2022年華東醫(yī)藥發(fā)展現(xiàn)狀及業(yè)務(wù)布局分析

1、2022年華東醫(yī)藥發(fā)展現(xiàn)狀及業(yè)務(wù)布局分析1、華東醫(yī)藥：光榮歷史白馬運(yùn)營穩(wěn)健，差異化經(jīng)營效率優(yōu)先1.1、經(jīng)過驗(yàn)證的經(jīng)營效率，傳統(tǒng)白馬轉(zhuǎn)型在路上公司 1993 年成立，前身是杭州市第二制藥廠，國有企業(yè)改制完成以后，2022年是華東醫(yī)藥成立的第 30 個年頭，而立之年的公司從歷史來看有光榮的業(yè)績記錄。市值由小到大，公司堅(jiān)持“要么第一、要么唯一”的差異化經(jīng)營策略，深耕渠道，銷售能力突出。執(zhí)行力強(qiáng)， 自 2007 年開始連續(xù)十三年高于20%的ROE也印證了“不求規(guī)模最大，但求效益最好”經(jīng)營理念。公司營業(yè)收入從 2007 年的 48.53 億元增長至 2021 年的345.63 億元，14 年CAGR增速

2、 15.05%，歸母凈利潤從 2007 年的 1.73 億元增長至2021 年的23.02億元，14 年 CAGR 增速為 20.30%。2019-2021 年由于阿卡波糖品種意外失標(biāo)以及其他次要品種受政策端影響，公司收入端及歸母凈利潤端有相當(dāng)程度的壓力。22年我們預(yù)計(jì)公司在收入端和利潤端的壓力會進(jìn)一步釋放。公司始終堅(jiān)持深耕渠道，多數(shù)主要品種的市場占有率位居市場前列，銷售能力突出，銷售上億元以上的核心品種有 7 個。在各自品種細(xì)分賽道，基本能做到市占率前二的位置，一方面體現(xiàn)了公司在經(jīng)營端的效率優(yōu)先的理念，一方面也展示出了臨床銷售隊(duì)伍出色的商業(yè)化能力。1.2、穿越傳統(tǒng)品種逆風(fēng)，制藥板塊創(chuàng)新轉(zhuǎn)型，

3、破而后立在仿制藥集采和醫(yī)?？刭M(fèi)的政策背景壓力下，公司的品種的確在過往三年（2019-2021）中出現(xiàn)了短暫青黃不接的情況，經(jīng)營端的壓力也有目共睹。由于產(chǎn)品管線中核心產(chǎn)品還是以仿制藥為主，在政策巨浪中公司分別經(jīng)歷了2019年9 月在“4+7”仿制藥集采擴(kuò)面阿卡波糖意外失標(biāo)，百令膠囊于2020 年醫(yī)保談判降價(jià)，泮托拉唑、地西他濱陸續(xù)進(jìn)入到集采目錄當(dāng)中，到目前為止公司多數(shù)核心品種已經(jīng)經(jīng)歷過國采、區(qū)域集采、醫(yī)保談判等政策端影響的降價(jià)，雖然仍有部分產(chǎn)品可能仍然面對集采壓力，但已經(jīng)逐步的走出集采泥潭，未來幾年中存量產(chǎn)品集采壓力逐步減弱，隨著創(chuàng)新產(chǎn)品上市及工業(yè)微生物和全球美容護(hù)理板塊的多點(diǎn)開花，公司在經(jīng)營端

4、的情況逐步向好，收入和業(yè)績都能隨之改善。目前來看，公司多數(shù)品種已經(jīng)經(jīng)歷過集采或醫(yī)保談判。從適應(yīng)癥情況、批件數(shù)量以及過評廠家數(shù)量來看，仍有部分品種面臨集采風(fēng)險(xiǎn)，譬如吡格列酮二甲雙胍、他克莫司、環(huán)孢素、嗎替麥考酚酯（第七批擬采）。但整體來說，已集采產(chǎn)品占到整體收入比例在逐年下降，政策給收入端帶來的壓力在過去3 年逐步釋放，隨著后續(xù)存量品種維穩(wěn)，新品種接連上市，公司制藥板塊收入在未來幾年或?qū)⒕S持穩(wěn)定增長趨勢。2、企業(yè)轉(zhuǎn)型逐見成效，創(chuàng)新業(yè)務(wù)漸現(xiàn)繁華在面臨過往幾年的業(yè)績壓力下，公司堅(jiān)定開啟轉(zhuǎn)型之路，一方面重構(gòu)研發(fā)體系，將此前體外的研發(fā)平臺重新整合，成立內(nèi)部創(chuàng)新研發(fā)管理中心，一方面挖掘新的板塊業(yè)務(wù)機(jī)會，譬

5、如將以前的成本中心向利潤中心轉(zhuǎn)化的工業(yè)微生物平臺，利用本身發(fā)酵合成平臺的技術(shù)優(yōu)勢，開創(chuàng)新領(lǐng)域，以及以控股子公司Sinclair 為核心，通過自研并購雙輪驅(qū)動打造國際領(lǐng)先的美容護(hù)理平臺，從能量源平臺到注射類產(chǎn)品均有覆蓋。長期來看，公司制藥板塊創(chuàng)新轉(zhuǎn)型已經(jīng)逐漸接近中場，后續(xù)3 年均有新品上市，工業(yè)微生物和美容護(hù)理板塊的快速發(fā)展也可以為公司整體的現(xiàn)金流狀況做基本保證，同時(shí)也貫徹華東醫(yī)藥追求效益的經(jīng)營理念，整體公司基本面邊際改善整體向好，頂住了前 3 年的壓力，創(chuàng)新業(yè)務(wù)已經(jīng)展露出繁華的初容。2.1 制藥板塊研發(fā)體系變化，轉(zhuǎn)型進(jìn)入中場2020 年初，公司重新梳理研發(fā)體系，從歷史上來看，公司大多委托杭州華

