肝纖維化無創(chuàng)性診斷

1、關(guān)于肝纖維化無創(chuàng)性診斷第一張，PPT共三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月定義肝纖維化（hepatic fibrosis）是指肝細(xì)胞發(fā)生壞死及炎癥刺激時，肝臟中膠原蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）增生與降解失去平衡，導(dǎo)致肝臟內(nèi)纖維結(jié)締組織異常沉積的病理過程，輕者稱為纖維化；重者進(jìn)而合并肝小葉結(jié)構(gòu)改建、假小葉及再生結(jié)節(jié)形成，稱為肝硬化。肝纖維化概述第二張，PPT共三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月 肝臟組織病理學(xué)檢查、影像學(xué)檢查、血清學(xué)檢測等。診斷方法第三張，PPT共三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月肝組織病理學(xué)檢查 診斷肝纖維化和肝硬化金標(biāo)準(zhǔn) 主要采用METAVIR、Is

2、hak等評分系統(tǒng)評估肝纖維化等級和炎癥活動度 第四張，PPT共三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月METAVIR評分系統(tǒng)纖維化等級F0 無纖維化F1 門靜脈區(qū)有纖維化但沒有纖 維間隔形成F2 少量纖維間隔形成 F3 大量纖維間隔但沒有肝硬化F4 肝硬化 Halfon P, et al. Am J Gastroenterol. 2006; 101:547555第五張，PPT共三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月炎癥活動度分級A0 組織學(xué)上無炎癥活動A1 輕微活動A2 中度活動 A3 嚴(yán)重活動 Halfon P, et al. Am J Gastroenterol. 2006; 101:547555第六張，P

3、PT共三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月缺點（1）一種創(chuàng)傷性檢查方法，有潛在并發(fā)癥， 不易為患者接受。有學(xué)者報道約有30%病人接受 肝穿后出現(xiàn)疼痛，0.3%出現(xiàn)出血、膽汁外漏、肺損傷以及0.03%患者甚至死亡等 。（2）不能重復(fù)進(jìn)行，因而不能動態(tài)觀察病情進(jìn)展及療效。（3）通常肝穿取材僅占肝臟的1/50000，由于肝纖維化局灶性炎癥和纖維增生特點，取材變異性大，易出現(xiàn)誤差；且無統(tǒng)一、易推廣的分級分期標(biāo)準(zhǔn)，實際應(yīng)用尚有一定的局限性。 第七張，PPT共三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月Poynard等研究顯示，僅有14%的慢性丙型肝炎（Chronic Hepatitis C,CHC）患者行肝組織活檢取材足夠

4、，當(dāng)肝活檢和血清學(xué)檢測結(jié)果不一致時，肝活檢診斷的失敗率是血清學(xué)的7倍以上. Poynard T , et al. Clinical Chemistry,2004,50:13441355.第八張，PPT共三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月 肝纖維化無創(chuàng)性診斷方法影像學(xué)診斷血清學(xué)診斷第九張，PPT共三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月影像學(xué)診斷普通超聲、CT和核磁共振檢查,這些方法能檢測有門靜脈高壓的晚期肝纖維化，具有較高的靈敏度和特異度，然而這些方法對輕度或中度肝纖維化不敏感。近年利用瞬時彈性成像（transient elasography）技術(shù)測量肝臟硬度（liver stiffness measure

5、ment，LSM）來評估肝纖維化的程度，是一種無創(chuàng)、無痛、快速、簡單、客觀的定量檢測肝纖維化的方法。其中法國Echosens公司研制的瞬時彈性成像系統(tǒng)被稱為Fibroscan第十張，PPT共三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月Fibroscan背景知識 當(dāng)肝組織出現(xiàn)纖維化等病理改變時，組織的界面聲阻抗差或者聲散射系數(shù)變化并不明顯，所以大量診斷肝纖維化的超聲研究并未取得實質(zhì)結(jié)果。然而，此時肝臟的彈性已發(fā)生變化，因為組織的彈性模量依賴于其分子組成以及相應(yīng)的微觀組織結(jié)構(gòu)，若能觀察到這種變化，就能得到肝纖維化的信息。第十一張，PPT共三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月Fibroscan的測定原理和方法 Fibr

6、oscan技術(shù)2003年由法國學(xué)者Sandrin等首先應(yīng)用，是一種新型的肝纖維化檢測儀器，它通過測定肝臟瞬時彈性圖譜來反映肝實質(zhì)硬度，通過測量肝臟硬度來判斷肝臟纖維化的程度，并對肝纖維化進(jìn)行準(zhǔn)確分級。 Fibroscan由三部分組成：能產(chǎn)生超聲波并作為超聲波接收器的換能器；位于換能器上發(fā)出低頻震動波的探針；可以記錄數(shù)據(jù)的軟件程序。測量時，需要重復(fù)測量增加測量深度（25-65 mm）來增加取樣大小。實際取樣時間不到0.1秒，呼吸運動不會對檢查產(chǎn)生影響，而整個檢查時間不到10分鐘。Fibroscan第十二張，PPT共三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月探針傳出的小振幅低頻振動通過超聲換能器向組織傳遞。這

