小試、放大試驗與中試的聯(lián)系與區(qū)分

1、小試、放大試驗與中試的聯(lián)系與區(qū)分一、小試與中試分別要解決的問題小試與中試的區(qū)分不僅僅在于投料量的多少、以及所用設備的大小之上，兩者是要完 成不同時段的不同任務。小試主要從事探索、開發(fā)性的工作，化學小試解決了所定課題的 反應、分離過程和所涉及物料的分析認定，拿出合格試樣，且收率等經濟技術指標達到預 期要求，就可告一段落，轉入中試階段。中試過程要解決的問題是：如何采用工業(yè)手段、 裝備，完成小試的全流程，并基本達到小試的各項經濟技術指標，當然規(guī)模也擴大了。該 過程也不乏創(chuàng)新、發(fā)明的內容。如：小試中將一種物料從一個容器定量的移入另一器皿， 往往是舉手之勞，但在中試中就要解決選用何種類型、何種規(guī)格、何種

2、材質的泵，采用何 種計量方式，以及所涉及的安全、環(huán)保、防腐等一系列問題，這就不是簡單的放大了，有 時要解決此類問題也頗令人傷腦筋，甚至很難達到滿意的結果，中試就是要解決諸如此類 的采用工業(yè)裝置與手段過程中所碰到的問題；不僅保含小試中非常注意的物料衡算，也包 括小試中不大在意的熱量、動量的衡算問題.為進一步擴大規(guī)模，實現(xiàn)真正工業(yè)意義的 經濟規(guī)模的大生產提供可靠的流程手段及數(shù)據(jù)基礎。二、進入中試階段要具備要具備的條件小試收率穩(wěn)定，產品質量可靠。造作條件已經確定，產品，中間體和原理的分析檢驗方法已確定。某些設備，管道材質的耐腐蝕實驗已經進行，并有所需的一般設備。進行了物料衡算。三廢問題已有初步的處理

3、方法。已提出原材料的規(guī)格和單耗數(shù)量。已提出安全生產的要求。三、中試放大的方法經驗放大法：主要是憑借經驗通過逐級放大（小試裝置-中間裝置-中型裝置-大型 裝置）來摸索反應器的特征。它也是目前藥物合成中采用的主要方法。相似放大法：主要是應用相似原理進行放大。此法有一定局限性，只適用于物理過 程放大。而不適用于化學過程的放大。數(shù)學模擬放大法：是應用計算機技術的放大法，它是今后發(fā)展的方向。此外，微型中間裝置的發(fā)展也很迅速，即采用微型中間裝置替代大型中間裝置，為 工業(yè)化裝置提供精確的設計數(shù)據(jù)。其優(yōu)點是費用低廉，建設快。四、中試放大階段的任務主要有以下十點，實踐中可以根據(jù)不同情況，分清主次，有計劃有組織地

4、進行。工藝路線和單元反應操作方法的最終確定。特別當原來選定的路線和單元反應方法 在中試放大階段暴露出難以解決的重大問題時，應重新選擇其他路線，再按新路線進行中 試放大。設備材質和型號的選擇。對于接觸腐蝕性物料的設備材質的選擇問題尤應注意。攪拌器型式和攪拌速度的考察。反應很多是非均相的，且反應熱效應較大。在小試 時由于物料體積小，攪拌效果好，傳熱傳質問題不明顯，但在中試放大時必須根據(jù)物料性 質和反應特點，注意攪拌型式和攪拌速度對反應的影響規(guī)律，以便選擇合乎要求的攪拌器 和確定適用的攪拌速度。反應條件的進一步研究。試驗室階段獲得的最佳反應條件不一定完全符合中試放大 的要求，為此，應就其中主要的影響

