2022醫(yī)學(xué)課件頭孢菌素類抗菌藥

1、頭孢菌素類抗菌藥的合理應(yīng)用李光輝復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院抗生素研究所第一頁，共五十五頁。第二頁，共五十五頁。歷史1945年7月，意大利科學(xué)家Giuseppe Brotzu自撒丁海沿岸的污水中別離出產(chǎn)頭孢菌素的真菌Cephalosporium acinonium1948年牛津大學(xué)Edward Abraham爵士自該真菌的培養(yǎng)液中別離出幾個抗菌成份1959年，終于別離到具有抗菌譜廣和耐青霉素酶等特點(diǎn)的第一個頭孢菌素頭孢菌素C第三頁，共五十五頁。歷史1960年代初期，頭孢菌素母核合成工藝的成熟為以后頭孢菌素的大規(guī)模開發(fā)奠定了根底此后，通過對天然頭孢菌素C化學(xué)修飾半合成或利用全合成的方法，相繼合成了許多新

2、型頭孢菌素頭孢菌素類于1960年代應(yīng)用于臨床，為目前應(yīng)用最廣的內(nèi)酰胺類據(jù)統(tǒng)計其用量占住院患者抗生素處方量的30%50% 第四頁，共五十五頁。上海48家樣本醫(yī)院用藥與世界藥品銷售比較 歸成,等. 上海醫(yī)藥 2004; 25:498第五頁，共五十五頁。Sites of Action of Antimicrobial Agents in Clinical UseNeu HC. Science 1992; 257:1064-73第六頁，共五十五頁。作用機(jī)制頭孢菌素的作用機(jī)制與青霉素相同，主要通過干擾細(xì)菌細(xì)胞壁主要成分-肽聚糖的合成發(fā)揮抗菌作用。由于頭孢菌素類化學(xué)結(jié)構(gòu)中內(nèi)酰胺環(huán)的酰胺基與肽聚糖五肽相似，

3、頭孢菌素類可與PBP共價結(jié)合使其滅活，因此影響了肽聚糖的合成不同的頭孢菌素品種與不同菌種的PBP結(jié)合使菌體形成絲狀體、球狀體，最終細(xì)菌溶解破裂死亡第七頁，共五十五頁。頭孢菌素類分類依據(jù)抗菌譜、抗菌活性、腎毒性及對內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性進(jìn)行分類第一代第二代第三代第四代第五代四代后第八頁，共五十五頁。頭孢菌素類分類依據(jù)抗菌譜、抗菌活性、腎毒性及對內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性進(jìn)行分類第一代第二代第三代第四代第五代四代后第九頁，共五十五頁。第一代頭孢菌素常用品種注射劑：頭孢唑啉、頭孢噻吩、頭孢拉定、頭孢硫咪、頭孢替唑口服劑：頭孢氨芐、頭孢拉定、頭孢羥氨芐抗菌活性對GPC具良好抗菌作用對需氧GNB如大腸埃希菌、肺炎克雷伯

4、菌、奇異變形桿菌等具有一定活性對對GPC具良好抗菌作用GNB產(chǎn)生的內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性差血腦屏障穿透性較差具不同程度腎毒性第十頁，共五十五頁。第一代頭孢菌素適應(yīng)癥MSS、鏈球菌和肺炎鏈球菌所致的URTI、LRTI、SSTI、UTI、BSI、SIE、骨關(guān)節(jié)感染流感嗜血桿菌、奇變變形桿菌、大腸埃希菌敏感株所致的UTI及肺炎等頭孢唑林常用于預(yù)防SSI頭孢拉定、頭孢氨芐等口服劑的抗菌作用較頭孢唑林為差，主要適用于治療敏感菌所致的輕癥病例第十一頁，共五十五頁。第二代頭孢菌素常用品種注射劑：頭孢呋辛、頭孢替安、頭孢孟多、頭孢尼西口服劑：頭孢呋辛酯、頭孢克洛、頭孢丙烯抗菌活性對GPC活性與1st頭孢相仿或略差對G

5、NB如E.coli、肺克、奇變等作用加強(qiáng)對流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、腦膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌均具活性對GNB產(chǎn)生的內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性增高對腎臟毒性較輕或無腎毒性局部品種可透過炎性腦膜至CSF中第十二頁，共五十五頁。第二代頭孢菌素適應(yīng)癥MSS、鏈球菌、肺炎鏈球菌等，以及流感嗜血桿菌、大腸埃希菌、奇異變形桿菌等中的敏感株所致的LRTI、UTI、SSTI、BSI、骨關(guān)節(jié)感染和腹腔、盆腔感染聯(lián)合抗厭氧菌藥頭孢呋辛尚可用于對磺胺藥、青霉素或氨芐西林耐藥的腦膜炎奈瑟菌、流感嗜血桿菌所致腦膜炎的治療手術(shù)前預(yù)防用藥口服劑主要適用于上述感染中的輕癥病例，頭孢呋辛酯口服尚可用于淋病奈瑟菌感染第十三頁，共五十五頁。第三