6、東醫(yī)藥集團(tuán)新藥研究院有限公司進(jìn)行定向研發(fā)工作，研發(fā)平臺在體外對于公司產(chǎn)品管線的布局、研發(fā)人才的培養(yǎng)還有仿創(chuàng)轉(zhuǎn)型戰(zhàn)略還是有一定的掣肘作用，通過組織架構(gòu)變革，以中美華東為核心的處方藥創(chuàng)新藥研發(fā)中心逐漸將研發(fā)重心回移至體系內(nèi)，同時(shí)公司 2020 年引入新的首席科學(xué)家和 BD 負(fù)責(zé)人，兩位行業(yè)背景深厚的負(fù)責(zé)人的加入在 2020-2021 年 2 年間已經(jīng)實(shí)現(xiàn)多個項(xiàng)目的合作落地，其中不乏多個 First-in-class 的品種，后續(xù)的重磅項(xiàng)目引進(jìn)或是其他形式合作仍然值得期待。在 2020 年，公司定下 2020-2025 年研發(fā)戰(zhàn)略規(guī)劃：通過三輪驅(qū)動（自主研發(fā)、合作委托研發(fā)、產(chǎn)品授權(quán)引進(jìn)），圍繞現(xiàn)有覆

7、蓋治療領(lǐng)域提出規(guī)劃期間每年完成不少于 15 個創(chuàng)新品種（包括創(chuàng)新藥物、改良型新藥、創(chuàng)新美容護(hù)理產(chǎn)品及器械等）的立項(xiàng)和儲備。自 2020 年以來公司的制藥產(chǎn)品相關(guān)的 BD 交易數(shù)量高達(dá)12 筆，引入多個新藥產(chǎn)品，為公司 2-3 年的制藥板塊收入增長奠定基礎(chǔ)，同時(shí)多個First-in-class 的產(chǎn)品引入以及多款 ADC 的產(chǎn)品引入也證實(shí)了公司創(chuàng)新轉(zhuǎn)型的決心，在仿創(chuàng)轉(zhuǎn)型的道路上加速前行。除股權(quán)投資項(xiàng)目以外，多數(shù)產(chǎn)品的權(quán)益分成均為銷售收入分成?？鼓[瘤管線內(nèi)多款 ADC 產(chǎn)品，差異化布局公司在腫瘤管線有多個產(chǎn)品布局，在轉(zhuǎn)型階段，公司沒有選擇熱門靶點(diǎn)譬如PD-1、JAK 等競爭格局較為激烈的產(chǎn)品，而是

8、差異化布局雙抗、三抗、ADC等特色產(chǎn)品技術(shù)平臺，通過授權(quán)引進(jìn)、并購、自研等方式拓展產(chǎn)品管線，在腫瘤藥管線中，除了邁華替尼，其余產(chǎn)品多數(shù)在 2020 年以后進(jìn)入公司產(chǎn)品管線。葉酸受體陽性卵巢癌 ADCMIRV 是全球首個針對葉酸受體（FR）陽性卵巢癌的ADC在研藥物，用于治療葉酸受體高表達(dá)的鉑類耐藥卵巢癌，屬于全球首創(chuàng)產(chǎn)品（First-in-class）。MIRV 針對的適應(yīng)癥為 FR高表達(dá)的鉑類耐藥卵巢癌（包括卵巢上皮癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌），其作用機(jī)理：FR在實(shí)體瘤如卵巢癌，肺癌和乳腺癌中高表達(dá)，在正常細(xì)胞中表達(dá)很低。MIRV 通過與腫瘤細(xì)胞膜表面的FR結(jié)合，通過內(nèi)吞效應(yīng)進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，在

9、腫瘤細(xì)胞內(nèi)酶的作用下，釋放抗微管藥物DM4，通過抑制微管蛋白聚合和微管聚集，導(dǎo)致細(xì)胞周期中止和細(xì)胞凋亡。目前在美國處于 III 期臨床階段。同時(shí)，ImmunoGen 也正在開展臨床試驗(yàn)，探究MIRV聯(lián)合用藥方案的可行性。2020 年，華東醫(yī)藥與美國 ImmunoGen, Inc.達(dá)成獨(dú)家臨床開發(fā)及商業(yè)化協(xié)議，獲得后者美國臨床 III 期在研產(chǎn)品Mirvetuximab Soravtansine（MIRV）在大中華區(qū)（含中國大陸，香港、澳門和臺灣地區(qū)）的獨(dú)家臨床開發(fā)及商業(yè)化權(quán)益。中美華東將向 ImmunoGen 支付 4000 萬美元首付款和最高可達(dá) 2.65 億美元的里程碑付款，以及約定比例的

10、銷售額提成。SORAYA 試驗(yàn)評估了 Mirvetuximab 單藥治療 FR高表達(dá)的鉑耐藥卵巢癌的安全性和有效性，患者入選標(biāo)準(zhǔn)是 FR高表達(dá)、先前已接受過至多3 種治療方案且至少接受過一種含貝伐珠單抗治療的鉑耐藥卵巢癌患者。該研究主要終點(diǎn)為研究者評估的客觀緩解率（ORR），包括完全緩解和部分緩解，次要終點(diǎn)是緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）。ORR 還通過盲態(tài)獨(dú)立中心審查委員會（BICR）進(jìn)行評估。該研究是為了進(jìn)一步提升單藥化療 12%的 ORR（AURELIA 研究，患者接受過1到2種化療方案）。SORAYA 試驗(yàn)招募了 106 名患者，患者先前接受過治療的中位數(shù)為3 線（范圍 1 到 4）；51%的