5、因素，如加料速度，攪拌效果，反應器的傳熱面積與 傳熱系數(shù)以及制冷劑等因素，進行深入研究，以便掌握其在中間裝置中的變化規(guī)律。得到 更適用的反應條件。工藝流程和操作方法的確定。要考慮使反應和后處理操作方法適用工業(yè)生產的要求。 特別注意縮短工序，簡化操作，提高勞動生產率。從而最終確定生產工藝流程和操作方法。進行物料衡算。當各步反應條件和操作方法確定后，就應該就一些收率低，副產物 多和三廢較多的反應進行物料衡算。反應產品和其他產物的重量總和等于反應前各個物料 投量量的總和是物料衡算必須達到的精確程度。以便為解決薄弱環(huán)節(jié)。挖潛節(jié)能，提高效 率，回收副產物并綜合利用以及防治三廢提供數(shù)據(jù)。對無分析方法的化學

6、成分要進行分析 方法的研究。原材料、中間體的物理性質和化工常數(shù)的測定。為了解決生產工藝和安全措施中的 問題，必須測定某些物料的性質和化工常數(shù)，如比熱，黏度，爆炸極限等。原材料中間體質量標準的制訂。小試中質量標準有欠完善的要根據(jù)中試實驗進行修 訂和完善。消耗定額，原材料成本，操作工時與生產周期等的確定。在中試研究總結報告的基 礎上，可以進行基建設計，制訂型號設備的選購計劃。進行非定型設備的設計制造，按照 施工圖進行生產車間的廠房建筑和設備安裝。在全部生產設備和輔助設備安裝完畢。如試 產合格和短期試產穩(wěn)定即可制訂工藝規(guī)程，交付生產。五、中試放大與生產工藝規(guī)程中試放大的目的是驗證、復審和完善實驗室工

7、藝所研究確定的反應條件，及研究選定 的工業(yè)化生產設備結構、材質、安裝和車間布置等，為正式生產提供數(shù)據(jù)，以及物質量和 消耗等。（一）中試放大的研究內容1、概述工藝過程一在生產過程中凡直接關系到化學合成反應或生物合成途徑的次序、條件 （配料比、溫度、反應時間、攪拌方式、后處理方法和精制條件等）統(tǒng)稱為工藝條件。其 它過程則成為輔助過程。2、中試放大的重要性和形狀當化學制藥工藝研究的實驗室工藝完成后，即產品工藝路線經論證確定后，一般都需 要經過一個比小型試驗規(guī)模放大50100倍的中試放大，以便進一步研究在一定規(guī)模裝置 中各部反應條件變化規(guī)律，并解決實驗室階段未能解決或尚未發(fā)現(xiàn)的問題。確定工藝路線后，每

8、步化學合成反應或生物合成反應不會因小試、中試放大和大型生 產條件不同而有明顯變化，但各步最佳工藝條件，則隨試驗規(guī)模和設備等外部條件的不同 而有可能需要調整。經驗放大法一主要憑借經驗通過逐級放大（試驗裝置、中間裝置、中型裝置、大 型裝置）來摸索反應器的特征。在合成藥物的工藝研究中，中試放大主要采用經 驗放大法，也是化工研究中的主要方法。相似放大法一主要應用相似理論進行放大。使用于物理過程，有一定局限性。（非線性）數(shù)學模擬放大法一應用計算機技術的放大法，它是今后發(fā)展的主要方 向。3、中試放大的研究生產工藝路線的復審一般情況下，單元反應的方法和生產工藝路線應在實驗室階 段就基本選定。在中試放大階段，

9、只是確定具體工藝操作和條件以適應工業(yè)生產。 但是當選定的工藝路線和工藝過程，在中試放大時暴露出難以克服的重大問題時， 就需要復審實驗室工藝路線，修正其工藝過程。設備材質與型式的選擇：開始中試放大時應考慮所需各種設備的材質和型式，并考查是否合適，尤其應注意接觸腐蝕性物料的設備材質的選擇。攪拌器型式與攪拌速度的考查：藥物合成反應中的反應大多是非均相反應，其反 應熱效應較大。在實驗室中由于物料體積較小，攪拌效率好，傳熱、傳質的問題 表現(xiàn)不明顯，但是在中試放大時，由于攪拌效率的影響，傳熱，傳質的問題就突 出地暴露出來。因此，中試放大時必須根據(jù)物料性質和反應特點注意研究攪拌器 的型式，考察攪拌速度對反應

