一次性生物反應(yīng)袋儲液袋的完整性測試

1、一次性生物反響袋 /儲液袋的完整性測試一次性技術(shù) 通過供給降低本錢，提高機敏性和縮短生產(chǎn)時間的優(yōu)點，已經(jīng)轉(zhuǎn)變了生物制藥的生產(chǎn)方式。生物制藥企業(yè)期望最大程度地利用一次性技術(shù)帶來的收益，并且將一次性組件應(yīng)用到對產(chǎn)品質(zhì)量有更大影響的工藝步驟中時也變得越來越有信念。如今，將此類技術(shù)擴(kuò)展到更關(guān)鍵的應(yīng)用工藝中，例如 藥物原液儲存 和半成品存儲， 為一次性行業(yè)提出了的挑戰(zhàn)。行業(yè)調(diào)查說明，這些挑戰(zhàn)包括 質(zhì)量保證 ，供給鏈牢靠性 ，變更把握 ，原材料透亮性 以及維護(hù)一次性產(chǎn)品的完整性 。缺乏結(jié)實性會導(dǎo)致使用過程中流體或藥物產(chǎn)品受到污染，繼而造成時間和原材料的鋪張，安進(jìn)公司工藝開發(fā)原理科學(xué)家在一份聲明中說，每個有

2、可能造成泄露或其他問題的一次性袋子的故障本錢可能在 10 萬美元到 100 萬美元之間。為了避開這些風(fēng)險所造成的本錢鋪張，一次性袋子的生產(chǎn)供給企業(yè)可在整個產(chǎn)品保質(zhì)期內(nèi)保證容器密封的完整性。他們通過工藝應(yīng)用及質(zhì)量原則設(shè)計一次性產(chǎn)品，并且執(zhí)行過程驗證并確保過程把握來做到對產(chǎn)品的風(fēng)險把握。質(zhì)量把握策略可確保薄膜，焊縫和袋子整體的完整性。作為質(zhì)量風(fēng)險治理策略的一局部，并依據(jù)國際人用藥品技術(shù)要求協(xié)調(diào)委員會的規(guī)定，Q9 生物制造企業(yè)可以通過執(zhí)行 無損檢測 來降低損失高價值產(chǎn)品的風(fēng)險，并提高患者和操作者的安全性，對關(guān)鍵工藝步驟 中使用的全部一次性袋子的使用時 實施泄漏測試 。這樣可確保用戶的現(xiàn)場運輸， 存儲

3、和處理過程中，一次性袋子沒有損壞。測試材料和方法袋子完整性測試需要的硬件和儀器使用 FlexAct BT 系統(tǒng)和膜完整性檢測儀 進(jìn)展測試方法的開發(fā)和驗證。 膜完整性檢測儀配有兩個袋子支架，每個袋子支架由兩個帶有多孔墊片的金屬板組成。通過使用多孔墊片，在測試過程中，袋子的薄膜外表不會與不銹鋼支架直接接觸。消退了任何潛在的掩蓋效應(yīng)，并削減了環(huán)境傳熱。固定器可在較小且可再現(xiàn)的充氣袋體積和較高測試壓力下進(jìn)展泄漏測試。這對于實現(xiàn)所需的測試靈敏度 和牢靠性 至關(guān)重要。此外，在測試過程中，支架可以保護(hù)袋子免受機械應(yīng)力。50 mL 至 50 L 的 2D 袋適用于 50mL 至 50L 的 Flexboy 2

4、D 袋的設(shè)計已經(jīng)過調(diào)整，可以滿足關(guān)鍵過程應(yīng)用和使用前泄漏測試的特定要求。這就要求安裝無菌的排氣過濾器管路，以在保持系統(tǒng)完整性和無菌性的條件下進(jìn)展測試 如以下圖 1。圖 1：使用前泄漏測試的 Flexboy 2D 標(biāo)準(zhǔn)包裝袋設(shè)計。壓力衰減測試方法該測試方法源自 ASTM F2095-01 ：帶有和不帶有約束板的無孔軟包裝的壓力衰減泄漏測試的標(biāo)準(zhǔn)泄漏測試。一旦設(shè)定了測試壓力并使其穩(wěn)定，系統(tǒng)便會測量壓力衰減并將結(jié)果與方法開發(fā)和驗證期間確定的驗收標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)展比較 如以下圖 2。開發(fā)的壓力衰減測試方法依據(jù)薄膜，焊縫和袋口的泄漏率指標(biāo)檢測缺陷。由于經(jīng)過驗證的測試方法是非破壞性的，所以它與對生物制品生產(chǎn)設(shè)施中使