11、患者之前接受過 3 線治療，48%的患者之前接受過1到 2 線治療。所有患者之前都接受過貝伐珠單抗治療；48%的患者先前接受了PARP 抑制劑治療。研究者評估的 ORR 為 32.4%（95%置信區(qū)間CI：23.6%，42.2%），包括 5 例完全緩解（CR）。BICR 評估的ORR 為31.6%（95%CI：22.4%，41.9%），包括 5 例完全緩解。無論先前的治療線數(shù)如何或先前是否接受過 PARP 抑制劑的治療，緩解率都是一致的。截止2022 年3 月數(shù)據(jù)，研究者評估的中位 DOR 為 6.9 個月（95% CI: 5.6, 8.1）。研究者評估的中位無進(jìn)展生存期（PFS）為 4.3

12、個月（95% CI: 3.7, 5.1），BICR 評估的中位PFS 為5.5 個月（95%CI: 3.8, 6.9）。Mirvetuximab 具有良好的耐受性，與所有接受過Mirvetuximab治療的 700 多名患者中觀察到的已知安全性特征一致。治療相關(guān)的不良事件導(dǎo)致19%的患者降低給藥劑量，32%的患者推遲給藥，以及7%的患者終止治療。最常見的治療相關(guān)不良事件程度較輕且通常可逆的，包括視力模糊（所有級別發(fā)生率 41%；3 級 6%）、角膜病變（所有級別發(fā)生率 36%；3 級及以上8%）和惡心（所有級別發(fā)生率 29%；3 級 0%）。除 SORAYA 試驗(yàn)外，目前 Mirvetuxim

13、ab 正在開展國際多中心隨機(jī)對照期研究MIRASOL，還有多個聯(lián)合療法，包括與貝伐珠單抗、卡鉑等聯(lián)合，可以進(jìn)一步提高卵巢癌的響應(yīng)率。ImmunoGen 預(yù)計(jì) 2022 年第三季度可以獲得MIRASOL試驗(yàn)的關(guān)鍵數(shù)據(jù)（top-line data）。MIRASOL 是一項(xiàng) 2019 年12 月31 日開展的隨機(jī)III 期試驗(yàn)，旨在評估 MIRV 與標(biāo)準(zhǔn)化療在成年鉑耐藥上皮性卵巢癌患者，原發(fā)性腹膜癌患者和輸卵管癌患者中的功效。入組 430 位通過免疫組化法確認(rèn)為表達(dá)高水平 FR患者（高表達(dá)定義為75%的細(xì)胞達(dá)到PS2+的染色強(qiáng)度），并且患者先前已接受過至多 3 種方案。試驗(yàn)將 430 例患者以1:1

14、 的比例隨機(jī)分組，實(shí)驗(yàn)組接受 MIRV 治療（劑量為 6 mg/kg，使用調(diào)整后的理想體重計(jì)算，給藥周期為21天），對照組接受調(diào)查員選擇的單劑化療方案（紫杉醇、聚乙二醇化脂質(zhì)體阿霉素、或拓?fù)涮婵担??；炯僭O(shè)患者池：我國目前每年新增卵巢癌患者52971 人；葉酸受體陽性中高表達(dá)的比例在黃種人中保守估計(jì)在 40%以上。滲透率：考慮三/四線卵巢癌可選治療方案情況，預(yù)計(jì)峰值滲透率為50%。使用周期：在此前進(jìn)行的 Forward 1 試驗(yàn)中，F(xiàn)R陽性高表達(dá)的卵巢癌病人接受MIRV 治療組的 OS 中位數(shù)為 16.4 個月。價(jià)格：鑒于沒有已上市的國內(nèi)藥品，我們參考 ADC 藥物赫賽萊在國內(nèi)的定價(jià)情況。銷售

15、峰值：經(jīng)過測算，銷售峰值約為 6.95 億元。BCMA 靶點(diǎn) ADC、PSMA 靶點(diǎn) ADC 。通過與德國公司 Heidelberg 簽署協(xié)議，公司于 2022 年引入兩款特色ADC產(chǎn)品HDP101 和 HDP103，分別靶向 BCMA 和 PSMA 靶點(diǎn)，充實(shí)公司抗腫瘤產(chǎn)品管線的同時(shí)，進(jìn)一步夯實(shí)公司在 ADC 領(lǐng)域的競爭優(yōu)勢。目前我們查詢到全球范圍內(nèi)共有 4 款 ADC 產(chǎn)品靶向BCMA 靶點(diǎn)，其中進(jìn)度最快的是 GSK 公司研發(fā)的 Belantamab Mafodotin，處在臨床3 期階段。華東醫(yī)藥與Heidelberg 合作的 HDP-101 是全球范圍內(nèi)臨床進(jìn)度第二的產(chǎn)品，目前在臨床1

16、/2a期，適應(yīng)癥為復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤，預(yù)計(jì) 2022 年有初步的數(shù)據(jù)讀出。另外一款 ADC 產(chǎn)品 HDP103 靶向 PSMA 靶點(diǎn)，目前全球范圍在研的靶向PSMA靶點(diǎn)的 ADC 產(chǎn)品有 5 款，多數(shù)在研產(chǎn)品目前都還處在比較早期的階段，HDP103尚處 pre-IND 階段。特色自免產(chǎn)品布局，差異化競爭力顯著。自免領(lǐng)域作為華東醫(yī)藥一項(xiàng)重點(diǎn)治療領(lǐng)域布局，公司從2020 年引進(jìn)荃信生物烏司奴單抗類似物開始，與 Provention-bio 合作引進(jìn)其CD32b&CD79b 雙抗，與Kiniksa 合作引進(jìn) FDA 上市藥物 Arcalyst 和 GM-CSF 產(chǎn)品Mavrilimumab。Q

17、X001S（烏司奴單抗類似物）烏司奴單抗是一款靶向 IL-12 和 IL-23 共有 亞基的單克隆抗體。IL-12和IL-23 是兩種天然存在的細(xì)胞因子，在免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。烏司奴單抗可以與 IL-12 和 IL-23 共有 亞基特異性地結(jié)合，阻斷IL-12和IL-23 與細(xì)胞表面受體 IL-12 1 結(jié)合，從而抑制 IL-12 和IL-23 介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)和細(xì)胞因子的效應(yīng)。 作為自身免疫性疾病領(lǐng)域的重磅炸彈藥物，喜達(dá)諾2021 年全球銷售額約91.34億美元，穩(wěn)居 2021 年全球藥品銷售額 TOP10、全球抗體藥物銷售額TOP10榜單席位。自 2008 年首次在加拿大獲

