常用免疫制劑

1、常用免疫制劑常用免疫制劑第1頁2常見免疫制劑 1959 1968 1983 1984 1994 1995 1997 1999 環(huán)磷酰胺硫唑嘌呤環(huán)孢素他克莫司咪唑立賓西羅莫司嗎替麥考酚酯利妥昔單抗常用免疫制劑第2頁3免疫抑制劑機制藥品名稱作用靶點/機制在T細胞分化周期中作用位點糖皮質(zhì)激素作用于mRNA 轉(zhuǎn)錄G G0, G0 G1環(huán)磷酰胺烷化造成DNA鏈斷裂及與DNA發(fā)生交叉連接。G2/M G1/G0硫唑嘌呤抗代謝藥品S G2/MMMF嘌呤核成抑制劑(IMPDHi)，抑制鳥嘌呤從頭合成路徑。S G2/M咪唑立賓來氟米特嘧啶合成抑制劑（DHODHi)環(huán)孢素抑制T細胞內(nèi)鈣依賴性信號轉(zhuǎn)導通路G0 G1他

2、克莫司西羅莫司mTOR抑制劑，抑制由抗原和細胞因子（ IL-2、IL-4 和IL-15）激發(fā)T 淋巴細胞活化和增殖G1 S常用免疫制劑第3頁4藥品通用名稱商品名規(guī)格價格硫唑嘌呤硫唑嘌呤片無（上海信誼）50mg,60片/盒61.9MMF嗎替麥考酚酯膠囊驍悉40片/盒577.6嗎替麥考酚酯分散片賽可平40片/盒284.2麥考酚鈉腸溶片米芙40片/盒674.9環(huán)孢素環(huán)孢素軟膠囊新山地明25mg , 50粒/盒469.1新賽斯平50mg, 50粒/盒445.7田可25mg, 50粒/盒207.6他克莫司他克莫司膠囊普樂可復0.5mg, 50粒/盒636.9無（中美華東）0.5mg, 50粒/盒472.

3、8西羅莫司西羅莫司片雷帕鳴1mg, 10片/盒420.0西羅莫司膠囊無1mg, 10粒/盒390.0免疫抑制劑常用免疫制劑第4頁5/contents/zh-Hans/image?imageKey=RHEUM%2F65998&topicKey=RHEUM%2F7988&rank=3150&source=see_link&search=%E7%B3%96%E7%9A%AE%E8%B4%A8%E6%BF%80%E7%B4%A0糖皮質(zhì)激素ADR主要不良反應由下丘腦-垂體-腎上腺功效受抑制及醫(yī)源性庫欣綜合征發(fā)生所致。常用免疫制劑第5頁6環(huán)磷酰胺身體系統(tǒng)不良反應提議備注血液和淋巴系統(tǒng)骨髓抑制在治療開始階段

4、定時監(jiān)測白細胞計數(shù)，依據(jù)血細胞計數(shù)和血象最低值進行劑量調(diào)整。劑量相關。感染風險增加，潛在感染激活。較嚴重骨髓抑制往往發(fā)生在那些以往經(jīng)歷化療和/或放療或/和腎功效損害嚴重患者腎和泌尿道出血性膀胱炎，鏡下血尿和肉眼血尿使用美司鈉或強效水化和堿化尿液可顯著降低泌尿道副作用發(fā)生頻率和減輕嚴重程度膀胱毒性最顯著（丙烯醛所致）。生殖系統(tǒng)不育、卵巢功效紊亂、閉經(jīng)知情同意。在治療期間和治療后最少6個月內(nèi)應采取適當避孕方法。劑量相關，個別為不可逆。使用GnRH、睪酮，或低溫冷藏精子、卵子。繼發(fā)性腫瘤血液系統(tǒng)腫瘤或?qū)嶓w器官腫瘤。其它消化系統(tǒng)：惡心、嘔吐，劑量相關。肝膽系統(tǒng)：肝炎、膽汁淤積、肝功效損害；靜脈閉塞肝病

