主要組織相容性復(fù)合體

1、主要組織相容性復(fù)合體第1頁，共43頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)49分，星期日 發(fā) 現(xiàn) 歷 史Skin from an inbred mouse grafted onto the same strain of mouseACCEPTEDSkin from an inbred mouse grafted onto a different strain of mouseREJECTEDTransplantation of skin between strains showed thatrejection or acceptance was dependent uponthe genetics o

2、f each strain主要組織相容性抗原 (Major Histocompatibility Antigen) 第2頁，共43頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)49分，星期日F1 hybrid(one set of alleles from each parent)A x BA x BACCEPTEDParentalstrainsABXMice of strain (A x B) are immunologically tolerant to A or B skinREJECTEDABSkin from (A x B) mice carry antigens that are recogni

3、sed as foreign by parental strainsImmunogenetics of graft rejection第3頁，共43頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)49分，星期日Transplant rejection is due to an antigen-specific immune response with immunological memory.Primary rejection of strain skin/e.g. 10 daysSecondary rejection of strain skin e.g. 3 daysPrimary rejection o

4、fstrain skin e.g. 10 daysNave mouseLycTransfer lymphocytesfrom primed mouseImmunogenetics of graft rejection第4頁，共43頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)49分，星期日30年代中，美國免疫學(xué)家吉羅格D 斯奈爾( George D. Snell)研究和培養(yǎng)出congenic小鼠，這些小鼠除了單個(gè)的位點(diǎn)或基因區(qū)不同外，其他遺傳學(xué)特性相同。他通過該模型進(jìn)行小鼠的組織移植實(shí)驗(yàn)提出: 不同個(gè)體間組織的可移植性是由細(xì)胞表面的特定抗原決定的，即組織相容性抗原(也稱H抗原) , 由H基因控制。 主要組織

5、相容性抗原 (Major Histocompatibility Antigen) 第5頁，共43頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)49分，星期日1958年，法國免疫學(xué)家讓多塞( Jean Dausset)在輸血的患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了抗白細(xì)胞的同種抗體，這一發(fā)現(xiàn)揭示了人類的HLA系統(tǒng)。發(fā)現(xiàn)了人類白細(xì)胞抗原(HLA)和決定這些抗原的基因HLA基因，即相當(dāng)于小鼠的H基因;還證實(shí)人類和其他許多動物都具有MHC。他建立的血清學(xué)方法為鑒定人類HLA抗原系統(tǒng)提供了有力的工具?，F(xiàn)已知有7種HLA型，即D、DR、DQ、DP、B、C和A。前4種稱為類抗原，后3種稱為類抗原。主要組織相容性抗原 (Major Histoco

6、mpatibility Antigen) 第6頁，共43頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)49分，星期日美國醫(yī)學(xué)家和免疫學(xué)家巴努貝納塞拉夫( Baruj Benacerraf) 在研究器官移植排斥現(xiàn)象時(shí)，發(fā)現(xiàn)了MHC (主要組織相容性復(fù)合體)中的免疫應(yīng)答基因( Ir) ，指出免疫現(xiàn)象由此基因所控制， 將免疫學(xué)在遺傳學(xué)的基礎(chǔ)上推向了高潮。3人的研究為移植免疫學(xué)的確立奠定了基礎(chǔ)，并共同獲得1980年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。主要組織相容性抗原 (Major Histocompatibility Antigen) 第7頁，共43頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)49分，星期日Nobel Prize in P

7、hysiology or Medicine in 1980 for their discoveries concerning genetically determined structures on the cell surface that regulate immunological reactions吉羅格D 斯奈爾( George D. Snell)巴努貝納塞拉夫( Baruj Benacerraf)讓多塞( Jean Dausset)主要組織相容性抗原 (Major Histocompatibility Antigen) 第8頁，共43頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)49分，星期日澳

8、大利亞病毒學(xué)和免疫學(xué)家彼得C杜赫提( Peter C. Doherty)和瑞士免疫學(xué)家羅夫M 辛克納吉( Rolf M. Zinkernagel) 首次證明: 細(xì)胞毒性T細(xì)胞對病毒感染細(xì)胞的識別受主要組織相容性復(fù)合體(MHC)的限制, 只能識別與自身表達(dá)的MHC相同的細(xì)胞。進(jìn)一步證實(shí)：T細(xì)胞所受的這種限制不是遺傳決定的, 而是T細(xì)胞在胸腺內(nèi)發(fā)育過程中陽性選擇的結(jié)果。主要組織相容性抗原 (Major Histocompatibility Antigen) 第9頁，共43頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)49分，星期日Nobel Prize in Physiology or Medicine in

