2022年和鉑醫(yī)藥業(yè)務(wù)布局及競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)分析

1、2022年和鉑醫(yī)藥業(yè)務(wù)布局及競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)分析1、 和鉑醫(yī)藥：推陳出新，主攻腫瘤和免疫性疾病的生物制藥企業(yè)成立于 2016 年，和鉑醫(yī)藥是一家專注于創(chuàng)新藥研發(fā)、商業(yè)化及全球運(yùn)營(yíng)的生物 制藥企業(yè)，主攻腫瘤和免疫性疾病并創(chuàng)制具有巨大臨床價(jià)值的生物新藥。免疫療法因其優(yōu)越的安全性和療效，越來越被行業(yè)認(rèn)可并逐漸成為目前腫瘤治療 的核心方法。然而由于腫瘤和免疫性疾病成因復(fù)雜，現(xiàn)有療法對(duì)于很大一部分患 者群體的應(yīng)答率并不高，因此該領(lǐng)域存在巨大的尚未被滿足的臨床需求。公司立足于這類患者的需求，充分利用其強(qiáng)大的核心技術(shù)平臺(tái)組合（Harbour Mice平臺(tái)、HBICE平臺(tái)以及單 B 細(xì)胞篩選技術(shù)平臺(tái)），快速打造出具有

2、“同 類首創(chuàng)”或“同類最佳”潛力的產(chǎn)品管線。管理層學(xué)術(shù)背景深厚，產(chǎn)業(yè)化經(jīng)驗(yàn)豐富。公司創(chuàng)始人，董事長(zhǎng)兼首席執(zhí)行官王勁松博士為中國(guó)生物技術(shù)行業(yè)內(nèi)廣受認(rèn)可的 優(yōu)秀專家，曾任職于賽諾菲并擔(dān)任中國(guó)研發(fā)中心總裁和亞太區(qū)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)負(fù)責(zé)人， 產(chǎn)學(xué)研經(jīng)驗(yàn)相當(dāng)豐富。此外，公司多名核心管理人員均屬于制藥領(lǐng)域的高精尖人 才，學(xué)術(shù)背景十分深厚。研發(fā)管線依托獨(dú)特平臺(tái)，涉足適應(yīng)癥眾多。公司免疫產(chǎn)品管線由戰(zhàn)略性選定風(fēng)險(xiǎn)較低的潛在同類首創(chuàng)或同類最佳療法組成， 目標(biāo)是為醫(yī)療需求嚴(yán)重未被滿足的免疫性疾病提供針對(duì)性治療，其中核心項(xiàng)目為巴托利單抗（HBM9161）和特那西普（HBM9036）；基于公司抗體平臺(tái)內(nèi)部開發(fā)的腫瘤管線主要針對(duì)免

3、疫沙漠型、免疫排斥型及炎癥 型腫瘤，旨在克服現(xiàn)有單一或聯(lián)合療法的治療局限性，其中核心項(xiàng)目為 HBM4003、HBM7008 以及其他基于 HCAb 的雙特異性新型標(biāo)靶藥。構(gòu)建全球創(chuàng)新生態(tài)體系，引領(lǐng)下一代創(chuàng)新藥新發(fā)展。領(lǐng)先行業(yè)的抗體技術(shù)平臺(tái)Harbour Mice平臺(tái)能夠產(chǎn)生全人源抗體（H2L2）以及全人源重鏈抗體（HCAb）。 基于 HCAb 平臺(tái)，公司還延伸開發(fā)了免疫細(xì)胞銜接器平臺(tái)（HBICE）用于研制 新一代的雙特異性抗體，以實(shí)現(xiàn)傳統(tǒng)藥物聯(lián)合無法達(dá)到的抗腫瘤療效。強(qiáng)大高效的腫瘤免疫方案依托于自研的核心技術(shù)平臺(tái)，公司不斷內(nèi)部研發(fā)創(chuàng)新，推出了 HBM4003（新型 CTLA4 抑制調(diào)節(jié)性 T