18、批以來，其陸續(xù)在歐盟、美國及中國等地獲批銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎等適應(yīng)癥，更多新適應(yīng)癥的臨床研究工作正在開展中，有望進(jìn)一步擴(kuò)大其應(yīng)用范圍。在 2021 年版中國銀屑病生物制劑治療指南中，烏司奴單抗作為A級推薦使用，我國多中心雙盲安慰劑對照期臨床研究顯示，對于中重度斑塊狀銀屑病，PASI75 和 PASI90 在治療第 12 周時(shí)分別為 82.5%和66.9%，治療第28 周時(shí)分別達(dá)到 91.5%和 80.4%。美國和歐洲的臨床研究顯示，PASI75 和PASI90 在治療第12 周時(shí)分別為 67.1%和 41.6%，在治療第 28 周時(shí)分別為71.2%和49.2%，治療5年

19、后維持在 63.4%和 57.6%。一項(xiàng)針對 1217 歲中重度斑塊狀銀屑病患者的臨床研究結(jié)果顯示，在治療第 12 周時(shí)，PASI75 和 PASI90 分別為80.6%和61.1%。另一項(xiàng)關(guān)于 611 歲中重度斑塊狀銀屑病患者的臨床研究結(jié)果顯示，PASI75、PASI90、PASI100 在治療第 12 周時(shí)分別為 84.1%、63.6%和34.1%，第28周時(shí)分別為 92.9%、81.0%和 38.1%。國外的多中心雙盲安慰劑對照研究顯示，烏司奴單抗治療關(guān)節(jié)病型銀屑病效果良好，45 mg 用藥 24 周時(shí)，ACR20/50/70分別為42%、25%和 12%。近日，華東醫(yī)藥在公眾號披露中美

20、華東與荃信生物合作開發(fā)的HDM3001（QX001S）注射液（烏司奴單抗生物類似藥）已完成期臨床試驗(yàn)受試者入組，較計(jì)劃節(jié)點(diǎn)提前近兩個月。該臨床試驗(yàn)是一項(xiàng)在成年中重度斑塊狀銀屑病患者中比較 QX001S 注射液和烏司奴單抗注射液的有效性和安全性的多中心、隨機(jī)、雙盲、平行對照 III 期臨床研究，旨在通過在成年中重度斑塊狀銀屑病患者中比較QX001S 注射液和烏司奴單抗注射液的有效性和安全性，證明QX001S注射液與烏司奴單抗注射液藥物安全性和有效性的相似性。銀屑病患病率 0.47%，斑塊型占比 51.10%，其中有84.60%患者為中重度，假設(shè)到達(dá)峰值時(shí)中重度斑塊型銀屑病患者數(shù)為 228.69

21、萬人。假設(shè)華東醫(yī)藥烏司奴單抗年治療費(fèi)用為 2.50 萬元，且到達(dá)峰值時(shí)市占率為2.50%，則華東醫(yī)藥烏司奴單抗中重度斑塊型銀屑病適應(yīng)癥峰值銷售可達(dá) 14.29 億元。PRV-3279PRV-3279 是一種人源化的雙特異性抗體，靶向 B 細(xì)胞表面蛋白CD32b 和CD79b。臨床前以及臨床試驗(yàn)顯示，PRV-3279 可以抑制 B 細(xì)胞功能和自身抗體的產(chǎn)生，但不引起 B 細(xì)胞耗竭，耐受性良好。PRV-3279 具有治療B 細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病（如 SLE）和預(yù)防或降低生物治療（如基因治療）的免疫原性的潛力。PRV-3279 正在美國開展兩個適應(yīng)癥的試驗(yàn)。其中SLE 適應(yīng)癥已經(jīng)完成1a和1b兩

22、項(xiàng) 1 期試驗(yàn)；預(yù)防或降低基因治療的免疫原性適應(yīng)癥正在進(jìn)行臨床前試驗(yàn)。以上兩個適應(yīng)癥均尚未在中國啟動臨床試驗(yàn)。此次產(chǎn)品引進(jìn)進(jìn)一步加深華東醫(yī)藥對于自身免疫疾病產(chǎn)品線的布局，有望借助公司在自免疾病治療領(lǐng)域的深耕和產(chǎn)品自身優(yōu)勢加速市場推廣工作。PRV-3279 已經(jīng)完成系統(tǒng)性紅斑狼瘡 1a 和 1b 兩項(xiàng) 1 期研究。在1a 期研究中，49例受試者被隨機(jī)分組至 6 個隊(duì)列，其中 12 例接受了安慰劑，另外37 例接受了從0.1mg/kg 遞增至 10mg/kg 劑量的靜脈注射給藥。結(jié)果顯示，PRV-3279 具有良好的耐受性，且無試驗(yàn)相關(guān)的嚴(yán)重不良事件發(fā)生。另一部分試驗(yàn)中，為接受單劑量3mg/k 和

23、 10mg/kg PRV-3279 的試驗(yàn)組（16 例）與安慰劑組（8 例）分別接種了甲型肝炎疫苗，結(jié)果顯示 PRV-3279 降低了受試者甲型肝炎疫苗抗體的產(chǎn)生。1b期研究是一項(xiàng)雙盲、安慰劑對照的研究，共 16 例健康受試者入組。結(jié)果顯示，PRV-3279 的耐受性良好，沒有嚴(yán)重的試驗(yàn)相關(guān)不良事件。PRV-3279 不會耗竭B細(xì)胞，并且表現(xiàn)出與循環(huán) B 淋巴細(xì)胞的持續(xù)結(jié)合，具有降低循環(huán)血免疫球蛋白M 水平的作用。預(yù)防或降低基因治療的免疫原性，在臨床前試驗(yàn)中，轉(zhuǎn)基因小鼠接受了編碼酸性-葡萄糖苷酶（GAA）基因的腺病毒載體 AAV9 的基因治療，在該小鼠中進(jìn)行了PRV-3279 的臨床前試驗(yàn)。研