5、用的全部袋子應(yīng)當(dāng)執(zhí)行使用前泄漏測試。測試方法的開發(fā)完整性測試爭辯 的初始階段的目的是預(yù)先確定 穩(wěn)定時間 和測試時間 參數(shù)，這些參數(shù)是在袋子配置的整個體積范圍內(nèi)牢靠地檢測缺陷所必需的。 該范圍包含從 50mL 到 50L 的 10 種不同容量的袋子。對于 10 種袋子的每種大小，預(yù)備了三個無缺陷的測試樣品和三個有缺陷的測試樣品。使用激光鉆和流量校準(zhǔn)孔將缺陷引入到一次性薄膜袋子樣品中。全部 60 個樣品均在固定的 300mbar 測試壓力下進(jìn)展測試。 對于每個測試程序， 使用了 60 秒，120 秒， 180 秒和 240 秒的四個不同的穩(wěn)定時間。在四個不同的穩(wěn)定時間測試運行期間，在0 至240

6、秒的整個測試時間內(nèi)，連續(xù)測量壓力并每秒記錄報告一次。分別針對四個不同的穩(wěn)定時間分別計算出所測得的壓降的最小值，平均值，最大值和標(biāo)準(zhǔn)偏差 ，并針對每個不同的袋子體積分別計算出無缺陷和有缺陷的測試樣品。選擇最正確的穩(wěn)定時間和測試時間以供給一種選擇性測試方法，該方法能夠?qū)⒂腥毕莸拇优c無缺陷的袋子區(qū)分開即，將誤差 3 與缺陷的點與誤差區(qū)分開的點3來自無缺陷測量。初步結(jié)果說明，對于以 120 秒穩(wěn)定時間和 90 秒測試時間進(jìn)展的測試， 可以以 99.9 的概率檢測并觀看到的有缺陷和無缺陷樣品的壓力下降之間的差異。然后通過將穩(wěn)定時間和測試時間加倍來應(yīng)用安全度，以避開在正常操作期間消滅假陽性和假陰性結(jié)果。

7、選擇這些時間點進(jìn)展后續(xù)驗證爭辯。測試方法的驗證驗證爭辯的目的是驗證預(yù)先建立的測試方法和測試參數(shù)在袋子的體積范圍內(nèi)可重復(fù)且準(zhǔn)確地檢測 缺陷的力量 。驗證爭辯使用了來自不同常規(guī)生產(chǎn)批次的袋子進(jìn)展，以供給牢靠的驗證和測試方法。對于每批次 10 袋容量的，使用 32 個具有代表性原材料和工藝可變性的生產(chǎn)中無缺陷的測試樣品，以及 32 個有缺陷的測試樣品。這表示在驗證爭辯期間總共測試了 640 個樣品。在使用每個缺陷一次性袋子樣品之前，都要檢查其校準(zhǔn)孔的尺寸。使用預(yù)定的 300mbar 的測試壓力， 240 秒的穩(wěn)定時間， 180 秒的測試時間進(jìn)展測試。這項爭辯允許驗證預(yù)先建立的測試參數(shù)，并在3.1 m

8、bar 處設(shè)置最大允許壓力衰減量。經(jīng)過驗證的壓力衰減方法能夠在不到 10 分鐘的時間內(nèi)包括安裝和測試以給定的泄漏檢測極限，牢靠地從無缺陷的袋子中檢測出有缺陷的袋子。圖 3.在 240 秒穩(wěn)定時間和 180 秒測試時間下，有缺陷和無缺陷測試樣本的平均值四周的3壓降間隔。對于從 50mL 到 50L 的全部范圍的袋子中，均建立了 6的置信區(qū)間，以建立 3.1mbar 的最大壓力衰減量，以避開在實際測試條件下消滅假陽性或假陰性結(jié)果 如上圖 3。這些爭辯過程中建立的最終測試參數(shù)在 下表 1 中供給。表 I、驗證爭辯最終測試參數(shù)。結(jié)論我們開發(fā)并成功驗證了使用市售設(shè)備對2D 袋進(jìn)展壓力衰減泄漏測試， 并證明白該方法是牢靠檢測泄漏的牢靠方法。使用該方法，無缺陷的袋子給出的結(jié)果低于最大壓降規(guī)