4、細(xì)胞清除）、HBM7008（B7H44-1BB 雙抗）等兼具 有效性和安全性的新一代抗體治療方案。多項(xiàng)產(chǎn)品已實(shí)現(xiàn)重大進(jìn)展核心產(chǎn)品巴托利單抗與特納西普有望于 2023 年獲批上市，成為公司商業(yè)化的良 好開端。巴托利單抗是可選擇性結(jié)合并抑制 FcRn 受體的全人源單克隆抗體，可 治療由致病性免疫球蛋白抗體引發(fā)的多種自身免疫性疾??；特那西普是一種腫瘤 壞死因子受體-1（TNF-）片段，被開發(fā)為滴眼液用于治療干眼。全球商業(yè)拓展持續(xù)發(fā)力中2022 年 4 月，公司宣布與阿斯利康就在研產(chǎn)品 HBM7022（CLDN18.2CD3 雙 抗）的開發(fā)與商業(yè)化達(dá)成全球?qū)ν馐跈?quán)協(xié)議。基于協(xié)議，公司將獲得 2,500

5、 萬美 元的預(yù)付款和最高達(dá) 3.25 億美元的里程碑付款，以及基于未來 HBM7022 銷售 額的特許權(quán)使用費(fèi)。此次協(xié)議的簽署意義重大，代表了全球制藥龍頭企業(yè)對(duì)公司 技術(shù)平臺(tái)和創(chuàng)新能力的認(rèn)可。2、 技術(shù)平臺(tái)：獨(dú)特抗體研發(fā)平臺(tái)助力高效挖掘更優(yōu)藥物分子傳統(tǒng)的治療性單克隆抗體以 IgG 類免疫球蛋白為主。IgG 是呈 Y 形結(jié)構(gòu)的異源四 聚體蛋白，由二硫鍵連接而成的兩條重鏈和兩條輕鏈組成。每一條鏈均具有兩個(gè) 區(qū)域：恒定區(qū)（C）和可變區(qū)（V）。輕、重鏈的可變區(qū)（VL、VH 區(qū)）會(huì)與抗原 結(jié)合，而末端則具有細(xì)胞毒性等生物活性或與細(xì)胞 Fc 受體結(jié)合。直至 1980 年，抗體生產(chǎn)主要通過實(shí)驗(yàn)小鼠及其他實(shí)驗(yàn)

6、動(dòng)物進(jìn)行的動(dòng)物免疫法。 然而通過實(shí)驗(yàn)小鼠得到的抗體屬于人類的外源性蛋白，會(huì)引起人體免疫原性反 應(yīng)，因此安全性不佳。自此多種人源化技術(shù)陸續(xù)開發(fā)，用人類自身的抗體去替代 鼠源抗體序列的主要部分。其中，嵌合抗體（人源恒定區(qū)替代鼠源恒定區(qū)）和人 源化抗體（將鼠源 CDR 區(qū)移植到人源 層）最為知名，但這兩種抗體仍不能完 全消除免疫原性，還可能會(huì)嚴(yán)重弱化抗原結(jié)合的親和力。時(shí)至今日，源自轉(zhuǎn)基因 小鼠的全人源化抗體是目前降低抗體藥物免疫原性的先進(jìn)技術(shù)?；谌嗽纯贵w的諸多優(yōu)勢(shì)，并圍繞具有全球獨(dú)家權(quán)利的 Harbour Mice平臺(tái)， 公司已建立起包括單 B 細(xì)胞克隆、二代測(cè)序、生物信息學(xué)、免疫接種技術(shù)、蛋

7、白質(zhì)科學(xué)、酵母/噬菌體/哺乳動(dòng)物細(xì)胞展示技術(shù)和抗體工程技術(shù)等在內(nèi)的全人源 化抗體藥物發(fā)現(xiàn)全平臺(tái)技術(shù)體系，助力高效開發(fā)潛在更優(yōu)的藥物分子。2.1、 Harbour Mice：全人源抗體藥物產(chǎn)生平臺(tái)目前在美國(guó)獲批的抗體絕大多數(shù)是全人源化抗體，全人源化抗體相較傳統(tǒng)抗體而 言，其親和力和成藥性更好。利用 Harbour Mice轉(zhuǎn)基因小鼠平臺(tái)能夠產(chǎn)生全人源治療性抗體，并且相較于傳 統(tǒng)方式產(chǎn)生的全人源化抗體，其省去了冗長(zhǎng)的抗體人源化過程，為篩選候選藥物 分子提供了足夠的靈活性和多樣性。此外，公司還能高效整合單 B 細(xì)胞克隆高 通量篩選和 Harbour Mice平臺(tái)，更大程度地提高了研發(fā)的效率，并有效降