6、代頭孢菌素-1注射用品種：頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢唑肟等口服品種：頭孢克肟、頭孢特侖酯、頭孢他美酯、頭孢布烯、頭孢地尼、頭孢泊肟酯、頭孢托侖酯抗菌活性對GPC作用不如第一、二代頭孢，但對肺鏈、GAS及其他鏈球菌屬的作用顯著；對需氧GNB如E.coli、肺克、奇變等作用極強(qiáng)；對流感、卡他、腦膜炎球菌、淋球菌作用優(yōu)異對沙雷菌、腸桿菌屬、不動桿菌及假單胞菌的作用不同品種之間差異較大第十四頁，共五十五頁。第三代頭孢菌素-1抗假單胞菌品種頭孢他啶、頭孢哌酮、頭孢匹胺抗菌活性對GPC作用最差對GNB作用與其他3rd頭孢相仿對銅綠假單胞菌具高度活性第十五頁，共五十五頁。第三代頭孢菌素-2對GNB產(chǎn)生的內(nèi)酰胺

7、酶高度穩(wěn)定，但對ESBLs及AmpC酶不穩(wěn)定無明顯腎毒性腦膜炎癥時，可透過血腦屏障進(jìn)入腦脊液第十六頁，共五十五頁。第三代頭孢菌素-3適應(yīng)癥敏感腸桿菌科細(xì)菌等GNB所致嚴(yán)重感染，如LRTI、BSI、IAI、PID聯(lián)合抗厭氧菌藥、上尿路及cUTI、骨關(guān)節(jié)感染、cSSTI、CNS感染等對A組鏈球菌、肺鏈、MSS所致的各種感染亦有效，但并非首選頭孢他啶、頭孢哌酮用于銅綠假單胞菌所致的各種感染口服劑主要用于治療敏感菌所致輕、中度感染，也可用于序貫療法 第十七頁，共五十五頁。第四代頭孢菌素常用品種：頭孢吡肟、頭孢匹羅、頭孢克定抗菌活性對金葡菌等GPC的作用較3GC為強(qiáng)，對PRSP具抗菌活性對AmpC酶穩(wěn)定

8、性優(yōu)于3GC，因此腸桿菌屬、檸檬酸菌、摩根菌、普羅威登菌、沙雷菌仍對4GC敏感對銅綠的活性與頭孢他啶相仿或略差可被ESBLs及KPC水解無明顯腎毒性腦膜炎癥時，可透過血腦屏障進(jìn)入CSF第十八頁，共五十五頁。第四代頭孢菌素適應(yīng)癥與第三代頭孢菌素同對第三代頭孢菌素耐藥而對其敏感的產(chǎn)AmpC酶細(xì)菌，如腸桿菌屬、沙雷菌屬、檸檬酸菌屬、摩根菌屬等細(xì)菌感染中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者的經(jīng)驗治療第十九頁，共五十五頁。頭孢吡普Ceftobiprole四代后頭孢菌素對 MRSA具有活性對GNB活性與3/4 GCs 相仿適應(yīng)證：2022,3,19 FDA 批準(zhǔn)復(fù)雜性皮膚軟組織感染第二十頁，共五十五頁。ceftarol

9、ine fosamil (PPI-0903, TAK-599) 新一代頭孢菌素對MRSA，MDRSP和GNB均具抗菌活性II期臨床試驗與萬古霉素比較治療cSSSI 獲滿意療效 III期臨床試驗中SAN FRANCISCO Calif. September 29 2006, 46th ICAAC第二十一頁，共五十五頁?？诜^孢菌素第一代：頭孢氨芐、頭孢拉定、頭孢羥氨芐第二代：頭孢呋辛酯、頭孢克洛、頭孢丙烯第三代：頭孢克肟、頭孢特侖酯、頭孢他美酯、頭孢布烯、頭孢地尼、頭孢泊肟酯、頭孢托侖酯頭孢地尼和頭孢泊肟酯對大多數(shù)腸桿菌科細(xì)菌的活性遜于其它品種頭孢布烯對肺炎鏈球菌作用最差頭孢地尼對GPC活性最強(qiáng)

