藥監(jiān)系統(tǒng)官方培訓(xùn) 02臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)與數(shù)據(jù)分析-李雪迎

1、臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)與數(shù)據(jù)分析北京大學(xué)第一醫(yī)院李雪迎2017.4.11臨床試驗(yàn)的目的驗(yàn)證臨床干預(yù)方法的干預(yù)效果和安全性臨床試驗(yàn)的目的臨床試驗(yàn)研究中的重要問題 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn) 研究數(shù)據(jù)準(zhǔn)確可靠 統(tǒng)計(jì)方法正確合理臨床試驗(yàn)研究方案設(shè)計(jì)案例 實(shí)例分析目的:評(píng)價(jià)小兒腦癱的康復(fù)治療效果資料:對(duì)110名確診為腦癱的1-2歲患兒進(jìn)行為期一年的綜合康復(fù)治療,并在治療前后各完成一次功能評(píng)定統(tǒng)計(jì)分析:對(duì)治療前后的功能評(píng)定值進(jìn)行配對(duì)t檢驗(yàn)結(jié)果:配對(duì)t檢驗(yàn)顯示康復(fù)治療前后腦癱患兒的功能水平不同，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義結(jié)論:對(duì)小兒腦癱患者采用綜合康復(fù)能夠有效的改善功能狀態(tài)，取得滿意的治療效果案例 實(shí)例分析目的:評(píng)價(jià)小兒腦癱的

2、康復(fù)治療效果資料:對(duì)110名確診為腦癱的1-2歲患兒進(jìn)行為期一年的綜合康復(fù)治療,并在治療前后各完成一次功能評(píng)定統(tǒng)計(jì)分析:對(duì)治療前后的功能評(píng)定值進(jìn)行配對(duì)t檢驗(yàn)結(jié)果:配對(duì)t檢驗(yàn)顯示康復(fù)治療前后腦癱患兒的功能水平不同，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義結(jié)論:對(duì)小兒腦癱患者采用綜合康復(fù)能夠有效的改善功能狀態(tài)，取得滿意的治療效果案例 實(shí)例分析目的:評(píng)價(jià)小兒腦癱的康復(fù)治療效果資料:對(duì)確診為腦癱的100名1-2歲患兒和100名5-6歲患兒進(jìn)行為期一年的綜合康復(fù)治療,并在治療前后各完成一次功能評(píng)定統(tǒng)計(jì)分析:對(duì)兩組治療前后的功能評(píng)定變化值進(jìn)行成組t檢驗(yàn)。結(jié)果示：康復(fù)治療前后1-2歲患兒的功能改善幅度高于5-6歲患兒，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)

3、意義。結(jié)論: 1-2歲腦癱患者的康復(fù)治療效果優(yōu)于5-6歲腦癱患者。案例 實(shí)例分析目的:評(píng)價(jià)小兒腦癱的康復(fù)治療效果資料:對(duì)確診為腦癱的100名1-2歲患兒和100名5-6歲患兒進(jìn)行為期一年的綜合康復(fù)治療,并在治療前后各完成一次功能評(píng)定統(tǒng)計(jì)分析:對(duì)兩組治療前后的功能評(píng)定變化值進(jìn)行成組t檢驗(yàn)。結(jié)果示：康復(fù)治療前后1-2歲患兒的功能改善幅度高于5-6歲患兒，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論: 1-2歲腦癱患者的康復(fù)治療效果優(yōu)于5-6歲腦癱患者。實(shí)驗(yàn)誤差實(shí)驗(yàn)誤差 隨機(jī)誤差由大量的，微小的，偶然因素引起的不易控制的誤差。在一次觀察中，隨機(jī)誤差無法估計(jì)。大量重復(fù)觀察中，隨機(jī)誤差通常服從均數(shù)為O的正態(tài)分布。 系統(tǒng)誤差也

4、稱偏倚；在臨床試驗(yàn)過程中，由人為因素所致，有方向，無規(guī)律，無法用統(tǒng)計(jì)學(xué)分析進(jìn)行估計(jì)的誤差。實(shí)驗(yàn)誤差實(shí)驗(yàn)誤差 隨機(jī)誤差由大量的，微小的，偶然因素引起的不易控制的誤差。在一次觀察中，隨機(jī)誤差無法估計(jì)。大量重復(fù)觀察中，隨機(jī)誤差通常服從均數(shù)為O的正態(tài)分布。 系統(tǒng)誤差選擇偏倚信息偏倚混雜偏倚實(shí)驗(yàn)誤差 系統(tǒng)誤差選擇偏倚（selection bias）入選偏倚，排除偏倚：研究者如果對(duì)臨床試驗(yàn)方案的入選標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定得不夠具體明確，使得兩組入選的試驗(yàn)對(duì)象不盡相同，即使在同一組病人，也不具有同質(zhì)性。分組不均衡性偏倚： 非隨機(jī)方法分組，影響疾病轉(zhuǎn)歸與預(yù)后的因素在組間無法均衡非同期對(duì)照偏倚：不同時(shí)期的資料中被研究的對(duì)象的