5、。心臟系統(tǒng)：心臟驟停、心律失常、心衰、心肌病等。呼吸系統(tǒng)：高劑量可出現(xiàn)肺毒性（發(fā)生率低但受影響者預后差）。其它系統(tǒng)：可逆性脫發(fā)，手掌、指甲腳掌色素沉積也有匯報。禁忌：過敏者、嚴重骨髓功效損害者（WBC2.5109/L、PLT50109/L）、膀胱炎癥、尿路阻塞、急性感染、孕婦及哺乳期婦女（D）。肌酐去除率（ml/min）環(huán)磷酰胺口服劑量（mg/kg/d）100250991.525491.21524115或透析患者0.8/contents/zh-Hans/image?imageKey=RHEUM%2F60883&topicKey=RHEUM%2F7963&rank=4150&source=see

6、_link&search=%E7%8E%AF%E7%A3%B7%E9%85%B0%E8%83%BA藥品相互作用：改變肝酶活性藥品，琥珀膽堿，抗膽堿能藥品。注射用環(huán)磷酰胺紙質(zhì)版說明書（江蘇盛迪醫(yī)藥有限企業(yè)更新至.10.01） 注射用環(huán)磷酰胺電子版說明書（安道生） /contents/zh-Hans/92845?source=search_result&search=%E7%8E%AF%E7%A3%B7%E9%85%B0%E8%83%BA&selectedTitle=2150#H15常用免疫制劑第6頁7硫唑嘌呤基因基因型給藥劑量調(diào)整TPMTTT正常劑量TC3070%正常劑量CC禁用 或 6%正常劑

7、量 或10%正常劑量且給藥頻次tiwNUDT 15TT78%，tiwTC2560%CC6595%硫唑嘌呤在體內(nèi)代謝過程Relling MV, Gardner EE, Sandborn WJ, et al. Clinical pharmacogenetics implementation consortium guidelines for thiopurine methyltransferase genotype and thiopurine dosing: update. Clin Pharmacol Ther. . 93(4): 324-5./gene/PA134963132/pathway

8、/PA2040常用免疫制劑第7頁8硫唑嘌呤藥品/食物相互作用影響提議黃嘌呤氧化酶（XO）抑制劑：別嘌呤醇、氧嘌呤骨髓抑制風險增加硫唑嘌呤劑量應減至原劑量四分之一。華法林抗凝血作用減弱細胞生長抑制劑/骨髓抑制劑：甲氧芐胺嘧啶/磺胺甲惡唑可致嚴重血液學異常其它氨基水楊酸衍生物（奧沙拉秦、美沙拉秦和柳氮磺吡啶）對TPMT有抑制作用。可增強去極化藥品（琥珀膽堿）作用。活疫苗。常用免疫制劑第8頁9硫唑嘌呤粒細胞缺乏患者1藥品通用名用量使用方法用藥日期療程時間WBC(109/L)NUET(109/L)N%女，29歲，55kg，混合結(jié)締組織病，結(jié)締組織相關肺間質(zhì)性疾病。硫唑嘌呤片50mgpo, qd3.23

9、-4.2130d3.1912.5110.9687.6100mgpo, qd4.22-5.413d4.207.725.3268.9重組人粒細胞刺激因子注射液150gih, bid5.11-5.133d5.050.460.036.5ih, qd5.141d5.101.100.08885.124.573.4274.85.2111.858.3270.2患者2，女，56歲，55kg.診療為：“ANCA相關性血管炎，慢性腎臟?。–KD4期）、腎性高血壓、腎性貧血”。自.05.11開始使用硫唑嘌呤片（100mg, po, qd），用至9.18。時間RBC(1012/L)HGB(g/L)PLT(109/L)W

10、BC(109/L)NUET(109/L)肌酐（mol/L）4.133.991162329.186.423775.113.781102569.786.193957.132.25713843.981.874279.191.65571010.970.393829.221.49511111.090.459.261.76592071.911.159.292.77913758.975.2935810.052.75884464.721.5136810.112.86932435.363.94常用免疫制劑第9頁10霉酚酸類商品名通用名主要成份分子量換算參考Tmax（h)血藥濃度監(jiān)測時間點AUC參考值驍悉嗎替麥考

11、酚酯膠囊 嗎替麥考酚酯433.49500mg0.51.00、0.5、 2、4（h）35-70（mgh/L）賽可平嗎替麥考酚酯分散片 米芙麥考酚鈉腸溶片 麥考酚鈉319.32360mg1.52.750、1.5、 4、6（h）霉酚酸類藥品：活性成份為麥考酚酸（MPA），是一個選擇性、非競爭性、可逆次黃嘌呤單磷酸脫氫酶（IMPDH）抑制劑，能抑制鳥嘌呤核苷酸經(jīng)典合成路徑。T、B淋巴細胞只能依靠經(jīng)典路徑合成嘌呤（其它細胞可經(jīng)過補救合成路徑合成）。霉酚酸酯用藥相關基因：85IMPDH2(7766AG)：與免疫抑制效果相關，AA型、GA型、GG型。98UGT1A8*2(518CG)：與腹瀉風險相關，CC型