8、低了 成本。公司轉(zhuǎn)基因小鼠平臺(tái)包括：H2L2 平臺(tái)和 HCAb 平臺(tái)。H2L2 平臺(tái)：領(lǐng)先業(yè)界的全 IgG 抗體發(fā)現(xiàn)平臺(tái)通過 H2L2 平臺(tái)可以快速且大規(guī)模地生成具有經(jīng)改良全人源可變區(qū)的兩重鏈兩 輕鏈免疫球蛋白抗體（H2L2），實(shí)現(xiàn)體內(nèi)親和力成熟及降低免疫原性的功能。公司已經(jīng)開發(fā)出可以直接利用胚胎干細(xì)胞產(chǎn)生轉(zhuǎn)基因 H2L2 小鼠的技術(shù)，該技術(shù) 可以避免自嵌合體的產(chǎn)生，且省去了冗長(zhǎng)的小鼠基因敲除過程。此外，通過將種 類繁多的酵母菌人工染色體注入小鼠中，能夠產(chǎn)生一系列具有不同 V 基因多樣性 的近親系小鼠。經(jīng)改造的 H2L2 小鼠在面對(duì)抗原刺激時(shí)，會(huì)在體內(nèi)產(chǎn)生高親和力 及靶向特定抗原的人源抗體，其

9、免疫原性風(fēng)險(xiǎn)低。在具有與正常小鼠相同的免疫反應(yīng)基礎(chǔ)上，H2L2 小鼠含有多元的人源 V 基因， 可以產(chǎn)生具有人類 kappa 輕鏈及大鼠 IgG1、IgG2b、IgG2c 及 IgM 重鏈同種亞 型的抗體。利用 H2L2 平臺(tái)可以提高發(fā)現(xiàn)及驗(yàn)證人源抗體可行性的速度，從而改善藥物早期 開發(fā)的整體效率?；谠撈脚_(tái)，公司已開發(fā)出多種新型抗體，其中主要項(xiàng)目為 HBM1007 和 HBM9378，其中 HBM1007 正處于 CMC 及臨床前開發(fā)階段， HBM9378 的 IND 已獲批。HCAb 平臺(tái)：新一代的僅重鏈抗體發(fā)現(xiàn)平臺(tái)HCAb 平臺(tái)是一個(gè)獨(dú)特的抗體平臺(tái)，可產(chǎn)生新型全人源“僅重鏈”抗體（HCA

10、b）。 此外，該平臺(tái)還是全球第一個(gè)產(chǎn)生并應(yīng)用于治療性抗體發(fā)現(xiàn)的 HCAb 轉(zhuǎn)基因小 鼠平臺(tái)。公司 HCAb 轉(zhuǎn)基因小鼠可以產(chǎn)生全新的全人源重鏈抗體（HCAb）。與傳統(tǒng)完整 的抗體不同，HCAb 僅含有兩條重鏈，缺失兩條輕鏈，因此其分子量?jī)H為傳統(tǒng) IgG 抗體的一半，但是具有和 IgG 抗體類似的藥代動(dòng)力學(xué)特性和 Fc 介導(dǎo)的效應(yīng)功能， 而且不需要人源化或其他額外的抗體工程改造。基于 HCAb 不含輕鏈的特性，其最大限度地解決了輕鏈錯(cuò)配和異源二聚化的問 題，使得這一技術(shù)平臺(tái)能夠開發(fā)出常規(guī)抗體平臺(tái)難以實(shí)現(xiàn)的產(chǎn)品。其次，HCAb 可轉(zhuǎn)換為最小的抗原結(jié)合蛋白，即僅有 VH 域的單域抗體，單域抗體的分子

