晚期胃癌一線免疫治療研究進(jìn)展

1、晚期胃癌一線免疫治療研究進(jìn)展1目錄2現(xiàn)狀盤點(diǎn)：晚期胃癌一線免疫治療概況引領(lǐng)未來：晚期胃癌一線免疫治療進(jìn)展不斷探索：胃癌一線免疫治療在研方案胃癌在世界范圍內(nèi)都是顯著的疾病負(fù)擔(dān)：占全球死亡率的第三，2018年內(nèi)全球范圍內(nèi)的共造成120萬例死亡晚期胃癌化療方案在40年間不斷進(jìn)展，但中位OS仍難以突破1年靶向治療研究n治療研究n治療一線西方研究東方研究Hecht et al (LOGiC) 545拉帕替尼+XELOX vs. XELOX Bang et al (TOGA) 594曲妥珠單抗+FP/XP vs. FP/XPLordick et al (EXPAND) 904西妥昔單抗+XP vs. XP

2、 Hecht et al (LOGiC) 545拉帕替尼+XELOX vs. XELOX Waddell et al (REAL-3)553帕尼單抗+EOC vs. EOC Ohtsu et al (AVAGAST) 774貝伐珠單抗+XP vs. XP Cunningham et al (RILOMET-1)609Rilotumumab+ECX vs. ECX 靶向藥研究基本全軍覆沒3晚期胃癌治療現(xiàn)狀：瓶頸與突破并存1960s1980s1990s2000單藥化療3氟尿嘧啶，順鉑，蒽環(huán)類，絲裂霉素C，依托泊苷等以5-FU為基礎(chǔ)的方案3FAM，ELF，F(xiàn)AMTX含鉑方案EAP3，F(xiàn)LEP3，CF

3、3，PELF3，ECF3，DCF4紫杉類1，奧沙利鉑1，卡培他濱1S-11，伊立替康1，DCF劑量調(diào)整方案2含新型化療藥的聯(lián)合方案或含鉑調(diào)整新方案1970s2009年10個(gè)月4mOS12個(gè)月2GlobalCan 2018Bang YJ, et al. Lancet. 2010; 376(9742): 687-97.Shah MA, et al. J Clin Oncol 2015;33:3874-3879.Rui-Hua XU,et al.Chinese Journal of Cancer.2009，28(10):1108-1113.Van Cutsem E, et al.J Clin Onc

4、ol 2006;24:4991-4997.基線特征遠(yuǎn)端腫瘤比例較高13早期腫瘤的比率較高a,1,2發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)病變的數(shù)量較多a,1擴(kuò)大的淋巴結(jié)清掃和腹腔鏡下胃切除術(shù)的應(yīng)用更為廣泛3手術(shù)能夠獲得更好的預(yù)后生存率在日本開展的試驗(yàn)中為60703胃癌特性：亞洲和西方患者之間的差異4a尤其是日本和韓國. 亞洲患者胃癌基線特征BMI更高13近端腫瘤的比例較高13腫瘤浸潤性T細(xì)胞富集相關(guān)的腫瘤6手術(shù)預(yù)后相較亞洲并不理想生存率在西方患者中開展的試驗(yàn)為30403西方患者Strong VE, et al. Ann Surg 2010;251(4):640646. doi: 10.1097/SLA.0b013e318

5、1d3d29b; Noguchi Y, et al. Cancer 2000;89(11):22372246; Bikenbach K, et al. Cancer 2012;12(2):5562. doi: 10.5230/jgc.2012.2.55; Bollschweiler E, et al. Cancer 1993;71(10):29182925; Kim YW, et al. Medicine 2016;95:28(e4261); Lin SL, et al. Gut 2015;64:17211731.晚期胃癌的治療策略：中外指南差異顯著5NCCN Clinical Practic

6、e Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) for Gastric Cancer V.4. 2020, P16; Smyth EC, et al. Ann Oncol. 2016;27(suppl 5):v38v49. 中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)胃癌診療指南 2020.P83-84.ESMO 指南 20162KPS 60%或ECOG PS 2分最佳支持治療KPS 60%或ECOG PS 3分放化療（僅用于局部無法切除且先前未接受過放化療的患者）或全身治療或最佳支持治療不可切除的局部晚期、局部復(fù)發(fā)性、或轉(zhuǎn)移性疾病二線化療或臨床試驗(yàn)(如果患者的體能狀態(tài)良