9、1996 for their discoveries concerning “the specificity of the cell mediated immune defense”Peter C. DohertyRolf M. Zinkernagel主要組織相容性抗原 (Major Histocompatibility Antigen) 第10頁，共43頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)49分，星期日 組織相容性抗原 (histocompatibility antigen)： 通過移植鑒定與組織相容性有關(guān)的抗原； 主要組織相容性抗原系統(tǒng) (major histocompatibility an

10、tigen system, MHS)： 能引起較強(qiáng)移植排斥反應(yīng)的抗原；主要組織相容性抗原 (Major Histocompatibility Antigen) 概 念第11頁，共43頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)49分，星期日主要組織相容性復(fù)合體 (major histocompatibility complex, MHC) 主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex, MHC)： 編碼主要組織相容性抗原的具有高度多態(tài)性的基因群/染色體區(qū)域 人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen, HLA) ： 人類主要組織相容性抗原系統(tǒng)。

11、編碼該抗原的基因也稱HLA 小鼠的第組抗原與腫瘤及移植排斥有密切關(guān)系，命名為 histocompatibility-2，H-2： H-2代表小鼠的MHC復(fù)合體 概 念第12頁，共43頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)49分，星期日主要組織相容性復(fù)合體 (major histocompatibility complex) MHC的生物學(xué)功能并非主宰移植物排斥，因?yàn)樵谧匀唤缫话悴话l(fā)生 個(gè)體間組織和器官的交換和移植, 用“組織相容性”來為這一基因系統(tǒng) 定名顯然是不確切的； MHC主要功能： T細(xì)胞分化發(fā)育 特異性免疫應(yīng)答的啟動與調(diào)節(jié)(提呈抗原) MHC結(jié)構(gòu)復(fù)雜： HLA是人體多態(tài)性最豐富的基因系統(tǒng)！

12、是免疫遺傳學(xué)的主要研究內(nèi)容。 概 念第13頁，共43頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)49分，星期日經(jīng)典的MHC 類和類基因第14頁，共43頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)49分，星期日MHC復(fù)雜性的物質(zhì)基礎(chǔ)MHC結(jié)構(gòu)十分復(fù)雜：HLA是人體多態(tài)性最豐富的基因系統(tǒng)！ 多基因性： 指復(fù)合體由多個(gè)位置相鄰的基因座位所組成 而編碼產(chǎn)物具有相同或相似的功能 多基因性著重于同一個(gè)個(gè)體中MHC基因座位的變化；人類基因：B、C、A三個(gè)座位 人類基因： DP、DQ和DR三個(gè)亞區(qū) 第15頁，共43頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)49分，星期日 多態(tài)性： 指一個(gè)基因座位上存在多個(gè)等位基因MHC復(fù)雜性的物質(zhì)基礎(chǔ)經(jīng)典I類

13、基因經(jīng)典II類基因ABCDRADRB1DRB3DQADQB1DPA1DPB1等位基因數(shù)478805256352723347323125 因而MHC的多態(tài)性是一個(gè)群體概念，指群體中不同個(gè)體在等位 基因擁有狀態(tài)上存在差別。第16頁，共43頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)49分，星期日 多態(tài)性：MHC復(fù)雜性的物質(zhì)基礎(chǔ) 某基因座位、某個(gè)體最多只能有兩個(gè)等位基因，分別來自父、母；MHC MHC HLA-A、B、C HLA-DR、DQ、DP1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6第17頁，共43頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)49分，星期日MHC的遺傳學(xué)特點(diǎn) 共顯性表達(dá)： 每個(gè)細(xì)胞表面表達(dá)父系和母系