7、種振動在通過肝組織時引起彈性剪切波。同時,一種脈沖-回波超聲捕獲裝置跟蹤這種波的產(chǎn)生并測量它的速度，通過專用的運算系統(tǒng)，換算成肝的彈性，以千帕(kPa)表達(dá)。正常肝內(nèi)低頻超聲波的傳導(dǎo)速度約1 m /s。肝質(zhì)地越硬，超聲切割波在肝內(nèi)運行的速度越快，得出的彈性kPa值越高。除了彈性測定的kPa數(shù)值外，以診斷敏感度為縱坐標(biāo)，特異性為橫坐標(biāo)，得出的ROC曲線下面積(AUROC)也反映肝的僵度或彈性。AUROC面積越大,肝質(zhì)地越硬。Fibroscan第十三張，PPT共三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月Fibroscan在慢性丙型肝炎、酒精性肝病 、PBC和PSC等的應(yīng)用 2003年法國學(xué)者Sandrin等對

8、106例慢性丙型肝炎患者進(jìn)行肝臟瞬時彈性測定，結(jié)果顯示其硬度測量值與肝纖維化分期有顯著相關(guān)性(偏相關(guān)系數(shù)0.71)，診斷肝纖維化(METAVIR積分F2)和肝硬化(= F4)的受試者工作曲線(ROC)的曲線下面積分別為0.88和0.99，且這種測定不受操作者影響，可重復(fù)性好，被認(rèn)為是一種無創(chuàng)、無痛苦、快速、客觀定量檢測肝纖維化的方法。FibroscanSandrin et al. Ultrasound MedBiol, 2003,291705-1713. 第十四張，PPT共三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月FibroscanFibroscan在慢性丙型肝炎、酒精性肝病 、PBC和PSC等的應(yīng)用 此

9、后，人們對該方法的效果進(jìn)行了許多驗證。 Castera等在183名慢性丙型肝炎患者中進(jìn)行了前瞻性 研究，結(jié)果驗證了該定量測定有良好的診斷價值。 Ziol等對327例丙型肝炎患者進(jìn)行肝纖維化評估也證實了有良好的診斷價值。 Ledinghen等對72名HCV與HIV合并感染者的研究中，結(jié)果顯示Fibroscan結(jié)果與肝纖維化分期有顯著相關(guān)性 Castera et al. Gastroenterology, 2005,128343-350. Ziol et al. Hepatology, 2005,4148-54. Ledinghen et al. J AIDS, 2006,41175-179. 第

10、十五張，PPT共三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月Corpechot等對101名原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC,n=73)和原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC,n=28)患者的纖維化程度進(jìn)行了評估,結(jié)果顯示ROC曲線下面積分別為0.92(F2),0.95(F3)和0.96(F=4)。Foucher等評價了711名慢性肝病患者(丙型肝炎、乙型肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝肝炎、其他原因肝炎或以上各種病因的組合)的纖維化程度,結(jié)果F2,F=3和F=4的ROC曲線下面積分別為0.8、0.9和0.96。還有研究發(fā)現(xiàn)，肝臟硬度的測定可以預(yù)測是否存在食管靜脈曲張、腹水和Child-Pugh分級 。 FibroscanC

11、orpechot et al. Hepatology, 2006, 431118-1124. Foucher J et al. Gut, 2006,55403-408. 第十六張，PPT共三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月FibroscanFibroscan在慢性乙型肝炎中的應(yīng)用 Chan等對161例CHB患者進(jìn)行了前瞻性研究，并觀察了ALT水平對肝硬度測量的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)F0 、F2 及F3期AUROC分別為0.80 、0.87 及0.93。研究還指出，即使纖維化分期相同，ALT水平高的LSM值也會高，并認(rèn)為ALT水平升高對分期低的纖維化診斷影響最大。根據(jù)以上數(shù)據(jù)，作者認(rèn)為在ALT水平正常和升高

12、的CHB患者中，應(yīng)用Fibroscan可以避免62%和58%的人做肝穿刺檢查。因此，F(xiàn)ibroscan是可以取代肝穿刺的無創(chuàng)、安全的檢查方法。 Chan et al . J Viral Hepat，2008 第十七張，PPT共三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月FibroscanFibroscan在慢性乙型肝炎中的應(yīng)用 Marcellin等對202例歐洲CHB患者也做了類似的研究，有29例患者拒絕肝穿刺或LSM，只有173例患者做了肝活檢和LSM檢查。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，LSM與Metavi（r=0.65）和Ishak（r=0.65）纖維化分期顯著正相關(guān)（P0.001）。 Talwalkar等經(jīng)過大量研究也得