12、、CG型、GG型。/pathway/PA165964832#常用免疫制劑第10頁11霉酚酸類/pathway/PA165964832#常用免疫制劑第11頁12霉酚酸類藥品相互作用影響提議阿昔洛韋MPAG與阿昔洛韋濃度均升高（因競爭從腎小管分泌）暫無明確調(diào)整方案更昔洛韋理論上存在相互作用，競爭腎小管分泌機制。暫無明確調(diào)整方案，監(jiān)測。消膽胺MPAAUC將下降約40%。不與影響肝腸循環(huán)藥品適用利福平MPAAUC將下降約70%。監(jiān)測MPA濃度，對應調(diào)整MMF或MPA用量。司維拉姆MPACmax和AUC將下降約30%、25%。服用MMF或MPA 2h后再服用司維拉姆。驍悉紙質(zhì)版說明書（更新至.12.01

13、）米芙紙質(zhì)版說明書（更新至.12.04）賽可平紙質(zhì)版說明書（更新至.03.13）常用免疫制劑第12頁13霉酚酸類身體系統(tǒng)不良反應（非經(jīng)常見10%）全身情況虛弱無力、發(fā)燒、頭痛、疼痛、水腫、敗血癥感染病毒、細菌和真菌感染（泌尿道感染、口腔念珠菌?。┭汉土馨拖到y(tǒng)貧血、白細胞增多癥、白細胞降低癥、血小板降低癥泌尿系統(tǒng)血尿、腎小管壞死代謝及營養(yǎng)障礙低鈣血癥，高鉀血癥、低鉀血癥，高尿酸血癥，高膽固醇血癥，高血糖血癥，低磷酸血癥血管疾病高血壓，低血壓胃腸疾病腹瀉，便秘，消化不良，惡心、嘔吐呼吸系統(tǒng)咳嗽增多、呼吸困難、咽炎、肺炎、支氣管炎皮膚及其附件痤瘡、單純皰疹神經(jīng)系統(tǒng)頭暈、失眠、震顫慢性腎衰竭患者(即

14、腎小球濾過率25mL/min)中，MMF最大劑量不應超出2g/d。治療劑量MPA不被透析去除。驍悉紙質(zhì)版說明書（更新至.12.01）米芙紙質(zhì)版說明書（更新至.12.04）賽可平紙質(zhì)版說明書（更新至.03.13）常用免疫制劑第13頁14CNI/pathway/PA165985892藥品基因多態(tài)性基因名稱58CYP3A5*3（GA）基因型GGGAAA酶活性低藥品暴露量增加CsA劑量下調(diào)20%下調(diào)15%常規(guī)劑量FK 506劑量給藥劑量最低未提及未提及常用免疫制劑第14頁15CNI 環(huán)孢素相互作用類別所包括藥品/食物可增加腎毒性藥品速尿、甘露醇、阿昔洛韋、萬古霉素、兩性霉素B、非甾體類抗炎藥、環(huán)丙沙星

15、、氨基甙類抗生素、苯丙氨酸氮芥、甲氧芐氨嘧啶( +磺氨甲基異嗯唑 )可降低環(huán)孢素血濃度藥品利福平、奧曲肽、普羅布考、巴比妥酸鹽、苯妥英鈉、卡馬西平、噻氯匹定、奧利司他、新青霉素、酰氨咪嗪。圣約翰草。可提升環(huán)孢素血濃度藥品/食物氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、尼卡地平、甲潑尼龍( 高劑量 )、蘭索拉唑、雷貝拉唑、別嘌醇、秋水仙堿、甲氧氯普胺、胺碘酮、氯喹、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、口服避孕藥、地爾硫卓、維拉帕米、膽酸及其衍生物、強力霉素、普羅帕酮。西柚汁可升高環(huán)孢素濃度。環(huán)孢素對其它藥品影響環(huán)孢素與雙氯芬酸適用，可造成后者生物利用度顯著升高。環(huán)孢素可降低地高辛、秋水仙堿、洛伐他汀和潑尼松龍去除率。波生坦。禁忌