11、量較 ?。?3 至 15kDa），腫瘤穿透性較傳統(tǒng)抗體更好；此外單域抗體可與狹窄或隱 藏的抗原區(qū)段結(jié)合，而傳統(tǒng) IgG 抗體可能無法觸及這些區(qū)段。通過 HCAb 平臺(tái)產(chǎn)生的抗體一般包含以下特性：1）良好的溶解度以及熱穩(wěn)定性：HCAb 小鼠產(chǎn)生的抗體具有可溶性、非聚集性、 熱穩(wěn)定性等優(yōu)良的生物物理特性，這些特性使得 HCAb 既可以用作常規(guī)抗體的 簡(jiǎn)化代替品，又可以用于機(jī)制更復(fù)雜的抗體相關(guān)產(chǎn)品的組成部分；2）良好的重鏈可變區(qū)多樣性：HCAb 小鼠通過選用高表達(dá)頻率、高可溶性的人 抗體 V-基因序列來產(chǎn)生具有序列多樣性的重鏈抗體庫(kù)，以針對(duì)不同的抗原或者 抗原上的不同結(jié)合表位；3）優(yōu)異的生物學(xué)活性：

12、通過 HCAb 平臺(tái)產(chǎn)生的抗體具有從納摩爾到皮摩爾范圍 的高親和力，并顯著高于從其它技術(shù)平臺(tái)如天然噬菌體展示文庫(kù)得到的產(chǎn)品；4）快速和高效的抗體發(fā)現(xiàn)：由于單一重鏈的分子特性，公司可以不通過雜交瘤 等復(fù)雜的傳統(tǒng)技術(shù)，而是通過小鼠免疫產(chǎn)生的抗體庫(kù)來快速發(fā)現(xiàn)重鏈抗體分子。 此外，全人源抗體還免去了耗時(shí)、費(fèi)力的抗體人源化過程；5）廣泛的應(yīng)用前景：HCAb 平臺(tái)可以開發(fā)多種分子結(jié)構(gòu)形式的單域抗體、雙特 異性和多特異性抗體、抗體藥物偶聯(lián)物、CAR-T 或其他 VH 單域衍生產(chǎn)品，應(yīng)用 十分廣泛。公司 HCAb 平臺(tái)能夠改造并產(chǎn)生多特異性、多格式的抗體，從而有助于開發(fā)新 一代的抗體治療方案，藉而更好地應(yīng)對(duì)未

13、獲滿足的病患需求?；谠撈脚_(tái)，公司 已開發(fā)出多種腫瘤免疫療法組合，并以 CTLA-4 單克隆抗體 HBM4003 為主導(dǎo)， 其單藥治療正處于臨床 II 期。2.2、 HBICE：免疫細(xì)胞銜接器雙抗技術(shù)平臺(tái) HCAb 平臺(tái)能夠產(chǎn)生高度多樣化和穩(wěn)定的全人源重鏈抗體及其衍生的全人源單 域抗體，在該平臺(tái)基礎(chǔ)上，公司可以利用具有更小的分子量和更少的蛋白多肽鏈 的簡(jiǎn)單結(jié)構(gòu)去構(gòu)建新穎的多特異性抗體，借此 HBICE平臺(tái)（基于 HCAb 的免疫 細(xì)胞銜接器平臺(tái)）應(yīng)運(yùn)而生，其能幫助更快速地開發(fā)多種類型的多特異性抗體。免疫細(xì)胞銜接器是指透過連接免疫細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞的作用機(jī)制而形成的雙特異 性抗體群，其后會(huì)觸發(fā)信號(hào)級(jí)

14、聯(lián)反應(yīng)來破壞腫瘤細(xì)胞。目前，在癌癥治療領(lǐng)域全 球獲批上市的三種雙特異性抗體中，有兩種為免疫細(xì)胞銜接器（Catumaxomab 于 2009 年獲歐洲藥品管理局審批/ Blinatumomab 于 2014 年獲美國(guó) FDA 審 批），并且有關(guān)雙特異性抗體的臨床試驗(yàn)中 80%均屬于此類。公司獨(dú)特的 HBICE分子基于免疫細(xì)胞銜接器的原理，可以同時(shí)特異性地識(shí)別腫 瘤細(xì)胞上的腫瘤相關(guān)抗原和免疫細(xì)胞上的 CD3 分子或者其他共刺激分子。 HBICE分子將免疫細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞拉近在一起，從而高效地有選擇性地激活腫 瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞，并防止了外周免疫細(xì)胞的非特異性活化。此外，HBICE 平臺(tái)具有良好的靈