10、，頭孢泊肟酯、頭孢托侖酯次之，其他抗菌作用均差口服頭孢菌素的適應(yīng)證分別同注射劑，但不宜用于重癥感染第二十二頁，共五十五頁。各代頭孢菌素抗菌活性比較第二十三頁，共五十五頁。各代頭孢菌素抗菌活性比較1高度活性；2中度活性；3低度活性；4無活性第二十四頁，共五十五頁。各代頭孢菌素抗菌譜及活性第二十五頁，共五十五頁。頭孢菌素類不良反響頭孢菌素類常見的不良反響靜脈炎；腹瀉頭孢哌酮、頭孢克肟尤為常見；肌注時臀部疼痛頭孢菌素類少見的不良反響過敏反響； 5%7%應(yīng)用頭孢菌素類與青霉素類有交叉過敏腹瀉及艱難梭菌腸炎低凝血酶原血癥而致出血頭孢孟多、頭孢哌酮、拉氧頭孢第二十六頁，共五十五頁。頭孢菌素類不良反響第二十

11、七頁，共五十五頁。ADVERSE REACTIONS TO CEPHALOSPORINSN Engl J Med, Vol. 345, No. 11: 801第二十八頁，共五十五頁。本卷須知禁用于對任何一種頭孢菌素類抗生素有過敏史及有青霉素過敏性休克史的患者用藥前必須詳細(xì)詢問患者先前有否對頭孢菌素類、青霉素類或其他藥物的過敏史有青霉素類、其他內(nèi)酰胺類及其他藥物過敏史的患者，有明確應(yīng)用指征時應(yīng)謹(jǐn)慎使用本類藥物在用藥過程中一旦發(fā)生過敏反響，須立即停藥。如發(fā)生過敏性休克，須立即就地?fù)尵炔⒂枰阅I上腺素等相關(guān)治療第二十九頁，共五十五頁。本卷須知本類藥物多數(shù)主要經(jīng)腎臟排泄，中度以上腎功能不全患者應(yīng)根據(jù)腎功

12、能適當(dāng)調(diào)整劑量。中度以上肝功能減退時，頭孢哌酮、頭孢曲松可能需要調(diào)整劑量AG和1GC注射劑合用可能加重前者的腎毒性，應(yīng)注意監(jiān)測腎功能頭孢哌酮可導(dǎo)致低凝血酶原血癥或出血，合用VitK可預(yù)防出血；本藥亦可引起戒酒硫樣反響。用藥期間及治療結(jié)束后72h內(nèi)應(yīng)防止攝入含酒精飲料第三十頁，共五十五頁。頭孢菌素類的過敏反響 蕁麻疹血管性水腫過敏性休克皮膚斑丘疹多形性紅斑Steven-Johnson綜合征中毒性表皮壞死松解癥腎功能不全中毒性腎病肝功能不全再生障礙性貧血溶血性貧血第三十一頁，共五十五頁。頭孢菌素類的過敏反響最常見的過敏反響為斑丘疹、蕁麻疹和皮膚瘙癢這些反響通常在首劑暴露后數(shù)日至數(shù)周為致敏期發(fā)生，但

13、再次暴露時，發(fā)生反響通常更快，可在數(shù)分鐘至數(shù)小時內(nèi)發(fā)生偶可發(fā)生以發(fā)熱、嗜酸性粒細(xì)胞增多和其他非皮膚表現(xiàn)為特征的過敏反響綜合征 第三十二頁，共五十五頁。病例1例55歲女性患者因蜂窩織炎就診。患者30年前使用青霉素治療呼吸道感染時，曾出現(xiàn)蕁麻疹。 該例患者是否應(yīng)防止應(yīng)用頭孢菌素類抗生素?從廣義上講， 應(yīng)當(dāng)如何評價和治療有抗生素變態(tài)反響史的病人?n engl j med 354;6 february 9, 2006第三十三頁，共五十五頁。Common Wisdom“About 10% of patients who are allergic to penicillin will h

14、ave a cross-reactivity to cephalosporin.Physicians Desk Reference, 57th ed. 2003Allergy第三十四頁，共五十五頁。我國關(guān)于皮試問題現(xiàn)狀和困惑各醫(yī)療單位管理層與執(zhí)行者之間“政出多門,難以實施。醫(yī)、藥、護(hù)間責(zé)任不明,皮試液誰配、誰保存?醫(yī)患間更是矛盾重重,皮試結(jié)果判斷是否準(zhǔn)確?要不要做?全國各醫(yī)療單位極不統(tǒng)一,有的做,有的不做,有的是局部要做。有的用青霉素皮試液代替所有頭孢菌素,有的選用一種頭孢菌素(如頭孢唑啉)皮試液代替所有頭孢菌素,也有的就用某種頭孢菌素的原液做,浪費(fèi)極大。第三十五頁，共五十五頁。我國關(guān)于皮試問

