地中海貧血遺傳pbl課件

1、地中海貧血某男患，3歲，以乏力，腹部脹痛來醫(yī)院就診查體： 身高：85cm，體重：20kg 心率：95次/分，頭發(fā)干枯，無光澤， 皮膚、瞼結(jié)膜、口唇均較蒼白。頭大顴突，額突，鼻梁塌陷，鞏膜黃染，淺表淋巴結(jié)未觸及。心肺正常，腹部膨隆，淺表靜脈顯露。肝肋下3cm，質(zhì)硬，邊緣鈍，表面尚光滑，脾肋下4cm，質(zhì)硬。下肢浮腫，中樞神經(jīng)系統(tǒng)未見異常。頭顱X線正側(cè)位：頭骨骨質(zhì)疏 松，骨小梁條紋清楚，短發(fā)直立狀。腹部B超：肝大、脾大血常規(guī)：紅細(xì)胞2.9 1012/L 血紅蛋白：58.0g /L 平均血紅細(xì)胞容量：65.5fL 平均紅細(xì)胞血紅蛋白含量：26.7pg 平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度：31.2 g/L血細(xì)胞涂片

2、 網(wǎng)織紅細(xì)胞:10.5% , 有核紅細(xì)胞：39%， 靶形、異形細(xì)胞: 20-66%血紅蛋白含量檢測： HbA: 29.2% HbF： 53% 其他： 17.8%家族史：父母輕度貧血，家族成員有貧血患者。Q1:患兒的檢查結(jié)果是什么？出現(xiàn)以上臨床癥狀的原因是什么？成人血紅蛋白（Hb A）由兩條鏈和兩條鏈組成。由于鏈合成減少或不能合成者稱為珠蛋白生成障礙性貧血，多見于黑人；由于鏈合成減少或不能合成者稱為珠蛋白生成障礙性貧血，即為本案例中該患兒的確診疾病。地中海貧血癥的類型地中海貧血癥：根據(jù)地中海貧血癥患者的嚴(yán)重程度可分為四類地中海貧血癥：根據(jù)嚴(yán)重程度可分為三類：輕型地中海貧血中間型地中海貧血重型地中

3、海貧血 地中海貧血癥的類型輕型地中海貧血（微型）. 也可以被稱為攜帶者，意思是他帶有地中海貧血癥的遺傳特性。 這樣的人通常過正常的生活，但可能出現(xiàn)輕微的貧血癥狀。地中海貧血癥的類型-續(xù)中間型地中海貧血 由血紅蛋白的鏈減少引起的，并可導(dǎo)致中度或重度貧血以及一系列并發(fā)癥，包括骨骼畸形和脾腫大。1.乏力、頭發(fā)干枯，無光澤、 皮膚、瞼結(jié)膜、口唇均較蒼白，紅細(xì)胞脆性增加。此為典型的地中海貧血面容。因鏈生成完全或幾乎完全受到抑制，以致含有鏈的HbA 合成減少或消失，而多余的鏈則與鏈結(jié)合而成為HbF( a2 2），使HbF明顯增加。由于HbF的氧親合力高，致患者組織缺氧。過剩的鏈沉積于幼紅細(xì)胞和紅細(xì)胞中，形

4、成鏈包涵體附著于紅細(xì)胞膜上而使其變僵硬，在骨髓內(nèi)大多被破壞而導(dǎo)致“無效造血”。部分含有包涵體的紅細(xì)胞雖能成熟并被釋放至外周血，但當(dāng)它們通過微循環(huán)時就容易被破壞；這種包涵體還影響紅細(xì)胞膜的通透性，從而導(dǎo)致紅細(xì)胞的壽命縮短。由于以上原因，患兒在臨床上呈慢性溶血性貧血。 3.鞏膜黃染腹部膨隆，淺表靜脈顯露。肝肋下3cm，質(zhì)硬，邊緣鈍，表面尚光滑，脾肋下4cm，質(zhì)硬。下肢浮腫 在長期貧血和溶血的刺激下 ，貧血病者會出現(xiàn)脾臟發(fā)大的問題 過大脾臟會使貧血加劇和令病者需要接受更大量的輸血而導(dǎo)致更嚴(yán)重的鐵質(zhì)積聚 ，鐵質(zhì)積聚 在肝臟，則易導(dǎo)致肝硬化，肝功能受損出現(xiàn)靜脈曲張，水腫Q2:患兒的珠蛋白基因發(fā)生了以上改