15、活性，可以設(shè)計(jì)出具有不同結(jié)構(gòu)和結(jié)合方式的分子，以實(shí)現(xiàn)那 些依靠組合療法無法實(shí)現(xiàn)的分子作用機(jī)制。HBICE分子可以通過不同的途徑來激活免疫細(xì)胞。一方面，靶向 CD3 的 HBICE 分子以非 MHC 限制的方式來激活 T 細(xì)胞（第一信號(hào)），進(jìn)而克服因腫瘤細(xì)胞 MHC 下調(diào)或抗原遞呈細(xì)胞耐受引起的免疫逃逸機(jī)制。另一方面，靶向共刺激分 子（4-1BB）的 HBICE分子可引起腫瘤相關(guān)抗原介導(dǎo)的共刺激分子的交聯(lián)以及 下游信號(hào)傳導(dǎo)通路的激活（第二信號(hào)），為 T 細(xì)胞的完全激活提供了共刺激信 號(hào)，進(jìn)而充分活化 T 細(xì)胞，提高其殺傷腫瘤的效力。公司 HBICE平臺(tái)能夠開發(fā)聯(lián)合療法無法輕易實(shí)現(xiàn)的、具有殺傷腫瘤

16、作用的雙特 異性免疫細(xì)胞銜接抗體?；谠撈脚_(tái)，公司已研制出多種雙特異性抗體，其中核 心項(xiàng)目 HBM7008 可透過 4-1BB 的協(xié)同刺激信號(hào)，在 T 細(xì)胞協(xié)同刺激及腫瘤增 生抑制方面顯示出高效，并且安全性同樣出色，已進(jìn)入臨床開發(fā)階段。HBM7020 結(jié)合抗 BCMA VH 域與改造 CD3 結(jié)合域，用于治療多發(fā)性骨髓瘤，目前處于臨 床前開發(fā)及 CMC 階段。HBM7022，全球授權(quán)阿斯利康，采用二價(jià)高親和力抗 CLDN18.2 和單價(jià)低親和力 CD3 結(jié)構(gòu)，具備高殺傷活性，降低細(xì)胞因子風(fēng)暴風(fēng) 險(xiǎn)，同時(shí)展現(xiàn)出良好的安全性、藥代動(dòng)力學(xué)特征和可開發(fā)性。2.3、 多個(gè)合作模式串聯(lián)，最大限度發(fā)掘平臺(tái)潛

17、力Harbour Mice和 HBICE平臺(tái)都具有挖掘更優(yōu)抗體的巨大潛能，此外還能極大 加快抗體發(fā)現(xiàn)和新藥研發(fā)的速度。目前，公司主要通過學(xué)術(shù)合作、協(xié)同發(fā)現(xiàn)、合 資以及對(duì)外授權(quán)等方式與多家藥企及學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)開展合作，利用自有的獨(dú)特平臺(tái)促 進(jìn)多個(gè)開發(fā)項(xiàng)目，發(fā)掘其他或擴(kuò)充戰(zhàn)略及地理主導(dǎo)的合作關(guān)系，最終有利于從平 臺(tái)衍生出更多的臨床價(jià)值，并更充分地展示平臺(tái)相關(guān)潛力。1）學(xué)術(shù)合作。在學(xué)術(shù)合作模式下，公司一般授予頂級(jí)研究機(jī)構(gòu)（如 Mount Sinai, 烏特勒支大學(xué)及伊拉斯姆斯醫(yī)學(xué)中心等）使用 Harbour Mice技術(shù)的權(quán)利。學(xué)術(shù) 合作伙伴通常通過靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)和臨床前研究為公司提供支援。2）協(xié)同發(fā)現(xiàn)。 在協(xié)

18、同發(fā)現(xiàn)模式下，公司與合作伙伴（如 Dana-Farbe、Vir Biotechnology、百圖生科、正大天晴、科倫以及 Yinuoke 等）一起研發(fā)商業(yè)可 行的候選藥物，雙方協(xié)作篩選靶點(diǎn)、使用 Harbour Mice平臺(tái)產(chǎn)生全人源抗體， 并完成臨床前和臨床開發(fā)工作，最后再根據(jù)研發(fā)計(jì)劃，安排下一步商業(yè)化產(chǎn)品。3）合資。 公司會(huì)與在特定疾病或技術(shù)領(lǐng)域上擁有獨(dú)特知識(shí)產(chǎn)權(quán)或 know-how 的公司建立合資關(guān)系（如恩凱賽藥），共同探索創(chuàng)新項(xiàng)目。目前，公司已在多個(gè) 領(lǐng)域成立合資項(xiàng)目，旨在與內(nèi)研產(chǎn)品形成協(xié)同發(fā)展，從而充分發(fā)揮公司核心技術(shù) 平臺(tái)的創(chuàng)造潛力。4）對(duì)外授權(quán)。 在對(duì)外授權(quán)模式下，公司一般會(huì)授予