24、究結(jié)果顯示，PRV-3279 替代分子降低了抗AAV9抗體的水平。結(jié)合前期數(shù)據(jù)，PRV-3279 聯(lián)合基因治療產(chǎn)品，具有提高基因治療的安全性和有效性的潛力。Arcalyst（Rilonacept）Arcalyst（Rilonacept）是利納西普是一種由 IL1 受體和IL1 受體輔助蛋白組成的嵌合重組融合蛋白，可作為可溶性誘餌蛋白結(jié)合IL1、IL1和IL1 受體，從而阻斷 IL1和 IL1信號通路介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。也是迄今FDA批準(zhǔn)的第一款也是唯一一款適用于 12 歲及以上人群的治療復(fù)發(fā)性心包炎藥物。在國內(nèi)，Rilonacept 被 CDE 列入臨床急需境外新藥名單（第一批），用于治療冷吡啉相

25、關(guān)的周期性綜合征。公司未來將根據(jù)相關(guān)審評審批程序，全力推進(jìn)這款產(chǎn)品在中國的注冊上市，加速解決相關(guān)患者用藥可及性的問題，爭取早日惠及國內(nèi)患者。RHAPSODY 三期試驗(yàn)是一項(xiàng)多中心、雙盲、事件驅(qū)動、隨機(jī)撤藥研究，將接受標(biāo)準(zhǔn)治療時(shí)具有復(fù)發(fā)性心包炎急性癥狀和全身炎癥反應(yīng)的患者納入12 周的導(dǎo)入期，在此期間停止基礎(chǔ)藥物并開始使用利納西普皮下注射治療，對于有臨床反應(yīng)的患者按 11 的比例隨機(jī)分為繼續(xù)每周皮下注射1 次的利納西普組或安慰劑組（停用導(dǎo)入期的利納西普，改為安慰劑注射治療）。主要療效終點(diǎn)為首次心包炎復(fù)發(fā)時(shí)間，同時(shí)對安全性進(jìn)行評估。結(jié)果顯示，共有86 例患者進(jìn)入導(dǎo)入期，導(dǎo)入期間疼痛緩解或接近緩解的

26、中位時(shí)間為 5 天，C 反應(yīng)蛋白水平正常的中位時(shí)間為 7 天。共有 61 例患者接受了隨機(jī)分組并經(jīng)過 16 周的治療，在隨機(jī)撤藥期間，利納西普組因復(fù)發(fā)事件太少而無法計(jì)算首次復(fù)發(fā)的中位時(shí)間，安慰劑組首次復(fù)發(fā)的中位時(shí)間為 8.6 周 。在治療過程中，利納西普組30 例患者中有2 例（7%）心包炎復(fù)發(fā)，而安慰劑組 31 例患者中有 23 例（74%）心包炎復(fù)發(fā)。上述結(jié)果提示利納西普可迅速緩解復(fù)發(fā)性心包炎發(fā)作，并降低心包炎復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。急性心包炎發(fā)病率為0.03%、復(fù)發(fā)率為30%，假設(shè)2028 年到達(dá)峰值，屆時(shí) 12 歲以上人口數(shù)量為 12.21 億人（6 年復(fù)合增長率0.15%），復(fù)發(fā)心包炎患者數(shù)量為

27、 10.15 萬人，并假設(shè)華東醫(yī)藥Arcalyst 心包炎峰值滲透率為 20%，則 Arcalyst 治療 12 歲及以上心包炎患者數(shù)量為2.03 萬人。根據(jù) FCAS、MWS 及 DIRA 發(fā)病率均為 0.0001%，假設(shè)到達(dá)峰值時(shí)治療12歲及以上 FCAS、MWS 及 DIRA 患者數(shù)量各為 0.12 萬人，并假設(shè)華東醫(yī)藥Arcalyst 治療 CAPS 及 DIRA 峰值滲透率均為 15%，故 Arcalyst 治療12 歲及以上FCAS、MWS 及 DIRA 患者數(shù)量均為 0.02 萬人。Arcalyst 四個適應(yīng)癥總用藥人數(shù)為2.08萬人，假設(shè)年治療費(fèi)用為 8.00 萬元，華東醫(yī)藥

28、Arcalyst 峰值銷售額為16.68億元。MavrilimumabMavrilimumab 是一種全人源單克隆抗體，可靶向粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子受體（GM-CSFR），并抑制粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）的信號傳導(dǎo)。Kiniksa 于 2017 年從 MedImmuneLimited 獲得了Mavrilimumab 的全球許可。Kiniksa 正在準(zhǔn)備開展 Mavrilimumab 用于 GM-CSF 相關(guān)的心血管疾病的海外II 期臨床試驗(yàn)。降糖領(lǐng)域完整布局，強(qiáng)化適應(yīng)癥領(lǐng)域優(yōu)勢目前公司的糖尿病領(lǐng)域整體布局非常完善，包含目前市場所有的熱點(diǎn)產(chǎn)品種類：GLP-1 日制劑、周制

29、劑、口服制劑，雙靶點(diǎn)激動劑、三靶點(diǎn)激動劑、SGLT2、DPP4、傳統(tǒng)口服降糖藥、胰島素及類似物等，基本上做到糖尿病領(lǐng)域用藥全覆蓋，結(jié)合公司在內(nèi)分泌領(lǐng)域超強(qiáng)的銷售能力，未來在內(nèi)分泌科室的銷售及市場地位將繼續(xù)穩(wěn)固。對照 2020 年治療指南來看，華東醫(yī)藥糖尿病管線的產(chǎn)品已經(jīng)完全涵蓋所有種類的治療產(chǎn)品，在多靶點(diǎn)譬如 GLP-1/GIP 雙靶點(diǎn)也有兩款藥物在管線中。作為華東醫(yī)藥的強(qiáng)勢治療板塊，糖尿病藥物從現(xiàn)有指南到國內(nèi)外研發(fā)前沿，華東醫(yī)藥的布局可穩(wěn)固公司在該治療領(lǐng)域的市場地位，進(jìn)而穩(wěn)固產(chǎn)品在該領(lǐng)域的銷售。GLP-1R 靶點(diǎn)多產(chǎn)品布局，日制劑到周制劑到口服，GLP-1RA 通過激動 GLP-1 受體,以