14、兩種HLA分子；遺傳與變異，自然選擇的結(jié)果！連鎖不平衡：HLA不同基因座位的各個(gè)等位基因在人群中以一定的頻率出現(xiàn)；意指分屬兩個(gè)或兩個(gè)以上基因座位的等位基因，同時(shí)出現(xiàn)在一條染色體上的機(jī)率高于隨機(jī)出現(xiàn)的頻率。 第18頁，共43頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)49分，星期日MHC多態(tài)性的生物學(xué)意義 MHC高度多態(tài)性是生物具有強(qiáng)大生命力的物質(zhì)基礎(chǔ) 。 賦於整個(gè)物種極大的應(yīng)變能力，使之能對付多變的環(huán)境及 各種病原體的侵襲。 對于某個(gè)體： 對某病原體的侵襲缺乏誘導(dǎo)免疫反應(yīng)的能力或誘導(dǎo)的 免疫反應(yīng)的能力低下；有利的方面不有利的方面 對于某個(gè)體： 疫苗研制考慮MHC的多態(tài)性； 對于某個(gè)體： 器官、組織、細(xì)胞移

15、植需要配型等。 MHC多態(tài)性：從基因的儲備上，造就了各式各樣的個(gè)體，他(她)們對抗原(病原體)入侵的反應(yīng)性和易感性并不相同。第19頁，共43頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)49分，星期日MHC結(jié)構(gòu)及其多基因特性 經(jīng)典的MHC 類和類基因 它們的產(chǎn)物具有抗原提呈功能，并顯示極為豐富的多態(tài)性， 直接參與T細(xì)胞的激活和分化，調(diào)控特異性免疫應(yīng)答。 免疫功能相關(guān)基因，包括傳統(tǒng)的類基因 主要參與調(diào)控固有免疫應(yīng)答，不顯示或僅顯示有限的多態(tài)性。 免疫功能無關(guān)基因第20頁，共43頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)49分，星期日類基因及其產(chǎn)物 組織分布 所有有核細(xì)胞表面 HLA-C表達(dá)在絨毛滋養(yǎng)層細(xì)胞 高表達(dá) 淋巴

16、細(xì)胞/5105分子/細(xì)胞 M，DC 低表達(dá) 肺、心、肝細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞 成纖維細(xì)胞、肌細(xì)胞第21頁，共43頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)49分，星期日 重鏈的基本結(jié)構(gòu) 類基因及其產(chǎn)物由三個(gè)胞外結(jié)構(gòu)域(a1、a2、a3)、穿膜區(qū)和胞質(zhì)區(qū)組成遠(yuǎn)膜端的兩個(gè)結(jié)構(gòu)域a1和a2構(gòu)成抗原結(jié)合槽 a3免疫球蛋白超家族(IgSF)結(jié)構(gòu)域，是T細(xì)胞CD8分子結(jié)合部位第22頁，共43頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)49分，星期日 輕鏈的基本結(jié)構(gòu) 輕鏈為b2微球蛋白(b2m) 編碼基因位于第15號染色體 穩(wěn)定重鏈并使其有效表達(dá)于表面 類基因及其產(chǎn)物第23頁，共43頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)49分，星期日類基因及

17、其產(chǎn)物 其中第2位和第9位氨基酸為錨著殘基 (anchor residue) 二頭封閉的凹槽，容納抗原肽的最佳 長度為9個(gè)氨基酸；(b) 抗原結(jié)合槽 插入凹槽，底部的 “袋”中，通過氫鍵 與分子結(jié)合抗原肽中間隆起部位作為T細(xì)胞表位 被TCR識別。第24頁，共43頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)49分，星期日類基因及其產(chǎn)物 組織分布 APC (DCs， B cells，M ) 活化的T細(xì)胞 第25頁，共43頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)49分，星期日 a鏈和b鏈以非共價(jià)鍵組成異二聚體(dimer) 各有二個(gè)胞外結(jié)構(gòu)域(a1、a2和 b1、b2)、穿膜區(qū)和胞質(zhì)區(qū)組成 a1和 b1形成抗原肽結(jié)合槽

18、類基因及其產(chǎn)物第26頁，共43頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)49分，星期日 a鏈和b鏈以非共價(jià)鍵組成異二聚體(dimer) a2和b2結(jié)構(gòu)域與類分子的a3相似， 與T細(xì)胞表面CD4受體結(jié)合 類基因及其產(chǎn)物第27頁，共43頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)49分，星期日類分子抗原結(jié)合槽 兩個(gè)a-螺旋(分別來自a1和 b1鏈) 組成凹槽的壁，使凹槽二頭開放； 八條b-片層(分別來自a1和 b1鏈) 構(gòu)成凹槽的底，底部有“袋”(pocket)。類基因及其產(chǎn)物第28頁，共43頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)49分，星期日類分子雙二聚體 (dimer of dimers) 兩個(gè)抗原肽結(jié)合槽反向相互結(jié)合