5、變，對珠蛋白的合成有什么影響？類珠蛋白基因簇:11p15 G A 1 珠蛋白基因DNA-28(AG)突變 2.珠蛋白基因的表達(dá)珠蛋白基因轉(zhuǎn)錄mRNA前體加帽 加尾剪接GTAG法則珠蛋白mRNA珠蛋白啟動子是轉(zhuǎn)錄因子和RNA聚合酶的結(jié)合位點，位于受其調(diào)控的基因上游，鄰近基因轉(zhuǎn)錄起始點，是基因的一部分。典型的珠蛋白基因啟動子區(qū)含有三個保守盒的基序，它們分別是位于帽位上游約-30bp處的TATA盒，-70-90bp處的CCAAT盒以及位于-95-120bp處的CACCC盒。CACCCTATA框內(nèi)任何一個堿基的替換都將形成強(qiáng)烈的下降突變。如人的-珠蛋白基因啟動子中僅TATA框發(fā)生突變,轉(zhuǎn)錄明顯減慢,m

6、RNA的形成量明顯減少,翻譯隨之減慢,-珠蛋白產(chǎn)量便大為降低,而引起地中海貧血。Q3:對有這樣患兒出生的家庭來說，如果再妊娠，再發(fā)風(fēng)險有多少？通過對這個病例的討論,你對遺傳信息傳遞過程有什么認(rèn)識?地中海貧血癥的遺傳學(xué)解釋單基因紊亂：一個基因不正常地中海貧血癥是珠蛋白基因產(chǎn)生多于150個突變的結(jié)果，它將導(dǎo)致珠蛋白鏈的減少或丟失染色體 第11號染色體 珠蛋白基因 第16號染色體 珠蛋白基因地中海貧血癥的傳播-續(xù)但是如果兩個攜帶者婚配，每次懷孕有25%的可能性孩子是非攜帶者，50%的可能性孩子是攜帶者（輕型地中海貧血），還有25%的可能性孩子是重型地中海貧血患者。若 夫 婦 兩 人 都 不 是 地

7、中海貧血基 因 攜 帶 者 ,他 們 的 下 一 代 將 不 會 有 這 種 基 因 若 夫 婦 只 有 一 方 是 地中海貧血基 因 攜 帶 者 ,每 次 懷 孕 ,他 們 的 子 女 有 50%機(jī) 會 因 遺 傳 而 成 為 地 中海貧血 基 因 攜 帶 者Phenotype-Genotype Relationships地貧的表型多樣性體現(xiàn)了遺傳基礎(chǔ)的多層次的復(fù)雜性包括主要的（基因突變）、次要的（直接改變肽鏈的失衡程度）和第三位的（影響并發(fā)癥的因素如鐵吸收狀況、膽紅素代謝狀況和感染的易感性等）的基因修飾或調(diào)節(jié)因素此外,環(huán)境因素(如瘧疾)目前已被認(rèn)為是地貧的表型影響因素Q4：在人群中，如何篩