7、好)最佳支持治療轉(zhuǎn)移性疾病或無法接受手術(shù)HER2 陰性：鉑類和基于5-氟尿嘧啶的雙藥或三藥聯(lián)合方案姑息性化療身體情況不佳身體情況良好HER2 陽性：曲妥珠單抗+放化療+5-氟尿嘧啶/放化療+卡培他濱臨床試驗(yàn)或新藥無手術(shù)根治機(jī)會或轉(zhuǎn)移性胃癌患者采取以全身藥物治療為主的綜合治療一線化療基于HER2狀態(tài)選擇一線治療藥物二線化療級推薦單藥化療三線化療級推薦納武利尤單抗或阿帕替尼NCCN 指南 V4.20201一線化療CSCO 指南 V1.20203如果確診或懷疑為轉(zhuǎn)移性腺癌，行HER2，PD-L1，MSI檢測和通過PCR檢測MSI或通過免疫組化檢測MMR(如未做過)ATTRACTION-4：NIVO聯(lián)

8、合化療, part 1，II期(日本)/part 2，III期(亞洲)胃癌一線免疫治療的研究進(jìn)程有初步結(jié)果發(fā)表但仍在進(jìn)行中已完成的研究正在進(jìn)行中的研究KENOTE-859：PEMBRO聯(lián)合化療, 期(全球)KEYNOTE811：PEMBRO聯(lián)合曲妥珠單抗和化療, 期(全球)SHR-1210聯(lián)合化療/阿帕替尼, NCT03813784, 期(中國)信迪利單抗聯(lián)合化療; NCT03745170, 期(中國)CS1001聯(lián)合化療; NCT03802591, 期(中國)替雷利珠單抗聯(lián)合化療, BGB-A317-305，期(全球)NCT03472365：SHR-1210聯(lián)合化療/阿帕替尼, II期(中國

9、)KEYNOTE-062：單藥PEMBRO/聯(lián)合化療, 期(全球)2016年3月開始2020年ESMO發(fā)表part2(III期）結(jié)果：PFS陽性2019年1月發(fā)表part 1結(jié)果KEYNOTE-059：PEMBRO聯(lián)合化療、單藥, 期(全球)2015年2月開始2019年3月發(fā)表主要結(jié)果2015年7月開始2019年3月主要研究完成2020年9月發(fā)表主要結(jié)果聯(lián)合組陰性2018年4月開始2019年5月發(fā)表初步結(jié)果JAVELIN Gastric 100：Avelumab一線維持治療，III期（全球）2015年12月開始2019年9月主要研究完成2020年5月發(fā)表主要結(jié)果：陰性KEYNOTE-659：P

10、EMBRO聯(lián)合化療, II期(日本)2018年3月開始2020年4月發(fā)表初步結(jié)果2018年12月開始數(shù)據(jù)來源自/2018年11月開始2018年10月開始2019年3月開始2019年1月開始2019年3月開始3項(xiàng)中國人群研究CheckMate649：NIVO聯(lián)合IPI、聯(lián)合化療:，期(全球)*2016年10月開始2020年ESMO發(fā)表主要結(jié)果：NIVO+化療對比化療PFS OS 陽性2015 2016 2017 2018 2019 20206目錄7現(xiàn)狀盤點(diǎn)：晚期胃癌一線免疫治療概況引領(lǐng)未來：晚期胃癌一線免疫治療進(jìn)展不斷探索：胃癌一線免疫治療在研方案分層依據(jù)：地區(qū)（歐洲/北美/澳大利亞 vs 亞洲

11、 vs 其他地區(qū)）疾病狀態(tài)（局部晚期 vs 轉(zhuǎn)移性）氟尿嘧啶選擇：5-FU或卡培他濱KEYNOTE-062：晚期胃癌一線CPS1 PembroFP vs FPData cutoff: September 28, 2018. Tabernero J, et al. Oral presentation at ASCO 2019比例1:1:1關(guān)鍵入組標(biāo)準(zhǔn)： 年齡 18 歲局部晚期或轉(zhuǎn)移性PD-L1陽性/HER2陰性胃癌或GEJ 腺癌ECOG PS (0 vs 1)無活動性自身免疫性疾病或腦轉(zhuǎn)移既往未接受過針對晚期胃癌/GEJ癌的系統(tǒng)治療 全球多中心研究5-FU可用卡培他濱代替，1000mg/m2，B

12、ID 1-14天治療持續(xù)35個(gè)周期，或直至疾病進(jìn)展、出現(xiàn)不可接受的毒性反應(yīng)，或患者/研究者決定停藥帕博利珠單抗 200mg Q3W（組1，開放性）帕博利珠單抗+順鉑 80mg/m2 Q3W+5-FU 800mg/m2 1-5天，3周為一個(gè)周期（組2，雙盲）安慰劑+順鉑 80mg/m2 Q3W+5-FU 800mg/m2 1-5天，3周為一個(gè)周期（組2，雙盲）（組2，雙盲）主要終點(diǎn):PFSOS次要終點(diǎn):ORR緩解持續(xù)時(shí)間隨機(jī)、多中心III期臨床研究8KEYNOTE-062：Pembro聯(lián)合化療未優(yōu)效于單純化療Data cutoff: September 28, 2018. Tabernero J