30、葡萄糖濃度依賴的方式增強(qiáng)胰島素分泌、抑制胰高糖素分泌而發(fā)揮降低血糖的作用，同時(shí)通過延緩胃排空、中樞性的食欲抑制降低體重。此外大量臨床研究表明，GLP-1 受體激動劑對改善TG、血壓、及降低心血管主要事件風(fēng)險(xiǎn)有顯著作用。2020 年版中國2 型糖尿病防治指南中，再次強(qiáng)調(diào)了 GLP-1 受體激動劑對心血管的獲益，GLP-1 的治療地位提高將有助于其產(chǎn)品快速放量。國內(nèi)已經(jīng)上市的 GLP-1 有 9 款，其中周制劑有4 款，分別是諾和諾德的司美格魯肽、禮來的度拉糖肽、阿斯利康的艾塞那肽及翰森制藥的聚乙二醇洛塞那肽。根據(jù)諾和諾德 2021 年年報(bào)，其兩款產(chǎn)品利拉魯肽和司美格魯肽在中國地區(qū)的銷售額為 17

31、.92 億元，占整體 GLP-1 市場銷售額的 74%，由此估計(jì)國內(nèi)GLP-1市場 2021 年達(dá)到 24.21 億元。目前華東醫(yī)藥研發(fā)的利拉魯肽在國內(nèi)廠家中處在第一梯隊(duì)，II 型糖尿病適應(yīng)癥已申報(bào) NDA，預(yù)計(jì)今年內(nèi)可以拿到注冊批件，肥胖癥適應(yīng)癥處在臨床 III 期，預(yù)計(jì)兩項(xiàng)適應(yīng)癥獲批后有望憑借華東醫(yī)藥在糖尿病領(lǐng)域積累的銷售優(yōu)勢 ，快速放量進(jìn)而催化公司制藥板塊業(yè)績增長。肥胖在中國已經(jīng)成為重大公共衛(wèi)生問題，中國的超重與肥胖的發(fā)生率和增長速度均居于世界首位，現(xiàn)在已經(jīng)成為世界上超重和肥胖人數(shù)最多的國家。最新的全國統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示（2015-2019 年）：根據(jù)中國標(biāo)準(zhǔn)，6 歲以下兒童的超重率為6.8%

32、，肥胖率為 3.6%，6 到 17 歲兒童和青少年的超重率為11.1%，肥胖率為7.9%；成人（18 歲）的超重率為 34.3%、肥胖率為 16.4%。諾和諾德的利拉魯肽于2014年被 FDA 用于治療肥胖，截至 2021 年，利拉魯肽減肥適應(yīng)癥銷售額在美國已經(jīng)超過 6 億美金。如若華東醫(yī)藥利拉魯肽減肥適應(yīng)癥順利獲批，有望基于國內(nèi)肥胖癥人群基數(shù)大的現(xiàn)狀實(shí)現(xiàn)較高的銷售峰值。假設(shè)到達(dá)峰值時(shí)華東醫(yī)藥利拉魯肽定價(jià)為年治療費(fèi)用 5500 元，千分之二的肥胖癥患者使用利拉魯肽進(jìn)行治療，到達(dá)峰值時(shí)有 40.75 萬人使用利拉魯肽治療肥胖癥。鑒于華東醫(yī)藥過往突出的銷售能力以及其有望在國內(nèi)廠家中率先獲批肥胖癥適

33、應(yīng)癥，假設(shè)峰值時(shí)華東醫(yī)藥利拉魯肽的市占率為 60%，公司利拉魯肽在肥胖癥適應(yīng)癥中的銷售峰值為13.45億元。公司利拉魯肽的糖尿病適應(yīng)癥已經(jīng)申報(bào) NDA，2022 年內(nèi)有望拿到批件，假設(shè)到達(dá)峰值時(shí)二型糖尿病患病人數(shù)為 11345.43 萬人，3.1%的患者采用GLP-1類藥品治療糖尿病，其中 20%的患者使用利拉魯肽治療二型糖尿病，假設(shè)利拉魯肽的年治療費(fèi)用為 5500 元，則利拉魯肽在國內(nèi)的糖尿病適應(yīng)癥銷售峰值為38.69億元，假設(shè)到達(dá)峰值時(shí)華東醫(yī)藥利拉魯肽市占率為 45%，則華東醫(yī)藥利拉魯肽糖尿適應(yīng)癥峰值銷售可達(dá)到 17.41 億元。2.2 工業(yè)微生物板塊厚積薄發(fā)，迎接市場機(jī)遇世界微生物產(chǎn)品市

34、場規(guī)模將從2018 年的1863億美元上升至 2023 年的 3024 億美元，年復(fù)合增長率為10.2%。經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織（OECD）預(yù)期到 2030 年，世界上 35%的化工產(chǎn)品將被微生物制造產(chǎn)品所取代，微生物制造產(chǎn)業(yè)將逐步形成可再生資源持續(xù)發(fā)展的經(jīng)濟(jì)形態(tài)。此外，中國國家中長期科學(xué)和技術(shù)發(fā)展規(guī)劃綱要（2006-2020 年）將生物技術(shù)列入科技發(fā)展的戰(zhàn)略重點(diǎn)。在此政策背景下，華東醫(yī)藥借助其本身在發(fā)酵半合成技術(shù)的多年沉淀，基于創(chuàng)新微生物工程技術(shù)，布局“高創(chuàng)新型、高技術(shù)壁壘、高附加值”的工業(yè)微生物產(chǎn)品線。自從 1991 年起公司發(fā)酵冬蟲夏草菌粉百令膠囊獲取新藥證書和生產(chǎn)批文至現(xiàn)在，公司已經(jīng)在發(fā)酵