10、規(guī)律的影響，特別是在固-液非均相反應時，要選 擇合乎反應要求的攪拌器型式和適宜的攪拌速度。反應條件的進一步研究：實驗室階段獲得的最佳反應條件不一定能符合中試放大 要求。應該就其中的主要的影響因素，如放熱反應中的加料速度，反應罐的傳熱 面積與傳熱系數(shù)，以及制冷劑等因素進行深入的試驗研究，掌握它們在中試裝置 中的變化規(guī)律，以得到更合適的反應條件。工藝流程與操作方法的確定：在中試放大階段由于處理物料增加，因而又必要考 慮使反應與后處理的操作方法如何適應工業(yè)生產的要求，特別要注意縮短工序、 簡化操作。原輔材料和中間體的質量控制：原輔材料、中間體的物理性質和化工參數(shù)的測定。原輔材料、中間體質量標準的制定

11、。（二）物料衡算物料衡算是化工計算中最基本，也是最重要的內容之一。它也是能量衡算的基礎。通 過物料衡算，可深入分析生產過程，對生產全過程有定量了解，就可以知道原料消耗定額， 揭示物料利用情況；了解產品收率是否達到最佳數(shù)值，設備生產能力還有多大潛力；各設 備生產能力是否匹配等。1、物料衡算的理論基礎物料衡算一是研究某一個體系內進、出物料及組成的變化，即物料平衡。所謂體系就 是物料衡算的范圍，可以是一個設備或多個設備，可以是一個單元操作或整個化工過程。物料衡算的理論基礎為質量守恒定律：進入反應器的物料量-流出反應器的物料量- 反應器中的轉化量二反應器中的積累量在化學反應系統(tǒng)中，物質的轉化服從化學反

12、應規(guī)律，可以根據(jù)化學反應方程式求出物 質轉化的定量關系。2、確定物料衡算的計算基準及每年設備操作時間物料衡算的基準：以每批操作為基準，適用于間歇操作設備、標準或定型設備的物料衡算，化學 制藥產品的生產間歇操作居多。以單位時間為基準，適用于連續(xù)操作設備的物料衡算。以每公斤產品為基準，以確定原輔材料的消耗定額。每年設備操作時間：車間每年設備正常開工生產的天數(shù)一般以330天計算，其中 余下的36天作為車間檢修時間。收集有關計算數(shù)據(jù)和物料衡算步驟收集有關計算數(shù)據(jù)：反應物的配料比，原輔材料、半成品、成品及副產品等的 濃度、純度或組成，車間總產率，階段產率，轉化率。轉化率：對某一組分來說，反應物所消耗的物

13、料量與投入反應物料量之比簡稱 該組分的轉化率。一般以百分率表示。選擇性：各種主、副產物中，主產物所占分率。例：甲氧芐氨嘧啶生產中由沒 食子酸經甲基化反應制備三甲氧苯甲酸工序，測得投料沒食子酸（1 ） 25.0kg , 未反應的沒食子酸2.0kg，生成三甲氧苯甲酸（2 ） 24.0kg，求選擇性和收率.車間總收率：車間總收率為各個工序收率的乘積。物料計算的步驟收集合計算所必需的基本數(shù)據(jù)。列出化學反應方程式，包括主反應和副反應；根據(jù)給定條件畫出流程簡圖。選擇物料計算的基準。列出物料平衡表：輸入與輸出的物料平衡表；三廢排量表；計算原輔材 料消耗定額（kg）。（三）生產工藝規(guī)程一個產品可以采用幾種不同

14、的生產工藝過程，但其中必有一種是在特定條件下最為合 理、最為經濟又最能保證產品重量的。生產工藝規(guī)程是指導生產的重要文件，也是組織管 理生產的基本依據(jù)；更是工廠企業(yè)的核心機密。先進的生產工藝規(guī)程是工程技術人員、崗 位工人和企業(yè)管理人員的集體創(chuàng)造，屬于知識產權的范疇，要積極組織申報專利，以保護 發(fā)明者和企業(yè)的合法利益。1、生產工藝規(guī)程的主要作用：生產工藝規(guī)程是組織工業(yè)生產的指導性文件，生產的計劃、調度只有根據(jù)生產工 藝規(guī)程安排，才能保持各個生產環(huán)節(jié)之間的相互協(xié)調，才能按計劃完成任務。生產工藝規(guī)程也是生產準備工作的依據(jù)。生產工藝規(guī)程又是新建和擴建生產車間或工廠的基本技術條件。2、制訂生產工藝規(guī)程的原