13、, et al. Oral presentation at ASCO 2019OS：帕博利珠單抗 + 化療 vs 化療 (CPS 1)OS：帕博利珠單抗 + 化療 vs 化療 (CPS 10)對于CPS 1或 10的晚期胃癌，帕博利珠單藥聯(lián)合化療未優(yōu)于單純化療9KEYNOTE-062：Pembro單藥治療未能解決早期進(jìn)展問題Data cutoff: September 28, 2018. Tabernero J, et al. Oral presentation at ASCO 2019OS：帕博利珠單抗 vs 化療 (CPS 1)OS：帕博利珠單抗 vs 化療 (CPS 10)10KEYNO

14、TE-062：Pembro單藥及聯(lián)合化療均未在PFS上顯示優(yōu)勢11在PD-L1 CPS 1 和 CPS 10的人群中，PFS分析顯示，pembro治療患者的PFS較化療患者在數(shù)值上大幅縮短無論是PD-L1 CPS 1 或 CPS 10的人群中, Kaplan-Meier (K-M)曲線均相交，提示pembro治療初期對患者獲益有所損害在CPS 1 和 CPS 10的人群中Pembro聯(lián)合化療均不優(yōu)于化療甚至低于化療數(shù)據(jù)截止期：2019年9月28日Tabernero J, et al. Oral presentation at ASCO 2019.PFS：帕博利珠單抗 vs 化療 PFS：帕博利

15、珠單抗+化療 vs 化療 JAVELIN 100：Avelumab用于晚期胃癌一線維持治療未達(dá)終點(diǎn)12Markus Moehler. Presented at 2020 Gastrointestinal Cancer Symposium; Abstract 278.主要研究終點(diǎn)：TPS陽性患者Avelumab維持治療未優(yōu)于化療未接受過治療不可手術(shù)，局部進(jìn)展或晚期, HER2-胃癌/胃食管結(jié)合部癌Oxaliplatin + 5-FU +leucovorinorOxaliplatin +capecitabine誘導(dǎo)期12 周N=805Re-baseline10 daysEfficacy and s

16、afety measured from randomization (after induction)Patients without PD*Stratification: Asia vs non-AsiaR維持期 N=499Avelumab10 mg/kg IV Q2Wn=249Continuation of 1L chemotherapy or BSC alonen=250Treatment until confirmed PD, unacceptable toxicity, or withdrawal (investigator assessed)主要研究終點(diǎn)OS主要分析人群:所有隨機(jī)人

17、群中PD-L1+ 人群次要研究終點(diǎn):PFS, BOR, 安全性, PROs/QOLNCT02625610JAVELIN Gastric 100: 全球, 開放標(biāo)簽，III期研究遺留下的思考：胃癌一線的免疫治療如何破局？13人種差異：亞洲 vs 非亞洲 ？是否還需要細(xì)分地區(qū)？單藥免疫對于一線晚期胃癌患者帶來的獲益與風(fēng)險(xiǎn)化療方案的選擇對于結(jié)果的影響？鉑類藥物的選擇差異：順鉑 vs 奧沙利鉑5-FU類的選擇差異：5-FU vs 卡培他濱類化療聯(lián)合PD-(L)1的有效性？需要更多的數(shù)據(jù)！免疫治療是否可用于一線？免疫聯(lián)合化療的有效性？14比例1:1:1 Nivo 1mg/kg Ipi 3mg/kg Q3

18、W x 4關(guān)鍵入組標(biāo)準(zhǔn)： 年齡 18 歲不可切除的進(jìn)展期或復(fù)發(fā)胃/胃食管交界處/食管腺癌既往未經(jīng)系統(tǒng)治療包括HER2靶向治療等作為初始治療可檢測腫瘤組織標(biāo)本 6個(gè)月ECOG PS (0 vs 1) N=2032主要終點(diǎn):PD-L1 CPS5 的PFS, OS(Nivo+化療 vs. 化療)次要終點(diǎn): 總體OS 或CPS1 OS PFS （CPS10,1或總體） ORR* Nivo 單藥240 mg Q2W研究者選擇 N=792 或者奧沙利鉑 + 卡培他濱 Q3W奧沙利鉑 +亞葉酸鈣+氟尿嘧啶 Q2WNivo 360 mg + XELOX Q3W 或NIVO 240 mg + FOLFOX Q2