16、：腎功效不全。腎病綜合征除外，腎病綜合征呈與病情相關用藥前血清肌酐值中度升高 (成人最高200 mol/L，兒童最高140 mol/L)，允許慎用，最大劑量不超出2.5mg/kg/d。未控制高血壓。已知和確診任何類型惡性腫瘤史。不受控制感染。禁止與瑞舒伐他汀、辛伐他汀適用。/contents/zh-Hans/image?imageKey=GAST%2F81998&topicKey=NEPH%2F7995&rank=3150&source=see_link&search=%E7%8E%AF%E5%AD%A2%E7%B4%A0常用免疫制劑第15頁16CNI 環(huán)孢素身體系統(tǒng)不良反應（10%）感染細菌

17、，寄生蟲，病毒和真菌感染發(fā)生危險增加，常為機會病原體。血管疾病動脈高血壓腎臟在治療最初幾周內(nèi)能夠出現(xiàn)血漿肌酐和尿素氨水平增高。環(huán)孢素可致腎臟間質(zhì)纖維化。神經(jīng)系統(tǒng)震顫，無力，頭痛，下身感覺消失尤其是手足燒灼感。代謝及營養(yǎng)障礙輕度可逆血脂升高，尤其是合并糖皮質(zhì)激素使用時；所以，提議在開始治療前后一個月時候測定血脂水平，必要時降低劑量或改為低脂飲食。肝臟和胃腸道齒齦增生，胃腸功效紊亂 (食欲減退、惡心、嘔吐、腹痛、胃炎、胃腸炎。)皮膚及其附件多毛免疫系統(tǒng)增加淋巴細胞增生性疾病和惡性腫瘤發(fā)生率 (尤其是皮膚)。發(fā)生頻率取決于免疫抑制程度和連續(xù)時間。血藥濃度監(jiān)測（谷濃度，單位 g/L）：/content

18、s/zh-Hans/91938?source=search_result&search=%E7%8E%AF%E5%AD%A2%E7%B4%A0&selectedTitle=115環(huán)孢素谷濃度我院匯報指南術后1月內(nèi)180300200350術后13月150250150300術后312月100180100250術后12月以上6015050常用免疫制劑第16頁17CNI 他克莫司他克莫司為CYP3A4抑制劑。他克莫司膠囊（普樂可復）說明書（更新至.04.21）/contents/zh-Hans/91927?source=search_result&search=%E4%BB%96%E5%85%8B%E

19、8%8E%AB%E5%8F%B8&selectedTitle=1150#H27相互作用類別作用程度所包括藥品/食物CYP3A代謝抑制劑較強伏立康唑、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、HIV蛋白酶抑制劑；華中五味子提取物。葡萄柚。較弱維拉帕米、地爾硫卓、硝苯地平、尼卡地平、蘭索拉唑、奧美拉唑、克拉霉素、達那唑、炔雌醇、西咪替丁、CYP 3A誘導劑較強利福平、利福布汀、苯妥英，貫葉連翹、圣約翰草較弱甲潑尼龍、強松、可松，卡馬西平、異煙肼、安乃近其它與環(huán)孢素適用，環(huán)孢素。苯妥英。激素類避孕藥。他汀類藥品？現(xiàn)有數(shù)據(jù)，PK基礎不變。氫氧化鋁、氫氧化鎂、甲氧氯普胺，F(xiàn)K 506。禁食狀態(tài)下FK

20、506吸收速率和程度最大。反之，進食可降低本藥吸收速率和程度，在高脂飲食下這種降低作用最為顯著。常用免疫制劑第17頁18CNI 他克莫司身體系統(tǒng)不良反應(10%)感染和侵襲感染風險增加，病毒、細菌、真菌和原蟲等感染。血管疾病高血壓腎臟腎損傷神經(jīng)系統(tǒng)震顫、頭痛精神異常失眠代謝及營養(yǎng)障礙高血糖、糖尿病、高鉀血癥肝臟和胃腸道腹瀉、惡心他克莫司谷濃度（ng/ml）指南（+激素+MPA）與AZA適用與MMF適用術后1月內(nèi)1015移植后1至12月，411術后13月815720術后312月512 術后4至12月，515術后12月以上510常用免疫制劑第18頁19mTORi 西羅莫司肝功效損害患者西羅莫司維持