15、始資料和基本內容產品介紹：敘述產品規(guī)格、藥理作用等，包括名稱（商品名、化學名、英文名）: 化學結構式，分子式、分子量；性狀（物化性質）；質量標準及檢驗方法；用途；包 裝與貯存?；瘜W反應過程：按化學合成或生物合成，分工序寫出主反應、副反應、輔助反應 （如催化劑的制備、副產物處理、回收套用等）及其反應原理。還要包括反應終點的控制方法和快速化驗方法。生產工藝流程：以生產工藝過程中的化學反應為中心，用圖解形式把冷卻、加熱、 過濾、蒸餾、提取分離、中和、精制等物理化學過程加以描述。設備一覽表：崗位名稱，設備名稱，規(guī)格，數(shù)量（容積、性能），材質，電機容 量等。設備流程和設備檢修：設備流程圖是用設備示意圖的

16、形式來表示生產過程中各設備的銜接關系。操作工時與生產周期：記敘各崗位中工序名稱、操作時間。原輔材料和中間體的質量標準：按崗位名稱、原料名稱、分子式、分子量、規(guī)格 項目瞪列表。生產工藝過程：配料比；工藝操作；主要工藝條件及其說明；生產過程中的中間 體及其理化性質和反應終點控制；后處理方法及收率等。生產技術經濟指標：生產能力（年，月）；中間體、成品收率，分步收率和產品 總收率，收率計算方法；勞動生產率及成本；原輔材料及中間體消耗定額。X.主要設備的使用與安全注意事項，技術安全與防火、防爆。Xi.成品、中間體、原料檢驗方法xii.資源綜合利用和三廢處理xiii.附錄（有關常數(shù)及計算公式等）六、小、中

17、試的數(shù)據(jù)條件及其規(guī)律的考察1、首先要安全第一，在中試或生產設備能夠滿足工藝條件的前提下，多進行不同工 藝控制條件的小試，確定幾種中試的方案，生產的每個過程都不能疏忽，否則出了問題都 找不出來2、在做小試時就要模仿中試過程，考慮如何工業(yè)化。設想每一步在中試時如何實現(xiàn)， 這可能對經驗要求比較高3、小試工藝成熟后，必須完成工藝報告。中試不單是小試的簡單的放大，中試攪拌、 傳熱、濃縮、過濾、干燥的過程均與小試不同，小試時盡量摸擬中試的條件去做，另外， 切記每一步須做破壞性試驗。弄清中試的設備，物料的物化特性。安全第一。中試前小試 跟蹤QUOTE過程跟蹤，有時候放大過程中會出現(xiàn)莫名其妙的問題，你怎么都憑

18、空想象不 出來的，所以要仔細認真的跟蹤過程中的每個細節(jié)，尤其是異常情況不要放過，否則非常 麻煩。4、放大與小試不同之處在于放大效應，做小試要考慮全面，多做些條件試驗，求得 穩(wěn)定數(shù)據(jù)5、從多年的生產的經驗來看，一般從小試到放大肯定會出現(xiàn)一些問題，主要是小試 的時候沒有把生產的因素考慮進去?，F(xiàn)在有很多研究人員不可否認在小試上有很高的造詣, 但在生產上就一竅不通,實在需要改進6、做小試剛開始不要一味追求收率，但要保證首先要能做出合格的東西，要針對性 的多做破壞性試驗，多發(fā)現(xiàn)問題和解決問題，到放大時才會少出問題點評：做化工研究開發(fā)時取得各種數(shù)據(jù)以及各種數(shù)據(jù)之間的關系、規(guī)律對中試生產放 大至關重要，至少

