抗感染治療進展及合理用藥

1、抗感染治療進展及合理用藥1感染病診治新動向病原微生物耐藥性日趨嚴重動態(tài)監(jiān)測細菌耐藥性針對病原藥敏用藥，掌握適應(yīng)證治療耐藥菌新藥的開發(fā)和應(yīng)用社區(qū)獲得感染日益受到重視 發(fā)病率高，CAP美國200300萬/年 高危人群病死率2040藥動學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD)新概念的臨床應(yīng)用抗感染新藥評價國際規(guī)范化(GCP)2病原微生物3厭氧菌消化球菌、消化鏈球菌、擬桿菌屬(脆弱擬桿菌)、梭桿菌等真菌念珠菌屬、隱球菌、曲霉屬、毛霉等其他支原體、衣原體、卡氏肺孢子蟲等4細菌耐藥性日趨嚴重肺炎鏈球菌 青霉素不敏感株P(guān)ISP，PRSP葡萄球菌 甲氧西林或苯唑西林耐藥株 MRSA，MRSE， VISA VRSA 2002.

2、6首次分離自美國Michigan州居民 糖尿病、足潰瘍、腎衰、血透、導(dǎo)管出口處感染腸球菌 萬古霉素耐藥 VRE腸桿菌科 青、頭孢等內(nèi)酰胺類耐藥， ESBLs 腸桿菌屬 第三代頭孢菌素類耐藥，AmpC銅綠假單胞菌 亞胺培南等碳青酶烯類耐藥，金屬酶5Causes of Nosocomial BacteriamiaGram(+)Bacteria64%Gram(-)Bacteria27%Fungi8%67Reported percentage of penicillin-resistant strains of Streptococcus pneumoniaefrom 1984-1997*In 199

3、7,75% of penicillin-resisntant strains of Streptococcus pneumoniae in France were also multidrug resistant8腸桿菌科細菌ESBLs檢出率*細菌菌株數(shù)檢出率克雷伯菌屬211833.1大腸埃希菌305117.9腸桿菌屬114317.8檸檬酸菌屬20813.0變形桿菌屬3574.8沙雷菌屬1334.5摩根菌屬1101.8* 中國抗感染化療雜志2002，2(1):79抗感染藥應(yīng)用基本原則按患者感染病原微生物用藥按患者病理、生理情況用藥按抗感染藥藥理作用特點選藥10青霉素類青霉素 溶鏈、肺炎鏈、草綠

4、鏈、腸球菌等感染、急性扁桃體炎、肺炎、心內(nèi)膜炎 白喉、破傷風(fēng)、氣性壞疽、厭氧球菌等感染耐酶青霉素 產(chǎn)酶金葡菌 苯唑西林(oxacillin,p12)鄰氯西林(cloxacillin)廣譜青霉素 革蘭陽性菌某些G-b 氨芐西林、阿莫西林、哌拉西林11頭孢菌素類12第四代頭孢菌素頭孢吡肟cefepime 頭孢匹羅cefpirome對革蘭陰性桿菌具強大抗菌作用，包括對銅綠假單胞菌亦具良好抗菌作用；對第三代頭孢菌素呈現(xiàn)耐藥的腸桿菌屬細菌、弗勞地枸櫞酸桿菌、摩氏摩根菌、普魯威登菌等可呈現(xiàn)敏感；對革蘭陽性球菌作用強于第三代頭孢菌素。對Bush I組染色體介導(dǎo)的內(nèi)酰胺酶（AmpC)酶穩(wěn)定性高于第三代頭孢菌素

5、，對細菌外膜通透性增加。血半衰期約2h，體內(nèi)很少代謝，在正常CSF中達510，主要自腎排出?？捎糜谥匕Y革蘭陰性桿菌感染，尤其腸桿菌屬等細菌感染，用于青霉素不敏感肺炎鏈球菌感染在累積資料中。13新口服頭孢菌素類頭孢呋辛酯Cefuroxime axetil頭孢替安酯Ceftiam hexetil頭孢他美酯Cefetamet pivoxil頭孢克肟Cefixime頭孢特侖酯Cefteram pivoxil頭孢布坦Ceftibuten頭孢泊肟酯Cefpodoxime proxetil頭孢地尼Cefdinir頭孢地妥侖酯Cefditoren pivoxil14各種頭孢菌素臨床適應(yīng)證第一代葡萄球菌等革蘭陽