8、查該病的輕型患者？如何治療該?。枯p型患者的特征患者無癥狀或輕度貧血，脾不大或輕度大。病程經(jīng)過良好，能存活至老年。本病易被忽略，多在重型患者家族調(diào)查時被發(fā)現(xiàn)。 實驗室檢查：成熟紅細(xì)胞有輕度形態(tài)改變，紅細(xì)胞滲透脆勝正?；驕p低，血紅蛋白電泳顯示HbA2含量增高（0.0350.060)，這是本型的特點。HbF含量正常。 遺傳病的篩查出生前篩查新生兒篩查攜帶者篩查出生前篩查出生前篩查是診斷胎兒有無遺傳病的過程。出生前篩查是生化遺傳、細(xì)胞遺傳、分子遺傳、和臨床實踐相結(jié)合的產(chǎn)物，具有很強(qiáng)的實際應(yīng)用價值。近年來發(fā)展很快，國際上目前除染色體病外還有約100多種遺傳病可做出生前篩查。在遺傳咨詢的基礎(chǔ)上，對有高風(fēng)險

9、的妊娠經(jīng)產(chǎn)前診斷判斷胎兒患病時，可終止妊娠，防止患兒的出生，這是預(yù)防嚴(yán)重遺傳病患兒出生的有效手段。產(chǎn)前診斷出生前的早期診斷可以通過運(yùn)用首先，胎兒血液采樣分析；其次，絨毛膜絨毛活組織切片檢查以及直接的珠蛋白基因分析。現(xiàn)在有經(jīng)驗的中心的錯誤率在1%以下新生兒篩查目前，有一些遺傳病已有有效療法，若能在新生兒階段明確該種疾病的診斷，在患兒出現(xiàn)不可逆的損傷前得到治療則可防止臨床癥狀的出現(xiàn)。標(biāo)本采集采取新生兒的血標(biāo)本是新生兒疾病篩查工作的第一步 實驗室檢測質(zhì)量控制與病例追蹤攜帶者篩查遺傳攜帶者指表形正常，但帶有治病遺傳物質(zhì)（致病基因或染色體畸變），能傳遞給后代使之患病的個體。一般包括：帶有隱形致病基因的個

10、體（雜合子）；帶有平衡易位染色體的個體；帶有顯性致病基因而暫時表達(dá)正常的頓挫型和遲發(fā)外顯者。攜帶者篩查是指當(dāng)某種遺傳病在某一群體中有高發(fā)病率，為了預(yù)防該病在群體的發(fā)生，采用經(jīng)濟(jì)實用、準(zhǔn)確可靠的方法在群體中進(jìn)行篩查，篩出攜帶者后則進(jìn)行婚育指導(dǎo)，即可達(dá)到預(yù)期目標(biāo)珠蛋白生成障礙性貧血 常染色體隱形遺傳 純合子重型珠蛋白生成障礙性貧血 雜合子珠蛋白生成障礙性貧血癥狀【輕型】篩查方法：抽血進(jìn)行肽鏈檢測和基因分析 第一階段： 血常規(guī) 平均紅細(xì)胞體積(MCV)和平均血紅蛋白濃度(MCHC)，被認(rèn)為是對地中海貧血進(jìn)行初篩的有力證據(jù)。 漏診率17% 診斷：MCV80fl，MCH（平均血紅蛋白）27pg，MCHC

11、1000g/L）、則開始應(yīng)用鐵鰲合劑。去鐵胺每日2550mg/kg，每晚1次連續(xù)皮下注射12小時，或加入等滲葡萄糖液中靜滴812小時；每周57天，長期應(yīng)用?；蚣尤爰t細(xì)胞懸液中緩慢輸注。 去鐵胺副作用不大，偶見過敏反應(yīng)，長期使角偶可致白內(nèi)障和長骨發(fā)育障礙，劑量過大可引起視力和聽覺減退。維生素 C 與鰲合劑聯(lián)合應(yīng)用可加強(qiáng)去鐵胺從尿中排鐵的作用，劑量為200rng/日。 4.脾切除 脾切除對血紅查白 H 病和中間型地貧的療效較好，對重型地貧效果差。脾切除可致免疫功能減弱，應(yīng)在56歲以后施行并嚴(yán)格掌握適應(yīng)證。 5.造血干細(xì)胞移植 異基因造血干細(xì)胞移植是目前能根治重型地貧的方法。如有 HLA 相配的造血干細(xì)胞供者，;應(yīng)作為治療重型地貧的首選方