19、當設備滿足不了你的最佳工藝條件時你還有應對措施。七、中試時跟蹤檢測和數(shù)據(jù)收集1、原料中間體一定要檢測，否則死都不知道怎么死的。第一兩批要做好失敗的預案， 不要做得太快。遇到問題要保持冷靜，千萬不要蠻干。我的經驗是表面越復雜的問題越可 能是簡單的問題，有時一個閥門就可以搞得你一天不痛快。2、中試前，最好將所有的原料都再實驗室小試一次，即使這樣，在加料的時候還是 要去看看，我做過一個硼氫化納還原反應，當時實驗室用的硼氫化納是粉末狀，作出的效 果很好，中試投料時我沒有去，這下做壞了，原因是他們在取硼氫化納時，連成塊的都用 上了，都是失效的！還好最后又補加了一些才反應完全，要不然，幾百萬的東西可就沒有

20、 了！另外在小試做破壞性實驗很重要，包括產物的穩(wěn)定性，反應的穩(wěn)定性等等。點評:實驗中一定要使用工業(yè)原料，試劑同工業(yè)品是有區(qū)別的。但是即使用的是工業(yè)品 中試前也一定要用小試驗證一下，有的廠家給你的樣品和實際供貨并不一樣。舉個例子甲 苯就有兩種制造方法，其制造工藝不同所含雜質也就不同。在石油化工廠里催化劑在使用 之前都要經過小試評價（也就是用小試驗證一下），普通的分析都不能完全說明問題。3、中試時數(shù)據(jù)考察和收集中試只要不出安全問題，其它問題出現(xiàn)越多，對你以后大生產都有好處。如果中 試很順利，而等大生產才出現(xiàn)問題，那時才是真正的煩首先，要考慮安全問題。其次考慮設備，第三考慮工藝控制點溫度也是不能忽略

21、的問題，冬天跟夏天是不一樣的。得熟悉化工單元操作的各個系數(shù)，因為中試的目的是大生產，所以中試要以大生 產為終點，把小試做為一個臺階，不應是小試的又一次簡單重復與放大。試生產階段期間還要把小試結合起來做就可避免出現(xiàn)大的問題，若出現(xiàn)一些問題后也好分析!主要要考慮所有出現(xiàn)問題的可能的地方,做中試時注意出現(xiàn)問題的規(guī)律如何，小試跟著中試走,這樣應該不會有太多的疑惑.當然安全是第一位要考慮的, 其它情況都有翻盤的機會，但是出了事故是沒有的。中試時決不能急于趕樣，一定要見結果，穩(wěn)定三批。出現(xiàn)問題是正常的，中試總 結很重要。做小試時就應考慮到大生產或中試容不容易，比如無水無氧操作，金屬離子對反 應的影響等。選

22、定的試劑在加料過程是否容易操作，是否因加料順序、快慢等會 影響安全，力求安全系數(shù)要高。做合成，合成一種東西，只要條件好，時間不緊 的話，就不難，難的就是放大，也許這就是瓶頸。中試是實驗室技術轉化到大生產的中間環(huán)節(jié)，主要取得工藝的熱效應、傳質效應 等方面的數(shù)據(jù)。八、中試的放大效應、設備效應1、中試跟小試有天壤之別，小試能做合格中試不一定能.因此，中試和生產上出了 問題小試不一定能解決.我認為首先應從中試上找原因，然后在小試的基礎上模擬中試生 產2、在生產前要好好考慮試驗室與生產之間存在哪些不同之處，一一羅列出來，然后 進行試驗研究。哪些將有影響：如設備材質、反應溫度計的延遲性、攪拌分散效果的差異