35、領(lǐng)域積累近 30 年的技術(shù)經(jīng)驗(yàn)，隨后公司的環(huán)孢素A、克拉霉素、阿卡波糖、嗎替麥考酚脂、他克莫司、伏格列波糖、莫羅匹星、達(dá)托霉素等產(chǎn)品陸續(xù)獲批，其中 80%產(chǎn)品原料藥獲得歐美認(rèn)證，微生物領(lǐng)域研發(fā)和生產(chǎn)技術(shù)可見一斑。公司工業(yè)微生物領(lǐng)域研發(fā)項(xiàng)目共有總項(xiàng)目 45 項(xiàng)，包括特殊功能化學(xué)品7項(xiàng)，醫(yī)藥原料藥和高端中間體 23 項(xiàng)，大健康和美容護(hù)理原料12 項(xiàng)，生物材料3項(xiàng)；其中，特殊功能化學(xué)品有 5 項(xiàng)為系列項(xiàng)目，共有 50 余個子項(xiàng)目；醫(yī)藥原料藥和高端中間體有 2 項(xiàng)系列項(xiàng)目，共含近 10 個子項(xiàng)目；所有項(xiàng)目累計(jì)已超100項(xiàng)。公司成立了結(jié)構(gòu)完整、獨(dú)立運(yùn)營的工業(yè)微生物事業(yè)部，配備了國內(nèi)一流的工業(yè)微生物技術(shù)團(tuán)

36、隊(duì)，包括研發(fā)人員 363 人，其中博士 15 人，碩博占比21%。截止目前，已擁有授權(quán)專利 23 項(xiàng)，在審專利 59 項(xiàng)，公司工業(yè)微生物板塊2021年合計(jì)實(shí)現(xiàn)收入 4.18 億元，同比增長 69.2%。公司工業(yè)微生物板塊將以控股并購、企業(yè)合資等形式發(fā)展業(yè)務(wù)，引進(jìn)技術(shù)和團(tuán)隊(duì)，以 需 求 出 發(fā) ， 從 產(chǎn) 業(yè) 鏈 終 端 向 上 游 延 伸 ， 布局醫(yī)藥原料藥、中間體、CMO/CDMO、特殊功能化學(xué)品、生物材料/酶制劑、微生物創(chuàng)新藥物等板塊。主要生產(chǎn)研發(fā)基地以中美華東/琿達(dá)生物微生物研發(fā)基地、中美華東祥符橋產(chǎn)業(yè)基地、錢塘新區(qū)產(chǎn)業(yè)基地、湖北美琪產(chǎn)業(yè)基地、安徽華昌產(chǎn)業(yè)基地、江蘇九陽產(chǎn)業(yè)基地為主，技術(shù)

37、端覆蓋微生物工程技術(shù)各個階段：菌種構(gòu)建、代謝調(diào)控、分離純化、酶催化、合成修飾等?，q達(dá)生物&華昌高科琿達(dá)生物位于浙江杭州，2020 年成立。聚焦于高技術(shù)壁壘、高附加值微生物來源產(chǎn)品開發(fā)，以合成生物學(xué)和多尺度微生物代謝調(diào)控為基礎(chǔ)。形成微生物構(gòu)建、代謝產(chǎn)物表達(dá)和純化修飾體系平臺。 自成立以來，通過抓住重大市場機(jī)遇，經(jīng)營已呈現(xiàn)快速增長態(tài)勢，與多家國外知名醫(yī)藥企業(yè)建立業(yè)務(wù)關(guān)系，其中海外業(yè)務(wù)占比超過90%，在手長期合作訂單較多，已經(jīng)取得技術(shù)創(chuàng)新和商業(yè)拓展雙豐收。以合成生物學(xué)和多尺度微生物代謝調(diào)控技術(shù)為基礎(chǔ)，形成微生物構(gòu)建、代謝產(chǎn)物表達(dá)和純化修飾體系平臺，已經(jīng)在抗體偶聯(lián)藥物毒素、mRNA 藥物用修飾核苷、海

38、洋新型微生物藥物、健康和個護(hù)功能產(chǎn)品等領(lǐng)域形成國內(nèi)領(lǐng)先的研發(fā)管線，同時(shí)實(shí)現(xiàn)毒素和修飾核苷商業(yè)化開發(fā)，已成為全球主要 mRNA 藥物用修飾核苷制造商，是公司工業(yè)微生物發(fā)展的核心技術(shù)基礎(chǔ)和研發(fā)創(chuàng)新平臺。其中，在 mRNA 疫苗產(chǎn)業(yè)鏈中的核苷酸底物生產(chǎn)環(huán)節(jié)，琿達(dá)生物、華昌高科將具備 mRNA 體外轉(zhuǎn)錄所需底物（假尿苷）生產(chǎn)銷售能力。此外，公司所生產(chǎn)的修飾核苷可廣泛用于寡核苷酸藥物的生產(chǎn)，根據(jù) Frost&Sullivan 數(shù)據(jù)，2020年全球寡核苷酸藥物市場規(guī)模為 27 億美元，到 2025 年會增長至109 億美元。下游寡核苷酸藥物市場不斷增長有助于刺激公司修飾核苷類產(chǎn)品需求增加，進(jìn)而為公司后續(xù)的