19、合作伙伴（如阿斯利康、艾 伯維、禮來以及輝瑞等）在授權(quán)許可期限內(nèi)使用公司平臺(tái)開發(fā)多個(gè)項(xiàng)目的權(quán)利， 并無須披露項(xiàng)目性質(zhì)。此外，公司有時(shí)會(huì)將和鉑抗體平臺(tái)產(chǎn)生的在研項(xiàng)目對(duì)外授 權(quán)予合作方（如阿斯利康），并且根據(jù)對(duì)外授權(quán)的模式，公司可向合作方收取預(yù) 付款、里程碑付款以及根據(jù)銷售凈額計(jì)算的特許使用權(quán)費(fèi)等。截至 2022 年 4 月，公司技術(shù)平臺(tái)已被全球超過 50 家跨國(guó)藥企、生物制藥公司 以及科研學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)廣泛使用，基于以上技術(shù)平臺(tái)開發(fā)的抗體候選藥物已有逾 10 個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。3、 研發(fā)管線：立足于免疫性疾病與腫瘤滿足迫切的臨床需求3.1、 免疫性疾病公司免疫產(chǎn)品管線由戰(zhàn)略性選定風(fēng)險(xiǎn)較低的潛在同類首

20、創(chuàng)或同類最佳療法組成， 目標(biāo)是為醫(yī)療需求嚴(yán)重未被滿足的免疫性疾病提供針對(duì)性治療，其中核心項(xiàng)目為 巴托利單抗（HBM9161）和特那西普（HBM9036）。3.1.1、巴托利單抗（HBM9161）有望成為治療多種自身免疫性疾病的突破性療法巴托利單抗（HBM9161）是一款新型的全人源單克隆抗體，可選擇性地結(jié)合并 抑制新生兒晶體片段受體（FcRn）。高水平的致病性免疫球蛋白（IgG）抗體會(huì) 引發(fā)許多的自身免疫性疾病（占自身免疫性疾病約 75%），而 FcRn 在防止 IgG 抗體降解中起關(guān)鍵作用，因此巴托利單抗通過阻斷 FcRn 與 IgG 相互結(jié)合，來加 速體內(nèi) IgG 的清除，從而達(dá)到治愈目的

21、?；凇翱?FcRn”的全新作用機(jī)制，巴托利單抗有望為眾多致病性 IgG 介導(dǎo)的自 身免疫性疾病帶來治愈希望。公司從中謹(jǐn)慎挑選了重癥肌無力（MG）、免疫性 血小板減少癥（ITP）、甲狀腺相關(guān)性眼?。℅O）以及視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病 （NMOSD）等作為在大中華區(qū)首輪開發(fā)的對(duì)象。1）作用機(jī)制：通過抑制 FcRn，阻礙 IgG 抗體的循環(huán)以移除 IgG 抗體對(duì)于新生兒來說，F(xiàn)c 受體（FcRn）是一種細(xì)胞受體，可結(jié)合 IgG 抗體并引導(dǎo)這 些抗體經(jīng)細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)，因此 FcRn 在防止 IgG 抗體降解上扮演關(guān)鍵角色，是降低致 病性 IgG 抗體水平的重要靶點(diǎn)。就成人而言，F(xiàn)cRn 是防止 IgG 抗體及

22、白蛋白降解的主要蛋白質(zhì)。通常，IgG 抗 體會(huì)不斷在循環(huán)過程中被移除，并于胞內(nèi)體中內(nèi)化。而 FcRn 的作用就是在胞內(nèi) 體的酸性條件下與 IgG 抗體結(jié)合，將其輸送至細(xì)胞表面，細(xì)胞表面的中性 pH 條 件會(huì)讓 IgG 抗體重新釋放并回到循環(huán)過程中。公司核心產(chǎn)品巴托利單抗是為阻礙 IgG 抗體的循環(huán)而設(shè)。當(dāng)巴托利單抗與 FcRn 結(jié)合時(shí)，會(huì)抑制 FcRn 與 IgG 抗體結(jié)合，隨后巴托利單抗及 FcRn 的結(jié)合體會(huì)被 輸送至細(xì)胞表面，并且在細(xì)胞表面的中性 pH 環(huán)境下仍然與 FcRn 保持結(jié)合狀態(tài)， 從而阻止 IgG 抗體進(jìn)一步返回循環(huán)過程中，之后未結(jié)合的 IgG 抗體會(huì)被溶酶體 降解掉，最終達(dá)