23、 等3、小試和中試最大的區(qū)別在于：小試容易控制，而大度過程中有很多始料不及的情 況！有些甚至是致命的4、每一步的投料不要輕易的按原始小試的質量放大，一定要注意mol量.當質量變化大 時,mol量也會增大，忽略了可能對生產不利，也是不易察覺的地方.5、一定要符合工藝要求的設備,否則不要生產6、放大效應，就是三傳問題和時間差異，傳熱冷卻和攪拌尤其要注意，三傳速率和 小瓶里差異太大，有特殊要求的要用到特殊設備。7、量的差異，小試時不足為患的問題量一多可能就成大問題了，所以要反復核對和 考慮整個過程中可能出現(xiàn)的異常情況，早做好防備，否則的話就不是倒掉重來的問題了。8、過程跟蹤，有時候放大過程中會出現(xiàn)莫

24、名其妙的問題，你怎么都憑空想象不出來 的，所以要仔細認真的跟蹤過程中的每個細節(jié)，尤其是異常情況不要放過，否則非常麻煩。9、謹慎操作，這對收率能耗和成本估算都有益處，最重要的是小命要緊，一個閃失 可能就OVER 了，尤其是有危險操作和危險物料時。10、詳細記錄，不要有先入為主的思想，將客觀的數(shù)據(jù)向小試的數(shù)據(jù)靠攏，兩者有差 異是肯定的，中試交出的數(shù)據(jù)與大生產更加接近。11、認真分析，包括對每個中間體的檢測和整個流程可否連貫簡化的分析，在大的釜 面前你更加容易想到這些問題，因為你無法湊合操作。12、每個品種都有其關鍵點，如溫度條件，可能產生的有毒氣體，反應時間，反應物料狀態(tài), 所需設備材質，反應過程

25、是放熱還是吸熱，反應難易程度,是否會產生大量氣體.中試過程中 有很多不一樣的地方需要注意！13、如果小試做得比較好，中試若出現(xiàn)莫名其妙的問題，首先最好考慮設備和原料的 問題14、小試時特別要注意反應的放熱（量需要專門的儀器-熱量儀，不一定需要，但是 可以感覺放熱的劇烈程度，根據(jù)放熱的程度可以確定冷卻介質）、反映速度、投料順序（好 的投料方式有時可以避免副產物的生成）等。在生產是均向反應容易些。15、中試的反應（除苛刻的高壓、強熱量等外）開始比較容易控制的，但是后處理就要特 別注意了：水洗分液注意計算液位量、反應釜的體積；重結晶注意控制攪拌速度、冷卻時的速度溫差等；干燥時注意物料的熔點、開始真空

26、后加熱（但是如果溶劑易揮發(fā)時，不要 只真空而是溶劑結冰，可以低溫熱水加熱）。16、放大效應其實就是因為你的工業(yè)設備達不到你的小試儀器的控制水平，中試時容 易出現(xiàn)問題的地方主要集中在“三傳”上，事必親躬很有必要，這樣你才有感官印象。中試 時的感知能力很重要，工業(yè)設備不透明只能根據(jù)溫度計、壓力表來判斷反應進行情況。對 設備必須非常熟悉并作到人機合一，隨時能判斷設備運轉是否出現(xiàn)異常。另外還要留心注 意你的設備能否滿足你的工藝要求，我有一次做格氏反應總是出問題，最后才發(fā)現(xiàn)問題出 在攪拌上，雖然中試前我們已經很注意這個問題并將攪拌放的很低，（因為格氏反應首先 要活化鎂粉，小試的攪拌可以放的很低，但中試卻

27、很難。）最后我們將攪拌放到離釜底只 有25px時反應才正常。九、小試，放大實驗和中試生產三者的區(qū)別和聯(lián)系1、三者的反應都是同一個反應，也就是說它們的反應原理是一致的。但是在細微操 作上，三者總是有著或多或少的區(qū)別。很多反應稍微一經放大就容易出現(xiàn)這樣那樣的問題。 其實并非它們反應的過程出現(xiàn)了什么問題，而是在反應的處理上兩者應該有著細微的差別。 很多老師或者工程師在放大的時候從200ml的反應瓶放大到500ml的反應瓶中的時候，總 是出現(xiàn)反應收率下降或者反應的溫度區(qū)間跟原來的區(qū)間稍微有些差別。其實這些差別也算 不得是什么差別，只是在不同的空間內，該反應的傳質傳熱空間不同而已。由于空間有了 細微的差別，導致在細致的操作