5、條件、環(huán)境等都很難保持一致，可比性差。實(shí)驗(yàn)誤差 系統(tǒng)誤差信息偏倚（information bias）調(diào)查偏倚： 兩組的調(diào)查環(huán)境與條件不相同；調(diào)查人員的詢問態(tài)度、方式不統(tǒng)一；試驗(yàn)組及對(duì)照組分別由兩個(gè)人進(jìn)行調(diào)查。回憶偏倚：受試者的記憶不完整，使其準(zhǔn)確性與真實(shí)情況之間存在著誤差。無應(yīng)答偏倚：無應(yīng)答者與應(yīng)答者往往在臨床經(jīng)過等方面存在著系統(tǒng)差異實(shí)驗(yàn)誤差 系統(tǒng)誤差混雜偏倚（confounding bias）臨床試驗(yàn)中混雜偏倚是指當(dāng)研究某一處理因素與疾病的療效關(guān)系時(shí)，另一種伴隨的非處理因素產(chǎn)生的效應(yīng)，干擾著處理因素所產(chǎn)生的效應(yīng)，這一伴隨因素稱為混雜因素。疾病的轉(zhuǎn)歸除了藥物的治療作用外，還與疾病的自然過程、輔

6、助治療、及病人的體質(zhì)因素等有關(guān)。如果只注意干預(yù)措施與疾病之間的聯(lián)系而忽略了其他因素在各對(duì)比組中的均衡問題，就會(huì)發(fā)生混雜偏倚而容易導(dǎo)出錯(cuò)誤的結(jié)論?；疽?受試對(duì)象 處理因素 實(shí)驗(yàn)效應(yīng)基本要素 受試對(duì)象樣本與總體：通過對(duì)一組樣本干預(yù)效果的觀察，推斷試驗(yàn)方法對(duì)所有同類患者的干預(yù)效果入選標(biāo)準(zhǔn)：試驗(yàn)方法應(yīng)用于臨床的目標(biāo)群體排除標(biāo)準(zhǔn)：去除病情過于復(fù)雜，影響療效評(píng)價(jià)，不適合參與試驗(yàn)研究的人群探索性研究與確證性研究基本要素 處理因素根據(jù)研究目的，研究者所要觀察的作用于實(shí)驗(yàn)對(duì)象，并引起直接或間接效應(yīng)的因素即為處理因素處理因素與混雜因素基本要素 試驗(yàn)效應(yīng)試驗(yàn)效應(yīng):是指處理因素作用于受試對(duì)象而產(chǎn)生的各種效應(yīng)（有效

7、性，安全性）主要終點(diǎn)、次要終點(diǎn)臨床終點(diǎn)、替代終點(diǎn)構(gòu)造綜合指標(biāo)基本要素 試驗(yàn)效應(yīng)主要終點(diǎn)與試驗(yàn)?zāi)康挠斜举|(zhì)聯(lián)系能確切反應(yīng)處理效應(yīng)的指標(biāo)基本要素 試驗(yàn)效應(yīng)臨床終點(diǎn)對(duì)患者感受，功能狀態(tài)和生存情況的直接測量。替代終點(diǎn)在治療試驗(yàn)中用于替代有意義的臨床終點(diǎn)，衡量患者的主觀感受，功能恢復(fù)情況和生存情況，并預(yù)測治療效果的實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)或臨床體征。基本要素 試驗(yàn)效應(yīng)構(gòu)造綜合指標(biāo)問題舉例：某真菌藥物療效等級(jí)評(píng)價(jià)痊愈：癥狀消失，真菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰顯效：癥狀評(píng)分下降70%，真菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰有效：癥狀評(píng)分下降50%，真菌培養(yǎng)陽性無效：癥狀評(píng)分下降 0.05）。結(jié)論:降壓藥物A與藥物B的降壓治療效果相當(dāng)。案例 實(shí)例分析目的:評(píng)價(jià)某降