6、性球菌感染(除腸球菌外)第二代敏感腸桿菌科細菌感染，葡萄球菌等感染第三代革蘭陰性桿菌所致各種嚴重感染、醫(yī)院內(nèi)感染、免疫缺陷者感染第四代同第三代頭孢菌素，尚包括對第三代頭孢菌素呈現(xiàn)耐藥的腸桿菌屬、弗勞地枸櫞酸桿菌等所致感染15碳青霉烯類亞胺培南/西司他丁(Imipenem/cilastatin)，泰能 抗菌譜廣：需氧、厭氧(g-,g+)，抗菌活性高 對ESBLs、AmpC穩(wěn)定，體內(nèi)對腎去氫肽酶不穩(wěn)定，需加cilastatin，有抽搐等嚴重CNS反應(yīng)。銅綠假單胞菌耐藥美羅培南(Meropenem) ，美平 抗菌譜 抗菌活性同亞胺培南，體內(nèi)對腎去氫肽酶穩(wěn)定，不需加酶抑制劑，抽搐等CNS反應(yīng)明顯少于亞

7、胺培南，可用于CNS感染。帕尼培南(Panipenem), 克倍寧(帕尼培南/倍他米隆) 抗菌譜 抗菌活性同亞胺培南，應(yīng)用與Betamipron合劑，抽搐等CNS反應(yīng)明顯少于亞胺培南，可用于CNS感染治療。厄他培南(ertapenem) 對腸桿菌科細菌、厭氧菌抗菌作用強 對銅綠假單胞菌、不動桿菌作用差 t1/2ke 4.3-4.6h 用于腹腔感染、HAP、CAP(1g qd) 16內(nèi)酰胺類與內(nèi)酰胺酶抑制劑17氨基糖苷類(1)特點：抗菌譜廣、殺菌劑、對G-b、金葡菌有效 蛋白結(jié)合率低、耳腎毒性，用于G-b，葡萄 球菌感染，有指征應(yīng)用，不宜作為門急診一 線藥新霉素 毒性大，只作局部用鏈霉素 抗結(jié)核

8、，心內(nèi)膜炎、布氏桿菌病等的聯(lián)合用藥卡那霉素 耐藥菌增多、毒性大、現(xiàn)應(yīng)用較少，對銅綠假單胞菌無效18氨基糖苷類(2)慶大霉素Gentamicin細菌耐藥現(xiàn)象嚴重，綠膿50，大腸30，肺桿4050，金葡50妥布霉素Tobramycin抗菌作用與慶大相仿，對銅綠假單胞菌作用略強，基本交叉耐藥阿米卡星Amikacin抗菌活性高，宜作二線藥奈替米星Netilmicin耳腎毒性較低，對金葡菌作用較好，對銅綠假單胞菌活性較低異帕米星Isepamicin抗菌活性高、耳腎毒性低耐AMK某些MRSA可對其敏感1920適用于各種G+c，G+b感染，包括葡萄球菌、肺炎鏈球菌、鏈球菌、腸球菌、白喉桿菌、破傷風(fēng)桿菌、肺炎

9、支原體、衣原體、軍團菌等感染、厭氧菌(主要厭氧球菌)感染、空腸彎曲菌、幽門螺桿菌感染肝、膽汁、前列腺、痰液中濃度較高 酯化物肝毒性，紅霉素口服胃腸道反應(yīng) 大環(huán)內(nèi)酯類21新大環(huán)內(nèi)酯類與紅霉素比較22新大環(huán)內(nèi)酯類臨床適應(yīng)證院外獲得的上、下呼吸道感染 由常見病原菌(包括流感桿菌)、其他病原微生物所致者皮膚軟組織感染：葡球、化膿性鏈球菌泌尿生殖系感染：衣原體、脲原體、淋球菌等免疫缺陷者感染：分枝桿菌(鳥、龜?shù)?、鼠弓形體等其他：空腸彎曲菌腸炎，萊姆 病(Lyme dis)23林可霉素類林可霉素(潔霉素) Lincomycin克林霉素(氯潔霉素) Clindamycin耐藥金葡菌、厭氧菌骨、骨髓中藥物濃