15、題現(xiàn)狀和困惑皮試液的濃度多大?全國也不一致,低者每毫升含200 g,高者含500 g,每次皮內(nèi)注射0.1 ml(實際用量為2050 g)。而國外在需要做時低者每毫升含1000 g,高者含3000 g,每次0.05 ml(實際用量50150 g)。國內(nèi)外皮試液濃度相差35倍此外,假陽性或假陰性有多少?皮試液如何保存?能保存多久?患者再次用藥,間隔多久需要重做或不做?換了批號怎么辦?目前都存在爭議總之,上述每個問題都缺乏循證依據(jù)。那么,皮試準(zhǔn)確嗎?其結(jié)果有意義嗎? 第三十六頁，共五十五頁。我國關(guān)于皮試問題現(xiàn)狀和困惑在2005年版中華人民共和國藥典?臨床用藥須知?2004年衛(wèi)生部、國家中醫(yī)藥管理局、

16、總后衛(wèi)生部聯(lián)合發(fā)布的?抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原那么?明確指出應(yīng)用頭孢菌素類抗生素?zé)o需皮試,但要求在“用本品前,須詳細(xì)詢問患者先前有否對頭孢菌素類、青霉素類或其他藥物過敏史第三十七頁，共五十五頁。我國關(guān)于皮試問題現(xiàn)狀和困惑既然已有明確規(guī)定,為什么許多單位還堅持要做?答案很明顯,主要是怕萬一出事要承擔(dān)責(zé)任。面對當(dāng)前醫(yī)患間尚缺乏理解的大環(huán)境,做總比不做好。而不是對此問題深入細(xì)致科學(xué)地思考,并采取其他有效措施來提高使用頭孢菌素類抗生素的平安性。 第三十八頁，共五十五頁。為什么青霉素類必須做皮試,而頭孢菌素類不必做青霉素的過敏反響較多且后果較嚴(yán)重,而頭孢菌素類過敏反響很少,后果相對較輕據(jù)報告,青霉素的全身

17、性過敏反響發(fā)生率約為2%,蕁麻疹4%,過敏性休克(型變態(tài)反響)0.2%(?須知?0.004%0.015%),死亡率0.02%。在美國,每年至少有300人因此而死亡。也有報告每年為5001000人頭孢菌素類的全身性一般過敏反響發(fā)生率為1.0%2.8%,罕見過敏性休克(0.0001%0.1%),與臨床所用幾千種藥物(尤其是抗菌藥)相近。青霉素皮試準(zhǔn)確率為60%,有一定參考價值。頭孢菌素皮試預(yù)報率30%,做與不做意義都不大。第三十九頁，共五十五頁。為什么青霉素類必須做皮試,而頭孢菌素類不必做參與青霉素抗原-抗體反響的主要半抗原決定簇與次要決定簇早已明確而頭孢菌素類那么并不明確,皮試預(yù)測價值也未肯定頭

18、孢菌素的主要半抗原決定簇與次要半抗原決定簇至今尚未完全明確。頭孢菌素類最重要的-內(nèi)酰胺環(huán)和二氫噻嗪環(huán)在降解時極易分解,其碎片不能與賴氨酸剩余的氨基以共價鍵結(jié)合而形成穩(wěn)定、有效的抗原決定簇因此,頭孢菌素的免疫反響更多依賴其側(cè)鏈分子結(jié)構(gòu)(次要決定簇)。第四十頁，共五十五頁。為什么青霉素類必須做皮試,而頭孢菌素類不必做頭孢菌素類那么并不明確,皮試預(yù)測價值也未肯定澳大利亞學(xué)者分別以頭孢菌素和青霉素的主要及次要決定簇對1682例對青霉素或頭孢菌素可能過敏者進(jìn)行研究用放免法檢測分別給予6種青霉素和6種頭孢菌素后的相應(yīng)IgE水平。結(jié)果血清標(biāo)本的反響率僅為23.6%。此結(jié)果顯然與頭孢菌素尚未明確的、不穩(wěn)定的主

