藥劑學講義和練習課程

1、第十二章緩釋與控釋制劑2 分左右內(nèi)容考點摘要第一節(jié) 概述一、定義控緩釋制劑：通過適當?shù)姆椒?，延緩藥物在體內(nèi)的延長藥物作用的一類制劑。、吸收、分布、代謝和排泄的過程，從而達到緩釋制劑：按照要求緩慢非恒速地藥物。控釋制劑：藥物從控釋系統(tǒng)的速度在一定時間內(nèi)不隨時間的推移而變化。二、特點1.對半衰期短或需頻繁給藥的藥物，可以減少服藥次數(shù)，提高順應性，使用方便。使血液濃度平穩(wěn)，避免峰谷現(xiàn)象，有利于降低藥物的毒副作用。減少用藥的總劑量，因此可用最小劑量達到最大藥效。緩釋、控釋制劑的處方和工藝1.骨架型緩釋、控釋制劑骨架片的分類、特點與骨架材料緩釋、控釋顆粒（微囊）壓制片，胃內(nèi)滯留片，生物黏附片和骨架型小丸

2、的特點及方法2.膜控型緩釋、控釋制劑微孔膜包衣片的衣膜材料和致孔劑膜控釋小片、腸溶膜控釋片和膜控釋小丸的特點3.滲透泵型控釋制劑組成、分類、常用材料緩釋、控釋制劑的體內(nèi)外評價方法1.體外度試驗介質(zhì)取樣時間點的設計與標準藥物曲線的擬合2.體內(nèi)外相關(guān)性相關(guān)性意義及相關(guān)情況基本要求1.緩釋控釋制劑特點緩釋制劑的特點控釋制劑的特點2.口服緩釋、控釋制劑的處方設計影響口服緩釋、控釋制劑設計的緩釋、控釋制劑設計應考慮的問題緩（控）釋制劑的釋藥原理及方法1.溶出減小藥物溶出速度的方法2.擴散減慢藥物擴散速度的方法3.其它溶蝕與擴散、溶出相結(jié)合滲透泵、離子交換作用4.缺點：緩（控）釋制劑的設計基于健康人群的藥

3、物動力學數(shù)據(jù)，臨品成本較高，價格較貴。難以靈活調(diào)節(jié)給藥方案；產(chǎn)三、緩（控）釋制劑的處方設計（一）影響口服緩釋、控釋制劑設計的1.藥物的理化：劑量、a、解離度和水溶性、油-水分配系數(shù)、穩(wěn)定性劑量大小：常規(guī)口服制劑的單劑量最大劑量一般是 0.51.0g，同樣適用于緩（控）釋制劑。a、解離度和水溶性：一般非解離型的、脂溶性大的藥物易通過脂溶性生物膜，胃腸道 PH 和藥物的a 會影響藥物的解離程度。溶解度很小的藥物0.01mg/ml，本身已具有內(nèi)在的緩釋作用。設計緩（控）釋制劑對藥物溶解度的要求文獻下限為 0.1mg/ml。（3）藥物的油、水分配系數(shù)：分配系數(shù)高的藥物脂溶性大，通常能在體內(nèi)滯留較長時間

4、。分配系數(shù)小藥物透膜，通常生物利用度較差。（4）穩(wěn)定性2.生物：生物半衰期、吸收、代謝（1）生物半衰期：一般 t 短于 1 小時的藥物制成緩（控）釋制劑較為一般也不采用緩（控）釋制劑吸收。；t 很長的藥物（t24h），（2）吸收：大多數(shù)藥物及其制劑在胃腸道的運行時間為 812 小時，如藥物過慢，會使藥物的生物利用度降低。本身吸收速度常數(shù)很低的藥物，不太適宜緩（控）釋制劑。如藥物通過主動轉(zhuǎn)運吸收，或局限于小腸的某一特定部位吸收，則制成緩（控）釋制劑不利于藥物的吸收。（3）代謝：在腸道內(nèi)吸收前有代謝作用的藥物，制成緩（控）釋制劑時，生物利用度會有所降低。腸壁對藥物代謝有飽和性，少量藥物持續(xù)緩慢的到

5、這個部位，酶會使較多量的藥物代謝，藥物能與特定的酶抑制劑共同制成緩（控）釋制劑，可使藥物吸收量增加，同時延長其治療作用。（二）緩釋、控釋制劑的設計1.藥物選擇t=28h 適宜；12ht 或 t1h，不適宜制成該類制劑。劑量很大、藥效很激烈、溶解吸收很差、劑量需精密調(diào)節(jié)的藥物不宜制成緩釋、控釋制劑。2.設計要求（1）生物利用度：與相應的普通制劑生物等效，即緩控制劑的相對生物利用度應為普通制劑的 80120%。（2）峰谷濃度比：穩(wěn)定時，峰、谷濃度應小于或等于普通制劑。3.緩釋、控釋制劑的劑量計算一般可根據(jù)經(jīng)驗，參考該藥物普通制劑的劑量換算。（如：某普通制劑三次，每次 100mg，若制成一次的緩控釋