19、WdN=789 全球多中心研究，包括中國隨機(jī)、多中心、開放性III期研究分層依據(jù):PD-L1表達(dá) (1% vs. 1%) ；ECOG PS (0 vs 1)；地區(qū) (亞洲 vs 美國 vs 其他)XELOX vs FOLFOX該臂停止入組CheckMate 649：比較雙免疫聯(lián)合 vs 免疫聯(lián)合化療 vs 單用化療一線治療晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌/胃食管結(jié)合部/食管腺癌15Moehler M, et al. LBA .ESMO2020NIVO + chemoChemoOS (%)a02040608010012-morate55%48%Months7897316215064203082261471004

20、934142079269758646935923916094593515720036912151821242730333639NIVO + chemoChemoOS (%)aMonthsNo. at riskNIVO + chemo6415955024123442541831188040281110Chemo6555754833832921941317745251030012-morate56%47%020406080100036912151821242730333639CheckMate 649OS：在所有CPS觀察集中都達(dá)成優(yōu)效性在PD-L1 CPS5的患者中，與化療相比，NIVO+化療的

21、OS更優(yōu)，可降低29%死亡風(fēng)險(xiǎn)；并延長中位OS 3.3個(gè)月在PD-L1 CPS 1和全人群中，與化療相比，NIVO+化療的OS獲益更優(yōu)aMinimum follow-up 12.1 months.NIVO + chemo(n = 641)Chemo(n = 655)Median OS, mo14.011.3(95% CI)(12.615.0)(10.612.3)HR (99.3% CI) 0.77 (0.640.92) P value0.0001NIVO + chemo(n = 789)Chemo(n = 792)Median OS, mo13.811.6(95% CI)(12.614.6)(

22、10.912.5)HR (99.3% CI) 0.80 (0.680.94) P value0.0002所有人群PD-L1 CPS 1PD-L1 CPS 5(主要研究終點(diǎn)) OS (%)aNIVO + chemoChemoMonthsNo. at riskNIVO + chemo47343837731326119814996653322910Chemo48242135027121113898563419820002040608010012-morate57%46%036912151821242730333639NIVO + chemo(n = 473)Chemo(n = 482)Median

23、OS, mo14.411.1(95% CI)(13.116.2)(10.012.1)HR (98.4% CI) 0.71 (0.590.86) P value 0.0001Markus Moehler et al. 2020 ESMO Annual MeetingLBA616CheckMate 649：PFS：在所有CPS觀察集中都具有優(yōu)效性17在腫瘤表達(dá)PD-L1 CPS5的患者中，與化療相比，NIVO+化療PFS更優(yōu)，降低32%進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)在PD-L1 CPS 1和全部隨機(jī)化患者中，與化療相比，NIVO+化療的PFS也可獲益aPer BICR assessment; bMinimum f

24、ollow-up 12.1 months.NIVO + chemo(n = 473)Chemo(n = 482)Median PFS, mo7.76.0(95% CI)(7.09.2)(5.66.9)HR (98% CI) 0.68 (0.560.81) P value 0.0001NIVO + chemo(n = 641)Chemo(n = 655)Median PFS, mo7.56.9(95% CI)(7.08.4)(6.17.0)HR (95% CI) 0.74 (0.650.85) NIVO + chemo(n = 789)Chemo(n = 792)Median PFS, mo7.

25、76.9(95% CI)(7.18.5)(6.67.1)HR (95% CI) 0.77 (0.680.87) Primary endpoint (PD-L1 CPS 5) PD-L1 CPS 1所有人群NIVO + chemo, 36%; chemo, 22%NIVO + chemo, 34%; chemo, 22%NIVO + chemo, 33%; chemo, 23%12-mo rate:NIVO + chemoChemoMonths64152235123416711371462713101065545229116799533121138400036912151821242730333

26、60369121518212427303336NIVO + chemoPFS (%)a,b020406080100ChemoMonths789639429287197136835131151110792544351202120653828181261003691215182124273033360369121518212427303336PFS (%)a,b020406080100MonthsPFS (%)a,bChemo473384258181132896039231081048232520010972412518127400036912151821242730333602040608010

27、00369121518212427303336NIVO + chemoNo. at riskNIVO + chemoChemoMoehler M, et al. LBA .ESMO2020CheckMate 649/KEYNOTE-062：患者基線相似18CM 649 (PD-L1 CPS 5)KEYNOTE 062（PD-L1 CPS1）NIVO + 化療(n = 473)化療(n = 482)Pembro+化療（n=257）化療（n= 250）中位年齡(范圍), 年63 (18-88)62 (23-90)62.0 (2283)62.5 (2387)男性, %70727672非亞裔/亞裔,

28、%75/2576/2476/2576/24ECOG PS 1, %59585454原發(fā)腫瘤部位, %GC/GEJC/EAC70 / 18 / 1269 / 18 / 1366/33/072/27/0轉(zhuǎn)移%局部進(jìn)展/復(fù)發(fā), %進(jìn)展, %復(fù)發(fā), %964NANA964NANA95NANANA94NANANAXELOX, %4948/Moehler M, et al. LBA .ESMO2020KEYNOTE-062 study. Oral presentation at ASCO 2019. Abstract LBA4007.CheckMate 649/KEYNOTE-062：主要結(jié)果*19Che