39、業(yè)務(wù)增長提供充沛動力。作為公司核苷類產(chǎn)品主要生產(chǎn)基地的華昌高科主要業(yè)務(wù)為醫(yī)藥中間體和特殊化學(xué)品的研發(fā)和生產(chǎn)，2021 年 12 月中美華東公告擬以增資形式投入1.08 億人民幣，用于支付和清償華昌高科重整計(jì)劃涉及的破產(chǎn)費(fèi)用、共義債務(wù)及破產(chǎn)債權(quán)，收購破產(chǎn)重組的華昌高科 100%股權(quán)?？紤]到華昌高科現(xiàn)有閑置資源有較高盤活潛力，公司通過對華昌高科生產(chǎn)線、共用系統(tǒng)等進(jìn)行合理規(guī)劃并進(jìn)行新的投入，可激活華昌高科產(chǎn)能并引入新產(chǎn)品，預(yù)計(jì)將于 2022 年 5 月完成改造并投產(chǎn)。美琪健康在傳統(tǒng)的食品生產(chǎn)及加工過程當(dāng)中，為了有效地達(dá)到目的，經(jīng)常會采用一些化學(xué)方法。如在味精的生產(chǎn)當(dāng)中，傳統(tǒng)生產(chǎn)模式經(jīng)常用酸法水解工藝

40、，而實(shí)際生產(chǎn)過程中則采用微生物發(fā)酵來替代，這樣可以有效提升原料利用率。目前微生物發(fā)酵技術(shù)在味精生產(chǎn)當(dāng)中已經(jīng)獲得了廣泛的應(yīng)用。食品加工中經(jīng)常會用到一些食品添加劑。直接從植物當(dāng)中萃取食品添加劑成本會相對較高。因此在傳統(tǒng)的食品加工過程中，為了有效降低食品添加劑的生產(chǎn)成本，過去經(jīng)常會選擇使用化學(xué)合成法來完成。但是化學(xué)合成法的使用也存在一些弊端，使用的周期較長，合成率較低，長期使用可能會對人體產(chǎn)生一定的負(fù)面影響。而借助于發(fā)酵技術(shù)也可以實(shí)現(xiàn)食品添加劑的生產(chǎn)，目前已經(jīng)基本實(shí)現(xiàn)了色素、增香劑、甜劑以及部分維生素的生產(chǎn)。發(fā)酵工藝技術(shù)正在逐步取代人工合成技術(shù)生產(chǎn)各種香精及色素等食品添加劑。另外，氨基酸合成的傳統(tǒng)模

41、式經(jīng)常采用化學(xué)合成法及蛋白質(zhì)提取法等。而將微生物發(fā)酵技術(shù)運(yùn)用于氨基酸物質(zhì)的生產(chǎn)過程中，則可以先借助細(xì)胞融合技術(shù)以及基因工程技術(shù)有效合成“工程菌”，在此基礎(chǔ)之上借助“工程菌”進(jìn)行發(fā)酵，不僅可以使氨基酸合成過程中產(chǎn)生的污染得到有效降低，同時(shí)還可以有效降低氨基酸生產(chǎn)的中間成本，合成效率得到提升。公司與安琪酵母合資成立湖北美琪健康科技有限公司，是華東醫(yī)藥工業(yè)微生物除醫(yī)藥以外首個產(chǎn)業(yè)化合作平臺，將于安琪集團(tuán)在健康食品和生物技術(shù)領(lǐng)域的發(fā)展規(guī)劃相結(jié)合，聚焦大健康產(chǎn)品研發(fā)、生產(chǎn)、銷售，未來產(chǎn)品將滲透至健康和營養(yǎng)原料、個人護(hù)理功能原料和美容護(hù)理輔料等多個領(lǐng)域。2.3 打造 ADC 全球研發(fā)生態(tài)圈，早期布局建立優(yōu)

42、勢近年來，抗體偶聯(lián)藥物（ADC）在腫瘤領(lǐng)域異軍突起，目前全球上市的ADC藥物有 14 款，我國上市的有 4 款。全球ADC藥物銷售規(guī)模在 2020 年為 41 億美元，2025 年有望達(dá)到 159 億美元，五年復(fù)合年均增長率為 31.14%，未來潛在市場空間較大。目前華東醫(yī)藥具有 ADC 藥物研發(fā)、生產(chǎn)等多個技術(shù)平臺，琿達(dá)生物具有抗體偶聯(lián)藥物毒素、linker 生產(chǎn)能力，道爾生物旗下有多個抗體技術(shù)平臺、諾靈生物L(fēng)inker、偶聯(lián)技術(shù)和高分子偶聯(lián)技術(shù)平臺，重慶派金具有PEG化修飾平臺和高效多肽串聯(lián)表達(dá)平臺，經(jīng)過多年的戰(zhàn)略執(zhí)行，從藥物研發(fā)、linker、毒素庫構(gòu)建到商業(yè)化生產(chǎn)，華東醫(yī)藥在 ADC

43、領(lǐng)域的平臺布局已經(jīng)在悄悄處在國內(nèi)居于第一梯隊(duì)，未來隨著 ADC 上市藥物的逐步增多，華東醫(yī)藥在該領(lǐng)域的頭部地位優(yōu)勢將驅(qū)動公司業(yè)績快速增長。產(chǎn)品管線方面，除去引入 ADC 頭部公司 Immunogen 的MIRV 以外，2021年華東醫(yī)藥與德國上市公司 Heidelberg Pharma AG 達(dá)成系列戰(zhàn)略合作協(xié)議，加強(qiáng)與全球ADC 藥物研發(fā)企業(yè)的戰(zhàn)略合作：（1）股權(quán)投資協(xié)議，公司以6.44 歐元/股的價(jià)格認(rèn)購 Heidelberg Pharma 公開增發(fā)的股票并從交易對方收購部分股權(quán)，最終取得 Heidelberg Pharma 共計(jì) 35%的股權(quán)，成為其第二大股東，股權(quán)投資金額1.05億歐元；（2）產(chǎn)品獨(dú)家許可協(xié)議，公司全資子公司杭州中美華東制藥有限公司與 Heidelberg Pharma 達(dá)成產(chǎn)品獨(dú)家許可協(xié)議，中美華東獲得H