21、劑量可降低約1/3 至1/2。不需要因為腎功效損害而調(diào)整劑量。對腎移植患者提議負荷量為6 mg，維持量為2 mg/日。相互作用類別所包括藥品/食物提議環(huán)孢素適用增加西羅莫司血藥濃度。監(jiān)測橫紋肌溶解癥發(fā)生情況。在服用環(huán)孢素4 小時后服用西羅莫司CYP3A4 和/或P-gp 強效抑制劑酮康唑、伏立康唑、伊曲康唑、紅霉素、泰利霉素和克拉霉素、西柚汁等不推薦聯(lián)合使用CYP3A4 和/或P-gp 強效誘導劑利福平和利福布丁、貫葉連翹等適用無需調(diào)整劑量藥品阿昔洛韋、阿托伐他汀、硝苯地平、潑尼松龍、地高辛、格列本脲、 炔諾孕酮/炔雌醇、磺胺甲基異噁唑/甲氧芐氨嘧啶常用免疫制劑第19頁20mTORi 西羅莫司

22、系統(tǒng)器官分類不良反應（非經(jīng)常見10%）感染和侵襲肺炎、真菌、細菌、病毒（單純皰疹）感染全身異常水腫、外周水腫、發(fā)燒、疼痛、傷口不愈合其它LDH升高，血肌酐升高，肝功效檢驗異常血液和淋巴系統(tǒng)異常血小板降低、白細胞降低、貧血代謝及營養(yǎng)障礙低鉀血癥、低磷酸鹽血癥、高脂血癥、高血糖、高甘油三酯血癥、糖尿病胃腸道異常腹痛、便秘、腹瀉、惡心血管異常高血壓、淋巴囊腫皮膚和皮下組織異常皮疹、座瘡腎臟和泌尿系統(tǒng)異常蛋白尿神經(jīng)系統(tǒng)頭痛心臟異常心動過速肌肉骨骼及結(jié)締組織異常關節(jié)痛生殖系統(tǒng)及乳房異常月經(jīng)紊亂，生殖毒性。西羅莫司替換他克莫司(移植后4-8周開始)與嗎替麥考酚酯和類固醇聯(lián)用(谷濃度)：8-12ng/ml。

23、常用免疫制劑第20頁21藥品相互作用伏立康唑CYP2C19/molecule/PA10233 Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for CYP2C19 and Voriconazole Therapy常用免疫制劑第21頁22時間FK 506(ng/ml)伏立康唑(g/ml)7.065.59.075.311.081.011.142.90.4411.2110.50.6111.242.9藥品通用名用量使用方法用藥日期注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40mgivgtt, qd11.08-11.11醋酸潑尼松片

24、45mg10mgpo, qd11.19-11.26麥考酚鈉腸溶片360mgpo, bid11.09-11.26他克莫司膠囊0.5mgpo, bid11.09-11.141mg, 0.5mgpo, bid11.15-11.210.5mgpo, bid11.22-11.26五酯膠囊11.25mgpo, bid11.24-11.26注射用伏立康唑200mgivgtt, q12h11.08-11.16伏立康唑片200mgpo, q12h11.17-11.26時間CREA（mol /L）URIC（umol /L）CO2結(jié)協(xié)力（mmol/L）K（mmol/L）HGB(g/L)PLT（109/L）11.05

25、385.0 294.0 14.7 4.3093 7111.08372.0 432.0 14.8 4.0065 3911.10355.0 458.0 11.9 3.4971 5511.14272.0 583.0 15.8 3.3064 3911.19248.0 677.0 11.1 3.4382 4811.21266.0 564.0 15.5 3.5368 4011.24284.0 477.0 10.3 3.7377 2211.25322.0 593.0 4.9 4.1576 2011.26322.0 581.0 4.3 4.4665 13病例1：患者男，藏族，50歲，50kg.患者診療：1.重癥肺炎（真菌+細菌） 肺結(jié)核？ 2.移植腎功效不全 3.三系降低 4凝血功效障礙 4.低蛋白血癥 5.多漿膜腔積液 9.慢性腹瀉 6.雙下肢靜脈血栓。藥品相互作用他克莫司&伏立康唑常用免疫制劑第22頁23時間真菌1,3-D葡聚糖（pg /L）他克莫司濃度伏立康唑濃度12.0312.05