6、制劑，一次劑量可為 300mg。也可采用藥物動力學的方法計算。） 4.緩（控）釋制劑的輔料：阻滯劑、骨架材料、增黏劑1）阻滯劑疏水物質(zhì)：脂肪、蜂蠟、巴西棕櫚蠟、氫化植物油、硬脂醇等可延滯水溶性藥物的溶解，要作溶蝕性骨架材料。也可作緩釋包衣材料。，主腸衣材料：C2）骨架材料：udragit L、S 型、HPMCMCAS（醋酸羥丙甲素琥珀酸酯）親水性骨架材料：MC、CMC-Na、HPMC、PVP、海藻酸鹽、殼聚糖等。不溶性骨架材料：EC、聚甲基丙烯酸酯、聚氯乙烯、聚乙烯、EVA、硅橡膠等。溶蝕性骨架材料：同阻滯劑。3）增黏劑：CMC-Na、PVA、PVP。第二節(jié) 緩（控）釋制劑的釋藥原理及方法一、

7、溶出原理：溶出速度慢的藥物顯示出緩釋的性質(zhì)根據(jù) Noyes-Whitney 溶出速度公式 dC/dt=DS（Cs-C）/VhD 為擴散系數(shù)S 為藥物粒子的表面積Cs 為藥物溶解度C 為溶出介質(zhì)中藥物濃度V 為溶出介積h 為擴散厚度dC/dt=DS（Cs-C）/Vh制成溶解度小的鹽或酯Cs 減??；與高分子化合物生成難溶性鹽Cs 減??；3.控制粒子大小，藥物微粒粒徑大，溶出慢，反之則快S 減?。?.藥物于溶蝕性骨架中，速度受基質(zhì)溶蝕速度控制；5.將藥物于親水性高分子材料中：吸水膨脹凝膠屏障藥物通過屏障層擴散到表面溶于體液中。二、擴散原理（一）水不溶性材料包衣的制劑（二）包衣膜中含有部分水溶性聚合物

8、如乙基素與甲基素混合組成的膜材，還受膜孔直徑、孔道的彎曲和孔隙率大小影響（三）水不溶性骨架片：通過骨架中彎彎曲曲的孔道進行擴散骨架型是藥物均勻分散在聚合物骨架中，藥物在外層溶液中溶解，然后擴散出骨架，使固體藥物不斷溶出此種骨架片中藥物是通過骨架中許多彎彎曲曲的孔道擴散進行的包衣制成不溶性骨架片劑水溶性藥物增加粘度以減少擴散速度：主要用于注射劑或其他液體制劑制成微囊制成植入劑制成乳劑三、溶蝕與擴散、溶出結(jié)合釋藥系統(tǒng)決大多數(shù)取決于溶出或擴散，但某些骨架型制劑，骨架本身也處于溶蝕的過程，結(jié)果使藥物擴散的路徑長度改變，形成移動界面擴散系統(tǒng)。此類系統(tǒng)的優(yōu)點在于材料的生物溶蝕性能不會最后形成空骨架，缺點則

9、是由于影響多，其釋藥動力學較難控制。四、滲透泵原理五、離子交換作用帶電荷的藥物可結(jié)合于樹脂上。當帶有適當電荷的離子與離子交換基團接觸時，通過交換可將藥物游出來。樹脂+-藥物- + X- 樹脂+-X- + 藥物-離或 樹脂-藥物+ + 樹脂-Y+ + 藥物+Y+X-和 Y+為消化道中的離子，交換后，游離的藥物從樹脂中擴散出來。藥物在樹脂中的擴散速率受擴散面積、擴散路徑長度和樹脂的剛性的控制。第三節(jié) 緩釋、控釋制劑的處方和工藝一、骨架型緩釋、控釋制劑（一）骨架片的分類、特點與骨架材料不溶性骨架片，如：聚乙烯、聚氯乙烯、EC 、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物等。生物溶蝕性骨架片，如：巴西棕櫚蠟、硬脂酸

10、、硬脂醇、單硬脂酸甘油酯（蠟、脂）親水凝膠骨架片，水溶性藥物主要以藥物通過凝膠層的擴散為主；難溶性藥物則以凝膠層的逐步溶蝕為主。凝膠完全溶解，藥物全部。（二）緩釋、控釋顆粒（微囊）壓制片方法 1：幾種釋藥速度不同的顆?；旌蠅浩椒?2：微囊壓片方法 3：藥物制成小丸，再壓片（三）胃內(nèi)滯留片指能滯留胃液內(nèi)，延長藥物在消化道的時間，改善藥物的吸收。（四）生物黏附片可黏附于生物黏膜，緩慢意口貼保護創(chuàng)口，減輕疼痛，避免快速愈合藥物并由黏膜吸收達到治療目的。（五）骨架小丸二、膜控型緩釋、控釋制劑（一）微孔膜包衣片的衣膜材料和致孔劑微孔膜控釋劑型通常是用胃腸道中不溶解的聚合物如醋酸素、乙基素、乙烯-醋酸乙