10、度可達血濃度0.3-2倍以上用于敏感葡萄球菌感染，與其他抗菌藥聯(lián)合用于厭氧菌感染不良反應(yīng)：腹瀉，氯潔發(fā)生率低于潔霉素 不可靜注、靜滴(林可2g至少250ml，克林600mg至少100ml)24四環(huán)素類四環(huán)素、土霉素、金霉素、去甲金霉素 多西環(huán)素、甲烯土霉素、米諾環(huán)素常見病原菌對其耐藥率高、生物利用度低(口服) 不良反應(yīng)多見(骨骼、齒、肝、腎等)適用于 支原體肺炎、衣原體感染、立克次體病、布氏桿菌病、霍亂、回歸熱8歲以下小兒、孕婦、乳婦避免用25氯霉素傷寒、副傷寒等沙門菌感染、流感嗜血桿菌、厭氧菌適用于敏感菌所致化膿性腦膜炎、腦膿腫等。 不宜用于輕癥感染，不可作為預(yù)防用藥 應(yīng)用中隨訪周圍血象26

11、萬古霉素、去甲萬古霉素對葡萄球菌(MRSA等)、腸球菌、鏈球菌等 G+c高度抗菌活性，包括耐藥菌MRST1/2 4-8h，主要自腎排出 24h 80-90% 血藥濃度 峰30-40mg/L，谷5-10mg/L用于上述菌所致嚴重肺部感染、心內(nèi)膜炎、敗血癥等，不良反應(yīng)、腎、耳毒性、皮疹等 萬古 1-2g/日，去甲萬古 0.8-1.6g/日，分2次緩慢靜滴27替考拉寧(teicoplanin)對甲氧西林耐藥葡萄球菌、腸球菌具良好抗菌作用，包括MRS，部分VRE 抗菌作用與萬古霉素相仿，對溶血性葡萄球菌等CONS作用差于萬古霉素。半衰期長 45100h，腎功減退者更長 尿排出50，血、腹透不能清除成人

12、每日200400mg(3-6mg/kg/日)靜或肌注 臨床有效率85。 耳腎毒性較輕，局部反應(yīng)少。28磷霉素 Fosfomycin全化學(xué)合成，結(jié)構(gòu)簡單，分子小廣譜抗菌：金葡、大腸、沙雷、志賀菌抗菌活性高，抑菌率90%，銅綠假單胞79，奇異變形77，其他變形52體內(nèi)分布廣泛，不良反應(yīng)輕微(胃腸，過敏皮疹)磷霉素鈣鹽：口服吸收較差，用于尿感、腸道感染 磷霉素鈉鹽：可用于中、重癥感染 4-12g/日，嚴重16g/日 磷霉素氨丁三醇(散劑) 5.631g-3g磷霉素 單劑治療單純性下尿感29對耐藥革蘭陽性球菌有效新藥鏈陽性菌素類 Streptogramins 奎奴普丁達福普汀(Quinupristin

13、-Dalfopristin, synecid)惡唑 烷酮類(Oxazolidinones)：利奈唑烷linezolid酮內(nèi)酯類(Ketolides)：Telithromycin, 對MRSA作用差甘氨酰環(huán)素類(Glycylcyclines)：Tigecycline替加環(huán)素酸性環(huán)脂肽類 Daptomycin 達托霉素30氟喹諾酮類31氟喹諾酮類 沿用品種治療g-b所致下呼吸道、尿路(前列腺)、腹腔、骨關(guān)節(jié)、腸道感染、傷寒等大腸埃希菌對其耐藥者達50以上，不合理臨床應(yīng)用結(jié)果，獸用(?)不宜用于社區(qū)獲得上、下呼吸道感染(肺鏈、溶鏈) 新品種對肺炎鏈球菌(PSSP、PISP、PRSP)、溶血性鏈球菌、