29、ckMate 649NIVO + FOLFOX/CapeOX vs FOLFOX/CapeOXGlobalKEYNOTE-062PEMBRO + 5-FU/Cape+cisGlobal所有隨機(jī)人群CPS 5All (CPS1)All (CPS10)N1581955 (Asia: 24%)507189mOS (月)13.8 vs 11.614.4 vs 11.1Asia: 15.6 vs 11.812.5 vs 11.112.3 vs 10.8HR0.80 (0.68-0.94)0.71 (0.59-0.86)Asia: 0.64 (0.47-0.87)0.85 (0.701.03)0.85(0

30、.62-1.17)mPFS (月)7.7 vs 6.97.7 vs 6.06.9 vs 6.45.7 vs 6.1HR0.77 (0.68-0.87)0.68 (0.56-0.81)0.840.73ORR (%)-60 vs 4549 vs 3753 vs 38DOR (月)-9.5 vs 7.06.8 vs 6.88.3 vs 6.8后續(xù)治療(%)* IO (%)38 vs 412 vs 8-2L: 47 vs 542/3L: 2 vs 9-*非頭對頭比較 KN-062: subsequent anticancer therapy in all treated patients, CM 64

31、9: subsequent treatment in all randomized for CM 649Moehler M, et al. LBA .ESMO2020KEYNOTE-062 study. Oral presentation at ASCO 2019. Abstract LBA4007.CheckMate 649/KEYNOTE-06220一致人群（全球多中心，25%亞洲）疾病狀態(tài)（70%胃體，25%胃食管結(jié)合部）轉(zhuǎn)移狀態(tài)（96%）PS1（55-59%）不平衡可能產(chǎn)生差異后續(xù)治療：CM649 38% vs 41%；KN062 47% vs 54%亞洲人群：KN062 無大陸入組，

32、CM649 大陸 13.6%可能與結(jié)果無關(guān)奧沙利鉑 vs 順鉑，5FU類的選擇PD-L1 測試平臺樣本量未知中位隨訪時(shí)間其他未知因素FDA批準(zhǔn)一線適應(yīng)癥，NCCN指南一級推薦21NCCN Guidelines Version 4.2020 Gastric CancerFDA 4月16日批準(zhǔn)Nivo+化療用于晚期或轉(zhuǎn)移性胃、胃食管結(jié)合部癌以及食管腺癌，無論CPS表達(dá)水平NCCN 2020 V4 推薦Nivo+化療用于HER2-晚期胃癌(CPS5)一線治療（一級推薦）。First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy in pat

33、ients with advanced gastric cancer/gastroesophageal junction cancer/esophageal adenocarcinoma: CheckMate 649 Chinese subgroup analysisLin Shen,1 Yuxian Bai,2 Xiaoyan Lin,3 Wei Li,4 Jufeng Wang,5 Xiaochun Zhang,6 Hongming Pan,7 Chunmei Bai,8 Li Bai,9 Ying Cheng,10 Jingdong Zhang,11 Haijun Zhong,12 Yi

34、 Ba,13 Wenwei Hu,14 Ruihua Xu,15 Weijian Guo,16 Shukui Qin,17 Nong Yang,18 Jianwei Lu,19 Kohei Shitara,20 Ming Lei,21 Mingshun Li,21 Nicole Bao,21 Tian Chen,21 Tianshu Liu22 1Department of Gastrointestinal Oncology, Key Laboratory of Carcinogenesis and Translational Research (Ministry of Education/B

35、eijing), Peking University Cancer Hospital and Institute, Beijing, China; 2Herbin Medical University, Heilongjiang, China; 3Fujian Medical University Union Hospital, Fuzhou, China; 4The 1st Hospital of Jilin University, Changchun City, China; 5The Affiliated Cancer Hospital of Zhengzhou University,

36、Henan Cancer Hospital, Zhengzhou, China; 6The Affiliated Hospital of Qingdao University, Qingdao, China; 7Sir Run Run Shaw Hospital, Hangzhou, China; 8Peking Union Medical College Hospital, Beijing, China; 9China P.L.A. General Hospital (301 Hospital), Beijing, China; 10Jilin Cancer Hospital, Changc

37、hun, China; 11Liaoning Cancer Hospital and Institute, Shenyang, China; 12Zhejiang Cancer Hospital, Hangzhou, China; 13Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital, Tianjin, China; 14The First Peoples Hospital of Changzhou, Changzhou, China; 15Medical Oncology Cancer Center, Sun Yat-Sen U