19、要半抗原決定簇和次要決定簇直接相關(guān)。第四十一頁，共五十五頁。為什么青霉素類必須做皮試,而頭孢菌素類不必做青霉素皮試簡單可行,而頭孢菌素皮試方法尚未定型頭孢菌素變應(yīng)原決定簇的異質(zhì)性很大,必然使皮試缺乏實用性。雖然近期澳大利亞已采用抗頭孢菌素抗體IgE試劑盒,但能否在我國推廣應(yīng)用尚難定論頭孢菌素皮試液濃度究竟應(yīng)多大?國外大多采用13 mg/ml,每次0.05 ml皮內(nèi)注射,我國那么參差不齊濃度高不僅危險增加,且假陽性也增多濃度低那么假陰性增多不經(jīng)過大樣本臨床試驗,無法確定國人的最佳答案皮試濃度 第四十二頁，共五十五頁。關(guān)于-內(nèi)酰胺類抗生素的交叉過敏反響 頭孢菌素類彼此間的交叉過敏反響及其與青霉素類

20、的交叉過敏反響問題是臨床最為關(guān)注的問題。在?指導(dǎo)原那么?中,關(guān)于頭孢菌素類抗生素本卷須知的第1條,強(qiáng)調(diào)“禁用于對任何一種頭孢菌素類抗生素有過敏史及有青霉素過敏性休克史的患者第四十三頁，共五十五頁。頭孢菌素在青霉素過敏患者中的應(yīng)用由于青霉素類與頭孢菌素類分子結(jié)構(gòu)中均含有內(nèi)酰胺環(huán)，因此存在交叉過敏可能雖然已有報告稱交叉反響發(fā)生率超過10，但在解釋該數(shù)據(jù)時須慎重，因系回憶性研究結(jié)果，青霉素過敏反響并非由皮膚試驗證實，而且至少局部反響可能系非免疫介導(dǎo)根據(jù)較少病例得到的數(shù)據(jù)提示，青霉素皮試陽性的患者發(fā)生頭孢菌素過敏反響的危險性增加某篇綜述總結(jié)了11項在有青霉素過敏史的患者中使用頭孢菌素的資料，綜合數(shù)據(jù)顯

21、示135例青霉素皮試陽性的患者中6例4.4對頭孢菌素發(fā)生反響；而351例青霉素皮試陰性患者中，僅2例0.6發(fā)生反響N Engl J Med 2006；354：601-9 第四十四頁，共五十五頁。頭孢菌素在青霉素過敏患者中的應(yīng)用盡管絕大多數(shù)有青霉素過敏史者可耐受頭孢菌素，但并不推薦不加區(qū)別地使用，曾發(fā)生危及生命反響者禁用英國1992-1997年間，12例由抗菌藥引起的致命性過敏反響病例中，6例發(fā)生于首劑頭孢菌素后，其中3例有青霉素過敏史N Engl J Med 2006；354：601-9 第四十五頁，共五十五頁。頭孢菌素在青霉素過敏患者中的應(yīng)用對有青霉素過敏史而又需要應(yīng)用頭孢菌素的患者，治療取

22、決于既往的過敏反響是否由IgE介導(dǎo)如果既往反響符合IgE介導(dǎo)的機(jī)制或病史不祥者，那么需要進(jìn)行青霉素皮試在某項研究中，1/3皮試陽性患者的青霉素過敏史不明確或模糊如果皮試陽性而又必須使用頭孢菌素，那么對選用的頭孢菌素進(jìn)行脫敏另一種可能的備選方法就是用頭孢菌素進(jìn)行分級激發(fā)，但必須認(rèn)識到發(fā)生過敏反響的危險，盡管這種危險性低如果病史不符合IgE介導(dǎo)的機(jī)制，那么開始分級激發(fā)是平安的，不比先作皮膚試驗N Engl J Med 2006；354：601-9 第四十六頁，共五十五頁。關(guān)于皮試的平安性對多數(shù)患者而言,皮試是平安的,但也有極少數(shù)高敏患者在皮試時即發(fā)生嚴(yán)重過敏反響,有的因搶救不及休克、窒息而死亡?？?/p>

23、見皮試本身也不平安。所以不要為了這個“結(jié)果不可靠的試驗去冒生命危險。對以下三類患者禁做皮試過去幾年曾發(fā)生過強(qiáng)烈的過敏反響者,建議改用其他類抗菌藥正在使用受體阻滯劑的患者,因這些藥物可促發(fā)該患者發(fā)生非預(yù)期的過敏性休克反響患有廣泛皮疹疾病的患者,因可混淆皮試結(jié)果第四十七頁，共五十五頁。Tests for Cephalosporin AllergyAttempts to develop a skin test for allergy to cephalosporins have been unsuccessful, and skin testing with the native drug alone has little predictive value.No anti-cephalosporin IgE antibody assays are available clinically.Cephalosporin Allergy. N Engl J Med, Vol. 345, No. 11