8、壓藥物A的治療效果資料:以標(biāo)準(zhǔn)降壓藥物B為對(duì)照。納入初診的原發(fā)性高血壓患者20例，按照1:1，隨機(jī)分為試驗(yàn)組，對(duì)照組，每組10例。接受為期16周的降壓治療 。統(tǒng)計(jì)分析:對(duì)兩組治療前后的血壓下降幅度，進(jìn)行成組t檢驗(yàn)。結(jié)果示：兩組血壓下降幅度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 0.05） 。結(jié)論:降壓藥物A與藥物B的降壓治療效果相當(dāng)。差別性檢驗(yàn)的檢驗(yàn)假設(shè) 以t-檢驗(yàn)為例P值 & 一類錯(cuò)誤把握度 & 二類錯(cuò)誤有效性的統(tǒng)計(jì)學(xué)評(píng)價(jià) 比較的類型優(yōu)效性試驗(yàn)等效性試驗(yàn)非劣效性試驗(yàn)單組目標(biāo)值試驗(yàn)有效性的統(tǒng)計(jì)學(xué)評(píng)價(jià) 優(yōu)效性檢驗(yàn)假設(shè) ：T ：T 有效性的統(tǒng)計(jì)學(xué)評(píng)價(jià) 優(yōu)效性檢驗(yàn)假設(shè) ：T ：T 治愈率：治療組： 23.3%治療組：

9、 23.3%對(duì)照組： 3.9%治療組-對(duì)照組 率差的95%CI （9.6，29.1）對(duì)照治療有效性的統(tǒng)計(jì)學(xué)評(píng)價(jià) 等效性檢驗(yàn)假設(shè) ： T ：|T | 有效性的統(tǒng)計(jì)學(xué)評(píng)價(jià)優(yōu)效等效非劣效優(yōu)效非劣效等效 有效性的統(tǒng)計(jì)學(xué)評(píng)價(jià) 目標(biāo)值法檢驗(yàn)假設(shè)H0: T T0H1: T T0T0統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃 統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書（statistical analysis plan , SAP） 由統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員起草并與主要研究者進(jìn)行充分的討論并最終確定。 在研究進(jìn)行中，統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃可以不斷地修訂和完善 在數(shù)據(jù)庫鎖定時(shí)，同步鎖定統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃 統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃對(duì)統(tǒng)計(jì)分析過程進(jìn)行詳細(xì)的闡述：統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集主要變量，次要變量統(tǒng)

10、計(jì)分析方法，療效評(píng)價(jià)及安全性評(píng)價(jià)方法按預(yù)期結(jié)果列出分析結(jié)果的表格，圖形及清單樣式統(tǒng)計(jì)分析人群 療效分析數(shù)據(jù)集全分析數(shù)據(jù)集（Full Analysis Set,FAS）：盡可能接近符合意向性分析原則的理想的受試者集。從所有隨機(jī)化的受試者中，以最少的和合理的方法剔除受試者后得出的。主要指標(biāo)缺失值的估計(jì)，可以采用最接近的一次觀察值進(jìn)行結(jié)轉(zhuǎn)。符合方案數(shù)據(jù)集（Per-Protocol Set,PP）：由完成全部試驗(yàn)內(nèi)容且符合方案中各項(xiàng)規(guī)定的病例構(gòu)成（依從性好，試驗(yàn)期間未服用違禁藥物，完成CRF填寫內(nèi)容.）。是全分析集的一個(gè)子集。符合試驗(yàn)方案，的病例。統(tǒng)計(jì)分析人群 療效分析數(shù)據(jù)集有效性分析應(yīng)同時(shí)在全分析集

11、和符合方案集上完成統(tǒng)計(jì)分析人群 安全性分析數(shù)據(jù)集安全分析數(shù)據(jù)集（Safety Analysis Set,SS）：使用過研究藥物并至少做過一次隨訪且有安全信息記錄的病例所構(gòu)成的數(shù)據(jù)集。統(tǒng)計(jì)分析及報(bào)告 一般原則：按照統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃完成分析計(jì)算統(tǒng)計(jì)描述統(tǒng)計(jì)推斷及參數(shù)估計(jì)統(tǒng)計(jì)結(jié)果呈現(xiàn)清晰明了，盡量采用表格及統(tǒng)計(jì)圖表達(dá)表格采用三線表格式，橫縱標(biāo)目簡明統(tǒng)計(jì)圖縱橫比例適宜，坐標(biāo)軸及標(biāo)題標(biāo)注清晰準(zhǔn)確統(tǒng)計(jì)分析及報(bào)告 一般原則：三線表樣式舉例試驗(yàn)組性別對(duì)照組統(tǒng)計(jì)量 P0.953 0.329125(48.8%) 135(53.1%)131(51.2%) 119(46.9%)男女256254合計(jì)統(tǒng)計(jì)分析及報(bào)告 主要報(bào)告內(nèi)容：研究方案簡介統(tǒng)計(jì)分析方法概述統(tǒng)計(jì)結(jié)果摘要病例收集及完成情況：入組情況，完成情況，脫落情況，人群劃分情況等。一般信息的描述及統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)（人口學(xué)信息，疾病特征等）統(tǒng)計(jì)分析及報(bào)告 主要報(bào)告內(nèi)容：療效分析基線信息的描述與分析（基于FAS數(shù)據(jù)集完