38、niversity, Guangzhou, China; 16Fudan University Shanghai Cancer Center, Shanghai, China; 17Eastern Theater General Hospital, QinHuai District Medical Area, China; 18Hunan Cancer Hospital, Changsha Shi, China; 19Jiangsu Cancer Hospital, Nanjing, China; 20National Cancer Center Hospital East, Kashiwa,

39、 Japan; 21Bristol Myers Squibb, Princeton, NJ; 22Zhongshan Hospital Fudan University, Shanghai, ChinaPresentation number CT1842021.04.10 AACR：CheckMate 649中國亞組數(shù)據(jù)發(fā)布22CheckMate 649中國亞組與全球人群相比：更重的疾病狀態(tài)23CheckMate 649 中國亞組 PD-L1 CPS 5CheckMate 649 ITTPD-L1 CPS5NIVO + chemo (n = 75)Chemo (n = 81)NIVO+chem

40、o（n=473）Chemo（n=482）中位年齡(range), 歲61 (23-77)60 (29-85)63 (18-88)62 (23-90)男性, %64707072ECOG PS 1, %76705958初始腫瘤位置,a %胃癌89867069胃食管結(jié)合部癌11141818轉(zhuǎn)移性疾病, %99999696肝轉(zhuǎn)移, %55484045幽門螺旋桿菌,b %是1919/否3648/MSI 狀態(tài),c,d %MSS99988988MSI-H0243FOLFOX/XELOX 方案,e %15/8513/8751/4952/48僅進(jìn)行數(shù)據(jù)展示，非頭對頭比較CheckMate 649中國亞組與全球人

41、群相比：更高的OS獲益24中國亞組 CPS 5 NIVO + chemo(n = 75)Chemo(n = 81)Median OS, mo15.59.6(95% CI)(11.9-25.5)(8.012.1)HR (95% CI) 0.54 (0.360.79) NIVO + chemoChemo03691215182124273033360102030405060708090100Overall survival (%)aMonthsNo. at riskNIVO + chemoChemo75716752463529232110810817159423322161077510OS (%)a

42、NIVO + chemoChemoMonthsNo. at riskNIVO + chemo47343837731326119814996653322910Chemo48242135027121113898563419820002040608010012-morate57%46%036912151821242730333639NIVO + chemo(n = 473)Chemo(n = 482)Median OS, mo14.411.1(95% CI)(13.116.2)(10.012.1)HR (98.4% CI) 0.71 (0.590.86) P value 0.0001全球ITT CP

43、S 5 中國亞組在CPS5的人群中HR為0.54，風(fēng)險(xiǎn)降低了46%僅進(jìn)行數(shù)據(jù)展示，非頭對頭比較CheckMate 649中國亞組與全球人群相比： 更高的PFS獲益25中國亞組 CPS 5 NIVO + chemo(n = 75)Chemo(n = 81)Median PFS, mo8.54.3(95% CI)(5.9-12.4)(4.16.5)HR (95% CI) 0.52 (0.340.77) Chemo42%16%NIVO + chemo036912151821242730330102030405060708090100Progression-free survival (%)a,bMo

44、nthsNo. at riskChemo756141302420161383308150261410865552012-morateNIVO + chemoNIVO + chemo(n = 473)Chemo(n = 482)Median PFS, mo7.76.0(95% CI)(7.09.2)(5.66.9)HR (98% CI) 0.68 (0.560.81) P value 0.0001MonthsPFS (%)a,bChemo47338425818113289603923108104823252001097241251812740003691215182124273033360204

45、060801000369121518212427303336NIVO + chemoNo. at riskNIVO + chemoChemo全球ITT CPS 5 僅進(jìn)行數(shù)據(jù)展示，非頭對頭比較中國亞組在CPS5的人群中PFS HR為0.52 風(fēng)險(xiǎn)降低了48%對于所有人群，中國亞組也觀察到了相似的臨床獲益26中國亞組 OS All randomizedNIVO + chemo(n = 99)Chemo(n = 109)Median OS, mo14.310.3(95% CI)(11.5-17.5)(8.112.1)HR (95% CI) 0.61 (0.440.85) 0369121518212

46、4273033360102030405060708090100Overall survival (%)a12-morateChemo57%43%MonthsNo. at risk9995886556443629261291010996795746312215109510NIVO + chemo中國亞組 PFS All randomizedNIVO + chemo(n = 99)Chemo(n = 109)Median PFS, mo8.35.6(95% CI)(6.2-12.3)(4.26.8)HR (95% CI) 0.57 (0.400.80) Chemo40%16%NIVO + chem