19、與二個(gè)CD4分子結(jié)合類基因及其產(chǎn)物第29頁，共43頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)49分，星期日MHC 類和類分子和抗原肽的相互作用 類分子結(jié)合的抗原肽 類分子結(jié)合的抗原肽 9個(gè)氨基酸多肽 1318個(gè)氨基酸多肽 9個(gè)氨基酸為核心結(jié)合序列 Core binding sequence第30頁，共43頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)49分，星期日MHC 類和類分子和抗原肽的相互作用 包容性(flexibility) ：MHC分子對抗原肽的識別并非呈現(xiàn)嚴(yán)格的一對一關(guān)系，而是一種類型的MHC分子識別一群帶有特定共同基序的肽段，由此構(gòu)成兩者相互作用的包容性共同基序中以x表示的氨基酸，其順序和結(jié)構(gòu)可以改變；

20、同一MHC分子(特別是類分子)所要求的錨定殘基往往不止一種氨基酸，結(jié)果是，符合某一共同基序的肽鏈數(shù)量可以相當(dāng)?shù)囟?，造成一種MHC分子有可能結(jié)合多種抗原肽，活化多個(gè)抗原特異T細(xì)胞克隆；不同MHC分子接納的抗原肽，也可以擁有相同的共同基序。 第31頁，共43頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)49分，星期日MHC 類和類分子和抗原肽的相互作用 MHC復(fù)雜性：保證免疫應(yīng)答特異性的物質(zhì)基礎(chǔ)多基因性多態(tài)性個(gè)體水平群體水平APC細(xì)胞/MHC分子有限的MHC分子MHC I：3-6MHC II：3-6TCR的復(fù)雜性豐富的TCR/peptides？10151018在T細(xì)胞/TCR分子基因重排細(xì)胞水平/克隆多樣性個(gè)體

21、水平第32頁，共43頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)49分，星期日MHC 的生物學(xué)功能 作為抗原肽受體結(jié)合并遞呈抗原MHC主要的生物學(xué)功能遞呈自身抗原、與胸腺內(nèi)CD8+T細(xì)胞/ CD4+T細(xì)胞TCR結(jié)合，參與T細(xì)胞選擇、分化與發(fā)育；參與遞呈內(nèi)源性抗原和外原性抗原，誘導(dǎo)成熟T細(xì)胞的免疫應(yīng)答；第33頁，共43頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)49分，星期日MHC 的生物學(xué)功能 T細(xì)胞以其TCR實(shí)現(xiàn)對抗原肽和MHC分子的雙重識別。 CD4 Th細(xì)胞識別類分子提呈的外源性抗原肽； CD8 CTL識別類分子提呈的內(nèi)源性抗原肽； 形成T細(xì)胞在抗原識別和發(fā)揮效應(yīng)功能中的 MHC限制性(MHC restrict

22、ion)。 作為抗原肽受體結(jié)合并遞呈抗原MHC主要的生物學(xué)功能第34頁，共43頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)49分，星期日MHC 的生物學(xué)功能 作為抗原肽受體結(jié)合并遞呈抗原MHC主要的生物學(xué)功能 T細(xì)胞以其TCR實(shí)現(xiàn)對抗原肽和MHC分子的雙重識別 第35頁，共43頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)49分，星期日MHC 的生物學(xué)功能 作為抗原肽受體結(jié)合并遞呈抗原MHC主要的生物學(xué)功能 T細(xì)胞以其TCR實(shí)現(xiàn)對抗原肽和MHC分子的雙重識別 第36頁，共43頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)49分，星期日MHC 的生物學(xué)功能 參與免疫調(diào)節(jié)NK細(xì)胞的“喪失自我”識別方式NK細(xì)胞對靶細(xì)胞的殺傷無需嚴(yán)格的MHC限制性. 而是以“喪失自我”(missing self)的識別方式殺傷缺乏MHC I類抗原或I類抗原發(fā)生突變的靶細(xì)胞。 正常條件下，抑制性受體識別細(xì)胞正常表達(dá)的MHC I類分子，使NK細(xì)胞不能殺傷自身正常細(xì)胞。病毒感染細(xì)胞/腫瘤細(xì)胞，丟失MHC I類抗原或I類抗