14、金葡菌(MSSA)活性，可用于CAP、中耳炎、竇炎等，仍用于尿路感染等對厭氧菌作用增強對非典型病原、支原體、衣原體、軍團菌作用增強大腸埃希菌交叉耐藥32喹諾酮類藥物應(yīng)用時均需注意避免用于18歲以下未成年人、孕婦、乳婦(作用機制，動物毒性)避免用于癲癇等CNS疾患者腎功能不全者按減退程度減量用藥，老年人腎功 正常劑量應(yīng)用可致抽搐、精神改變等嚴重不良反應(yīng)4. 注意少數(shù)患者可發(fā)生嚴重不良事件 抽搐、精神異常、肌腱斷裂、QTc(尖端扭轉(zhuǎn)室速)、光毒性33治療深部真菌病新藥兩性霉素B含脂復(fù)合物 與沿用兩性B(去氧膽酸鹽)比，腎毒性，某些品種全身反應(yīng)減少 兩性B脂質(zhì)復(fù)合體AmB lipid complex

15、,ABLC,Abelcet 兩性B膠質(zhì)分散體AmB colloidal dispersion,ABCD,Amphotec 兩性B脂質(zhì)體Liposome AmB, L-AmB,AmBisome伏立康唑Voriconazole屬新一代三唑類棘白菌素類(echinocandins) 卡泊芬凈(caspoofungin) 用于念珠菌病，其他藥物無效的侵襲性曲霉病，對隱球菌無效。伊曲康唑注射劑 曲霉病治療34聯(lián)合用藥作用協(xié)同作用 繁殖期殺菌劑靜止期殺菌劑 (青、頭孢) (氨基糖苷類)2. 延緩耐藥性產(chǎn)生 利福平INH，兩性B5FC擴大抗菌譜 需氧革蘭陰性菌厭氧菌 混合感染35聯(lián)合用藥適應(yīng)證病因不明嚴重感

16、染(粒細胞缺乏發(fā)熱等)單一抗菌藥不能控制的嚴重混合感染單一抗菌藥不能有效控制的心內(nèi)膜炎或敗血癥 腸球菌心內(nèi)膜炎氨芐+慶大 綠膿桿菌敗血癥哌拉西林+慶大需長期用藥有產(chǎn)生耐藥可能者 INH+利福平，兩性BFC36抗菌藥局部應(yīng)用皮膚、粘膜局部用藥盡量避免 無效、可致過敏，耐藥 治療劑量下大多體腔內(nèi)可達有效藥物濃度局部用藥需具備條件刺激性小，局部組織可耐受不易吸收，避免毒性反應(yīng)發(fā)生殺菌力強，不易出現(xiàn)耐藥菌株37局部用藥新霉素溶液、軟膏桿菌肽軟膏吡咯類抗真菌藥外用磺胺醋酰鈉(15-30%)甲磺滅膿(10%懸液) 磺胺嘧啶銀鹽(1%冷霜)青霉素類避免局部應(yīng)用38抗感染藥預(yù)防應(yīng)用預(yù)防12種特定的病原感染有效 預(yù)防所有細菌等入侵無效，不良后果不良后果 耐藥菌感染發(fā)生率增加 藥物不良反應(yīng)增多 醫(yī)藥費增加39引入PK/PD概念 合理用藥時間依賴性(time-dependent) 內(nèi)酰胺類 PAE短或無 血及體液濃度低于MIC時，細菌可生長繁殖 體內(nèi)藥物濃度超過MIC時間40%給藥間期，可達85臨床療效，超過6070給藥間期，可達最大殺菌作用濃度依賴性(concentration-dependent) 氨基糖苷類、喹諾酮類 PAE長Cmax/MIC 8-