáng)的松10mg/d+ 硫唑嘌呤1.5mg/kg/d嗎替麥考酚酯治療彌漫性狼瘡性腎炎Chan TM, Li FK, Tang CS, et al. N Engl J Med. 2000 Oct 19;343(16):1156-62 MMF 與CTX研究一第二十八張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月Chan TM, et al. N Engl J Med 2000;343:1156-62第二十九張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月臨 床 療 效 比 較MMF 與CTX研究一第三十張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月MMF與CTX研究二: ALMS試驗(yàn)本研究共有

14、370例型型LN患者入組患者被隨機(jī)分入MMF組（目標(biāo)劑量為3g/d，n=185）或靜脈用環(huán)磷酰胺組（每月沖擊劑量0.5g1.0g/m2，n=185）兩組患者均同時(shí)服用強(qiáng)的松（最大劑量60mg/d）,誘導(dǎo)治療期為24周誘導(dǎo)期主要評(píng)估終點(diǎn)是治療24周時(shí)的療效反應(yīng)即尿蛋白/肌酐比率3（原基線值為尿蛋白/肌酐比率3）或尿蛋白/肌酐比率降低50%（原基線值為尿蛋白/肌酐比率3）和血清肌酐值水平穩(wěn)定或者改善次要終點(diǎn)包括腎臟完全緩解率、系統(tǒng)性疾病活動(dòng)度和損害度以及藥物的安全性J Am Soc Nephrol. 2009 May;20(5):1103-12. Epub 2009 Apr 15.第三十一張，PP

15、T共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月MMF與CTX研究二: ALMS試驗(yàn)本研究共有370例型-型LN患者入組患者被隨機(jī)分入MMF組（目標(biāo)劑量為3g/d，n=185）或靜脈用環(huán)磷酰胺組（每月沖擊劑量0.5g-1.0g/m2，n=185）兩組患者均同時(shí)服用強(qiáng)的松（最大劑量60mg/d）,誘導(dǎo)治療期為24周誘導(dǎo)期主要評(píng)估終點(diǎn)是治療24周時(shí)的療效反應(yīng)即尿蛋白/肌酐比率3（原基線值為尿蛋白/肌酐比率3）或尿蛋白/肌酐比率降低50%（原基線值為尿蛋白/肌酐比率3）和血清肌酐值水平穩(wěn)定或者改善次要終點(diǎn)包括腎臟完全緩解率、系統(tǒng)性疾病活動(dòng)度和損害度以及藥物的安全性J Am Soc Nephrol. 2009 Ma

16、y;20(5):1103-12. Epub 2009 Apr 15.研究的主要目的MMF誘導(dǎo)緩解治療LN患者 的療效顯著優(yōu)于環(huán)磷酰胺第三十二張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月第三十三張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月MMF與CTX研究三: ALMS試驗(yàn)結(jié)果第三十四張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月MMF與CTX研究三: ALMS試驗(yàn)結(jié)果第三十五張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月ALMS試驗(yàn)的誘導(dǎo)期初步結(jié)果J Am Soc Nephrol. 2009 May;20(5):1103-12. Epub 2009 Apr 15.第三十六張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于202

17、2年6月ALMS試驗(yàn)誘導(dǎo)期的初步結(jié)果該研究結(jié)論認(rèn)為：雖然兩組大部分患者均有顯著的臨床改善但本試驗(yàn)沒有達(dá)到研究的主要目的MMF誘導(dǎo)緩解治療LN患者的療效顯著優(yōu)于環(huán)磷酰胺 第三十七張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月第三十八張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月黎磊石等.中華內(nèi)科雜志，2002；41：476-479第三十九張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月FK506對(duì)彌漫增殖型狼瘡腎炎的治療作用第四十張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2009年EULAR推存Induction therapyConsensusInduction is a period of intensi

18、ve therapy with the aim of achieving a clinically meaningful and sustained response in a patient with active disease.Induction therapy would normally involve the use of intravenous and/or corticosteroids and either intravenous CYC or oral MMF for patients for patients with class III and IV LNWhere s

19、ignificant proteinuria is present. The addiction of an ACE inhibitor or ARB should always be considered to reduce urine protein excretion and protect renal function第四十一張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月Kidney International, Vol. 68 (2005), pp. 813817. Tacrolimus for induction therapy of diffuse proliferative lup

20、us nephritis: An open-labeled pilot study. FK506對(duì)尿蛋白、血清C3及白蛋白的影響第四十二張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月Meta分析顯示：相比靜脈使用環(huán)磷酰胺，他克莫司治療組科顯著降低尿蛋白，提高血清白蛋白第四十三張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月Meta分析顯示：相比靜脈使用環(huán)磷酰胺，他克莫司治療組科顯著提高抗ds-DNA轉(zhuǎn)陰率，提高血清C3水平第四十四張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月多靶點(diǎn)治療減少+型狼瘡性腎炎患者尿蛋白最近,國內(nèi)學(xué)者提出了狼瘡性腎炎的多靶點(diǎn)治療即同時(shí)使用兩種以上的新型免疫抑制劑旨在提高緩解率、減少患者的耐藥性及傳統(tǒng)免疫抑制劑的副反應(yīng)Bao H,Liu ZH, Xie HL, et al. J Am Soc Nephrol,2008, 19:2001-2010第四十五張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月Bao H,Liu ZH, Xie HL, et al. J Am Soc Nephrol,2008, 19:2