13、出了類似的結(jié)論，認(rèn)為Fibroscan對F4期的診斷效果要優(yōu)于其他各期。Marcellin et al. Liver Int，2008 Talwalkar et al. Clin Gastroenterol Hepatol，2007 第十八張，PPT共三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月小結(jié)1.優(yōu)點無創(chuàng)、無痛、無并發(fā)癥;采用超聲系統(tǒng)，價格便宜;檢查快速(28 ）檢查不易成功，因為脂肪組織將對低頻剪切波和超聲波產(chǎn)生強(qiáng)烈的衰減作用。肝臟內(nèi)部的大血管將有可能導(dǎo)致錯誤的結(jié)果，因此診斷時需要避開大血管結(jié)構(gòu)。肝炎患者ALT水平升高時，F(xiàn)ibroscan會高估其肝纖維化程度。膽汁淤積時，總膽紅素升高使肝臟硬度測定

14、值升高。腹水、肋間隙狹窄都會限制Fibroscan的應(yīng)用。Foucher et al. Eur J Gastroenterol Hepatol，2006，1（84）：411-412.Sagir et al. Hepatology，2008，47（2）：592-595. Millonig et al. Hepatology，2008，48（5）：1718-1723. 第二十張，PPT共三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月血清學(xué)診斷第二十一張，PPT共三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月血清學(xué)單項指標(biāo)主要單項指標(biāo)透明質(zhì)酸(HA)、型膠原(Col)、型膠原N端肽(PNP)、層粘連蛋白(LN)-肝纖四項其它還有轉(zhuǎn)

15、化生長因子(TGF)1、單胺氧化酶、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）及其抑制物（TIMP）、賴氨酰氧化酶、N-乙酰-氨基葡萄糖苷酶、P-Z肽酶及膠原酶等 。第二十二張，PPT共三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月Kaneda et al. J Gastroenterol Hepatology,2006,21:1459-1465. Leroy et al. Am J Gastroenterol,2004, 99: 271-279. 但迄今尚無任何單項指標(biāo)能足夠敏感、準(zhǔn)確反映肝纖維化程度，故聯(lián)合多項指標(biāo)評估肝纖維化已成為研究的熱點。就目前研究而言，HA在眾多指標(biāo)中最為敏感，特別在非酒精性脂肪肝中，與血小板計數(shù)聯(lián)

16、用后，診斷肝纖維化的敏感性和特異性可進(jìn)一步提高。Leroy等研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合檢測反映纖維合成的PNP和反映纖維降解的TIMP不僅可以預(yù)測肝纖維化的有無，還可準(zhǔn)確反映肝纖維化的嚴(yán)重程度。血清學(xué)單項指標(biāo)第二十三張，PPT共三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月Rosenberg等對1021例慢性肝病患者多中心隨機(jī)對照研究，將患者年齡、HA、PNP、TIMP-1組合，發(fā)現(xiàn)其診斷肝維化的敏感性為90%，且對酒精性肝病和非酒精性肝病均有較高的準(zhǔn)確性。 Rosenberg WM, et al. Gastroenterology,2004, 127:1704-1713血清學(xué)單項指標(biāo)第二十四張，PPT共三十九頁，創(chuàng)作于

17、2022年6月存在問題總的來說，單項血清學(xué)指標(biāo)的特異性 及敏感性均較差且測定方法復(fù)雜，有些指標(biāo)無商品化試劑盒 血清學(xué)單項指標(biāo)第二十五張，PPT共三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月血清學(xué)診斷模型 Fibrotest 2001年由法國學(xué)者提出，包括2-巨球蛋白、總膽紅素、-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、載脂蛋白A1和肝珠蛋白。對于顯著肝纖維化（主要是CHC患者 ）(Metavir分期:F2-F4)的診斷價值明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的血清指標(biāo)，但對于輕微纖維化(F0-F1)的陰性預(yù)測值較低,且2-MG、肝珠蛋白兩項指標(biāo)在臨床中不常用,限制了其使用。 Imbert-Bismut F, et al. Lancet, 2001, 357

18、(9262): 1069-1075. Grigorescu M，et al. J Gastrointestin Liver Dis, 2007, 16(1): 31-37. 第二十六張，PPT共三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶/血小板指數(shù)(APRI) 2003年由Wai等提出，包括AST和血小板。簡單易行,有利于臨床驗證，但只能可靠地分辨出晚期肝纖維化,對于大部分早期和中期肝纖維化患者，無法準(zhǔn)確了解其纖維化程度。 血清學(xué)診斷模型 Wai CT, et al. Hepatology,2003,38:518-526. 第二十七張，PPT共三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月血清學(xué)診斷模型