11、烯共聚物、聚丙烯酸樹脂等作為衣膜材料，在其包衣液中加入少量水溶性物質(zhì)（如 PEG、PVP、PVA、十二烷基硫酸鈉、糖和鹽等）作為致孔劑。（二）膜控釋小片、腸溶控釋小片、膜控釋小丸膜控釋小片：其直徑約為 3mm，用緩釋膜包衣后裝入硬膠囊使用。在同一膠囊內(nèi)的小片可包上具不同緩釋作用的包衣或不同厚度的包衣。三、滲透泵型控釋制劑滲透泵片由藥物、半透膜材料、滲透壓活性物質(zhì)和推動劑等組成。常用半透膜材料：醋酸素、乙基素等。常用滲透壓活性物質(zhì)：當藥物本身的滲透壓較小時，加人這些滲透壓活性物質(zhì)用來產(chǎn)生較高的滲透壓，作為的動力，氯化鈉、乳糖、果糖、葡萄糖、甘露醇的不同混合物。多層或多室滲透泵控釋制劑，需要推動作

12、用更大，常用：聚羥甲基丙烯酸烷基酯、PVP、聚氧乙烯等推動劑【例題】A.醋酸 B.乙醇C.聚氧乙烯D.氯化鈉素E.1.5%CMCNa 溶液滲透泵型控釋制劑常用的半透膜材料答疑】A0021120101【滲透泵型控釋制劑的推動劑答疑】C0021120102【滲透泵型控釋制劑的滲透壓活性物質(zhì)答疑】D0021120103【總結(jié)：緩（控）釋制劑的釋藥原理及方法一、溶出原理二、擴散原理三、溶蝕與擴散、溶出結(jié)合四、滲透泵原理五、離子交換作用一、溶出原理：制成溶解度小的鹽或酯；與高分子化合物生成難溶性鹽；控制粒子大??；藥物于溶蝕性骨架中；5.將藥物于親水性高分子材料中。二、擴散原理包衣制成微囊制成不溶性骨架片

13、劑增加粘度以減少擴散速度制成植入劑制成乳劑骨架型緩釋、控釋制劑（一）骨架片:不溶性骨架片、生物溶蝕性骨架片、親水凝膠骨架片（二）緩釋、控釋顆粒（微囊）壓制片（三）胃內(nèi)滯留片（四）生物黏附片利用擴散原理達到緩（控）釋作用的方法是（ ）制成溶解度小的鹽或酯與高分子化合物生成難溶性鹽 C.包衣D.控制粒子大小E.將藥物 答疑】C于溶蝕性骨架中0021120104【滲透泵型片劑控釋的基本原理是A.減小溶出 B.減慢擴散C.片外滲透壓大于片內(nèi)，將片內(nèi)藥物壓出D.片劑膜內(nèi)滲透壓大于片劑膜外，將藥物從細孔壓出 E.片劑外面包控釋膜，使藥物恒速釋出答疑】D0021120105【緩、控釋制劑不包括下列哪種分散片

14、胃內(nèi)漂浮片 C.滲透泵片D.骨架片 E.植入劑 答疑】A0021120106【第四節(jié) 緩釋、控釋制劑的體外評價方法一、體外度實驗1.儀器裝置：溶出度測定儀2.溫度：370.53.試驗的介質(zhì)去空氣的新鮮純化水（非蒸餾水）或 0.0010.1mol/l 稀鹽酸或 PH38 的磷酸鹽緩沖液4.取點設計與標準釋藥全過程的時間不應低于給藥的間隔時間，且累積百分率要求達到 90%以上。5.藥物曲線的擬合對于緩釋制劑，常用一級釋藥方程、Higuchi 方程進行擬合；對于控釋制劑，常用的模型有零級釋藥方程。至少應測三個取樣點第一取樣點：0.52h，主要有無突釋效應；第二取樣點：中間點，用于確定釋藥特性；第三取樣點：最后取樣點，釋藥是否完全；第四、五點：控釋制劑。二、體內(nèi)外相關(guān)性緩（控）釋制劑要求進行體內(nèi)外相關(guān)性試驗，它應反映整外曲線與血藥濃度時間曲線之間的關(guān)系。只有當體內(nèi)外具有相關(guān)性，才能通過體外作為制劑產(chǎn)品體內(nèi)生物利用度特性的指示。1.點點相關(guān)關(guān)系：是最高水平的相關(guān)關(guān)系,體外關(guān)。（表明兩條曲線可以重合）曲線體況，即用體外溶出或試驗結(jié)果曲線與體內(nèi)吸收曲線上對應的各個時間點分別相2.應用統(tǒng)計矩分析原理建外的平均時間與體內(nèi)平均滯留時間之間的相關(guān)：由于能產(chǎn)生相似的平均滯留時間可有很多不同的體內(nèi)曲線，體內(nèi)平均滯留時間不能代表體內(nèi)完整的血藥濃度-時間