47、o036912151821242730330102030405060708090100Progression-free survival (%)a,bMonths997954383125191510431097036171297655200No. at risk12-morate全球ITT OS 及PFSCheckMate 649中國亞組與全球人群相比： 更高的客觀反應(yīng)率27中國亞組 P CPS 5 PD-L1 CPS 5 NIVO + 化療(n = 378)a化療(n = 391)aORR, %95% CI605565454050P valueb 0.0001最佳緩解, %完全緩解部分緩解疾

48、病穩(wěn)定疾病進(jìn)展不可評價(jià)12482876738341110中位TTR (range),b 月1.5 (0.810.2)1.5 (1.07.1)全球ITT CPS 5 僅進(jìn)行數(shù)據(jù)展示，非頭對頭比較PD-L1 CPS 5 NIVO + 化療(n = 69)a化療(n = 71)aORR, %95% CI685679483660最佳緩解, %完全緩解部分緩解疾病穩(wěn)定疾病進(jìn)展不可評價(jià)165123901335251710中位TTR (range),b 月1.5 (1.27.2)1.4 (1.33.0)CheckMate 649中國亞組與全球人群相比： 更長的DOR28中國亞組 緩解持續(xù)時(shí)間(DOR; PD

49、-L1 CPS 5)NIVO + chemo(n = 47)a,bChemo(n = 34)a,bMedian DOR, mo11.06.9(95% CI)(7.2-23.4)(3.98.5)036912151821242730330102030405060708090100DOR (%)MonthsNo. at riskNIVO + chemoChemo4740322419171373300342415996544310NIVO + chemoNIVO + chemo(n = 226)a,dChemo(n = 177) a,dMedian DOR, mo9.57.0(95% CI)(8.01

50、1.4)(5.77.9)全球ITT 緩解持續(xù)時(shí)間(DOR; PD-L1 CPS 5)DOR (%)020406080100MonthsNo. at riskNIVO + chemo226196133100745234177600Chemo17714386523921137431003691215182124273033NIVO + chemoChemo僅進(jìn)行數(shù)據(jù)展示，非頭對頭比較CheckMate 649中國亞組與全球人群相比：未見新的不良反應(yīng)29Patients, n (%)中國亞組 All treatedaITT All treatedaNIVO + 化療 (n = 99)b化療 (n =

51、 106)bNIVO + 化療 (n = 782)b化療 (n = 767)bAny gradeGrade 34Any gradeGrade 34Any gradeGrade 34Any gradeGrade 34任何等級TRAEsc98 (99)64 (65)100 (94)53 (50)738 (94)462 (59)679 (89)341 (44)嚴(yán)重TRAEsc26 (26)19 (19)14 (13)11 (10)172 (22)131 (17)93 (12)77 (10)TRAEs 導(dǎo)致治療停止c50 (51)20 (20)27 (25)11 (10)284 (36)132 (17

52、)181 (24)67 (9)治療導(dǎo)致的死亡01d (1)12d (2)4e ( 1)Select TRAEsb,c, n (%)中國亞組 All treatedaITT All treatedaNIVO + 化療 N = 99化療 N = 106NIVO + 化療 N = 782化療 N = 767Any gradeGrade 34dAny gradeGrade 34Any gradeGrade 34dAny gradeGrade 34d內(nèi)分泌21 (21)000107 (14)5 (1)3 (1)0胃腸道15 (15)1 (1)21 (20)4 (4)262 (34)43 (5)207 (

53、27)25 (3)肝臟57 (58)4 (4)53 (50)6 (6)203 (26)29 (4)134 (17)16 (2)肺4 (4)00040 (5)14 (2)4 (1)1 (1)腎臟5 (5)00026 (3)6 (1)8 (1)1 (1)皮膚22 (22)5 (5)16 (15)1 (1)214 (27)26 (3)105 (14)6 (1)僅進(jìn)行數(shù)據(jù)展示，非頭對頭比較CSCO指南4.24日更新30小結(jié)：KEYNOTE-062：免疫單藥：在CPS1的晚期G/GEJ癌患者中，帕博利珠單抗與化療相比，總生存率獲益相似；在CPS10的晚期晚期G/GEJ 癌中， 帕博利珠單抗相對于化療有總

54、生存獲益的趨勢，但未能解決早期進(jìn)展問題免疫聯(lián)合化療：與單用化療相比，在帕博利珠單抗聯(lián)合化療未達(dá)到試驗(yàn)預(yù)設(shè)終點(diǎn)，未能證明帕博利珠單抗聯(lián)合化療優(yōu)于單純化療CheckMate 649：納武利尤單抗是首個(gè)聯(lián)合化療一線治療晚期GC/GEJC/EAC患者的OS和PFS均優(yōu)于單純化療的PD-1抑制劑Checkmate-649研究是迄今為止規(guī)模最大的隨機(jī)，全球性的期臨床研究，研究的成功使得納武利尤單抗+化療有望成為晚期GC/GEJC/EAC患者一線治療潛在新標(biāo)準(zhǔn)208例大樣本量的中國亞組數(shù)據(jù)顯示，在CPS5，CPS1及所有隨機(jī)化患者中均觀察到的OS和PFS出現(xiàn)具有臨床意義的改善NIVO + 化療代表了中國晚期