19、Forns Index Forns等于2002年建立Forns纖維化指數(shù)判別式及評分系統(tǒng): 7.8113.131In（血小板數(shù)）0.782In（GGT）3.467In（年齡）0.014In（膽固醇） 對476名未經(jīng)治療的CHC患者進(jìn)行分析，肝纖維化陰性預(yù)測值為96% ，陽性預(yù)測值為66%，AUC為0.81。該指數(shù)對輕微肝纖維化有良好的判別能力，但對顯著肝纖維化的陽性診斷效率不高，這可能與其入選患者中有顯著肝纖維化者只占1/4有關(guān)。 Forns X, et al. Hepatology.2002; 36:986-992 第二十八張，PPT共三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月FibroSpect 20

20、02年由美國普羅米修斯實驗室提出，是一種聯(lián)合血清學(xué)指標(biāo) ，包括透明質(zhì)酸、2巨球蛋白、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制物通過邏輯回歸模型來分析肝纖維化的嚴(yán)重程度評分范圍為0.11.0。血清學(xué)診斷模型 Patel J ,et al. In: The 53rd Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases. Boston, 2002. 第二十九張，PPT共三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月FibroSpect 它的參考標(biāo)準(zhǔn)是Metavir病理分期(F0F4)。建模組有294例慢性丙型肝炎，后又在402例慢性丙型肝炎

21、患者中驗證其診斷準(zhǔn)確性，診斷中重度肝纖維化(Metavir病理分期:F2F4)的AUC達(dá)到0.831，當(dāng)臨界值0.36時，其敏感度(SN)和特異度(SP)在建模組為0.826和0.662，在驗證組為0.769和0.732。但此方法不能精確鑒別纖維化各期。 血清學(xué)診斷模型 Patel K ,et al. J Hepatol,2004,41(6):935-942. 第三十張，PPT共三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月歐洲肝纖維化模型 2004年歐洲肝纖維化協(xié)作組報道了1021例由多種類型慢性肝病患者參加的國際多中心研究結(jié)果，提出了由年齡、HA、PNP和TIMP-1組成的歐洲肝纖維化模型。 Scheue

22、r系統(tǒng)的公式(D)=-0.14ln(年齡)+ 0.616 ln(HA)+ 0.586ln(PNP)+ 0.472ln(TIMP-1)-6.38。 Ishak系統(tǒng)的公式(D)=-0.08 -ln(年齡)+ 0.608 ln(HA)+0.601ln(PNP)+0.511ln(TIMP-1)-6.26。 血清學(xué)診斷模型 Rosenberg WM, et al. Gastroenterology, 2004, 127 (6):1704-1713. 第三十一張，PPT共三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月歐洲肝纖維化模型 該模型診斷中重度肝纖維化(Scheuer分級34級)敏感度90%,無或輕度纖維化(Sch

23、euer分級02級)的陰性預(yù)測值為92%，且較適用于CHC、非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝病。由于該模型包含了與肝纖維化ECM代謝密切相關(guān)的指標(biāo),可望能更靈敏、準(zhǔn)確地反映纖維化形成發(fā)展的動態(tài)過程。 血清學(xué)診斷模型 第三十二張，PPT共三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月纖維化概率指數(shù)(FPI) 2004年澳大利亞學(xué)者Sud等發(fā)表了基于對302例慢性丙型肝炎患者的研究結(jié)果，提出由年齡、AST、膽固醇、胰島素抵抗、既往飲酒史等5項臨床和生化綜合指標(biāo)組成的預(yù)測模型。對大多數(shù)丙肝患者能較可靠地預(yù)測顯著肝纖維化的發(fā)生(AUC為0.770.84)。以FPI0.2為診斷界點,敏感性96%,陰性預(yù)測值93%;以FPI

24、0.8為界點,特異性94%,陽性預(yù)測值87%。該模型的新意在于將丙肝患者常見的胰島素抵抗和飲酒史包括進(jìn)去,但其準(zhǔn)確率只有48% 。血清學(xué)診斷模型 Sud A, et al. Hepatology,2004,39(5):1239-1247. 第三十三張，PPT共三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月上海肝纖維化模型 2005年曾民德等通過對372例慢性乙型肝炎HBeAg陽性患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，建立了由A2M、年齡、GGT和HA 4個參數(shù)組成的數(shù)學(xué)模型。評分范圍為010,建模組和驗證組的AUC分別為0.84和0.77,截斷值8.7時其陽性預(yù)測值為91.1%,陰性預(yù)測值為51.6%,特異性為95.2%,此模型可避免39.5%的患者進(jìn)行肝活檢。 血清學(xué)診斷模型 Zeng MD, et al. Hepatol