55、GC/GEJC/EAC患者一線治療潛在新標(biāo)準(zhǔn)3132ATTRACTION-4 PART2：比較免疫聯(lián)合化療 vs 化療一線治療晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌/胃食管結(jié)合部癌III期臨床研究III期研究ATTRACTION-4為一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)對照研究，于日本、韓國和臺灣130個(gè)中心進(jìn)行納武利尤單抗 360 mg IV Q3W +SOXb or CapeOXc 治療 安慰劑 +SOXb or CapeOXc 治療關(guān)鍵入組標(biāo)準(zhǔn):不可切除晚期或復(fù)發(fā)性HER2 (-) G/GEJ 癌ECOG PS 0-1未接受過化療允許復(fù)發(fā)前180天完成的新輔助或輔助化療分層因素:國家ECOG PS腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)疾病狀態(tài)R

56、1:1繼續(xù)治療直至:疾病進(jìn)展(RECIST v1.1)不可接受毒性撤銷知情同意共同主要終點(diǎn): PFS (IRRC中央評估) 和OS其他關(guān)鍵終點(diǎn): PFS (研究者評估), ORR, DOR, DCR, TTR, BOR, 和安全性aClinicalT Identifier: NCT02746796, bSOX: S-1 (替加氟-吉美嘧啶-奧替拉西鉀) 40 mg/m2 口服，2次/天(114天) 和奧沙利鉑 130 mg/m2 IV (第1天), q3w cCapeOX: 卡培他濱 1000 mg/m2 口服 2次/天(114天) 和奧沙利鉑130 mg/m2 IV (day 1), q3w

57、 Boku N, et al. 2020 ESMO. Oral LBA7.數(shù)據(jù)截止時(shí)進(jìn)行PFS中期分析(2018年10月31日)，中位隨訪時(shí)間為11.6個(gè)月數(shù)據(jù)截止時(shí)進(jìn)行OS終期分期(2020年1月31日)，中位隨訪時(shí)間為26.6個(gè)月2017年3月至2018年5月期間共納入724例患者32ATTRACTION-4 PART2：患者基線納武利尤單抗 + 化療N = 362安慰劑+化療N = 362年齡(歲)中位(范圍)63.5 (25-86)65.0 (27-89)性別, n (%)男性女性253 (69.9)109 (30.1)270 (74.6)92 (25.4)國家, n (%)日本韓國臺

58、灣198 (54.7)148 (40.9)16 (4.4)197 (54.4)143 (39.5)22 (6.1)ECOG PS, n (%)01195 (53.9)167 (46.1)194 (53.6)168 (46.4)疾病狀態(tài), n (%)晚期復(fù)發(fā)280 (77.3) 82 (22.7)279 (77.1) 83 (22.9)圍術(shù)期化療, n (%)否是294 (81.2)68 (18.8)303 (83.7)59 (16.3)轉(zhuǎn)移的器官數(shù)量, n (%) 1 2108 (29.8)254 (70.2)105 (29.0)257 (71.0)組織學(xué), n (%)腸型彌漫型其他未知139

59、 (38.4)192 (53.0)11 (3.0)20 (5.5)154 (42.5)176 (48.6)12 (3.3)20 (5.5)腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá), n (%) 1% 1%304 (84.0) 58 (16.0)306 (84.5) 56 (15.5)化療方案, n (%)SOXCapeOX232 (64.1)130 (35.9)232 (64.1)130 (35.9)SOX, S-1 (喃嘧啶-吉莫斯特-氧嗪酸鉀) 聯(lián)合奧沙利鉑; CapeOX, 卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑Boku N, et al. 2020 ESMO. Oral LBA7.33ATTRACTION-4 PART2

60、：Nivo+化療PFS優(yōu)于化療，降低32%疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)數(shù)據(jù)截止日期: 2018年10月31日中期分期納武利尤單抗+化療N = 362安慰劑 + 化療N = 362中位 PFS, 月(95% CI)10.45(8.44-14.75)8.34(6.97-9.40)風(fēng)險(xiǎn)比(98.51% CI)0.68(0.51-0.90)P 值0.00071年OS率(%)45.430.6納武利尤單抗+化療安慰劑+化療PFS率(%)納武利尤單抗+化療安慰劑+化療風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)時(shí)間(月)Boku N, et al. 2020 ESMO. Oral LBA7.3435ATTRACTION-4 PART2： Nivo+化療OS