23、到移除 IgG 抗體的目的。2）治療優(yōu)勢(shì)針對(duì)嚴(yán)重的自身免疫性疾病，現(xiàn)有的治療方案主要是血漿置換和接受靜脈注射免 疫球蛋白（IVIg）。血漿置換是從患者血漿中將血細(xì)胞分離后，移除抗體并重新 輸回體內(nèi)；IVIg 則是從靜脈注射捐血者的抗體以干擾自身抗體并舒緩癥狀。與以 上兩種傳統(tǒng)方法相比，巴托利單抗具有如下優(yōu)勢(shì)： 皮下注射。 根據(jù)臨床數(shù)據(jù)，皮下注射 2 毫升（340 毫克）巴克利單抗就能夠 降低 IgG 達(dá)致治療水平，該方式簡(jiǎn)單方便，可在家自行注射，極大提高了患者的 依從性； 簡(jiǎn)單的給藥方案。公司正在開發(fā)巴托利單抗作為固定劑量的皮下注射用藥方 案，無需事先進(jìn)行靜脈誘導(dǎo)劑量或長(zhǎng)時(shí)間的皮下輸液，方便自

24、行注射，減少頻繁 且昂貴的門診服務(wù)，并避免與計(jì)算獨(dú)立劑量相關(guān)的錯(cuò)誤； 免疫原性風(fēng)險(xiǎn)低。 巴托利單抗作為全人源單克隆抗體，僅包含人類天然的氨 基酸序列，免疫原性風(fēng)險(xiǎn)低。 安全性出色。 公司在巴托利單抗的晶體片段域引入設(shè)計(jì)的突變結(jié)構(gòu)，從而降 低藥品引致抗體依賴型、補(bǔ)體依賴型細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用（ADCC）。截至 2021 年 12 月，未有受試者出現(xiàn)嚴(yán)重全身過敏現(xiàn)象。此外，在大中華區(qū)已完成的 I 期和 II 期臨床試驗(yàn)中，接受巴托利單抗注射的受試者未發(fā)現(xiàn)頭痛情況（頭痛是 許多 FcRn 劑可能會(huì)引起的不良事件）。3）使用巴托利單抗治療重癥肌無力（MG）疾病描述 重癥肌無力是一種與肌無力及勞損相關(guān)

25、的自身免疫性疾病?；颊唧w 內(nèi)的自身抗體會(huì)對(duì)神經(jīng)與肌肉細(xì)胞接頭處的關(guān)鍵信號(hào)受體蛋白進(jìn)行免疫攻擊，進(jìn)而抑制神經(jīng)與肌肉之間的正常通信，導(dǎo)致肌無力。這種情況可能僅限于眼部肌肉， 也有一定概率會(huì)影響至全身，包括呼吸肌肉。大多數(shù)重癥肌無力患者體內(nèi)乙酰膽 堿受體（AChR）的抗體血清水平高，從而阻斷了神經(jīng)元和肌肉纖維之間的信號(hào) 傳遞?，F(xiàn)有治療方案 目前，針對(duì)重癥肌無力主要有四種治療方法：i）使用乙酰膽 堿酯酶抑制劑進(jìn)行治療；ii）使用糖皮質(zhì)激素及非類固醇免疫抑制劑進(jìn)行免疫抑 制治療；iii）通過血漿置換療法及 IVIg 進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)治療；iv）通過切除胸腺進(jìn) 行手術(shù)治療。盡管存在以上治療方案，但約 10%的

26、重癥肌無力患者仍出現(xiàn)難治性，且高達(dá) 80% 的患者無法穩(wěn)定地緩解病情。綜上，現(xiàn)有療法僅能在不同程度上改善重癥肌無力 的病狀，無法保證患者能夠穩(wěn)定地緩解病情，因此對(duì)新療法的需求十分旺盛，為 巴托利單抗治療重癥肌無力提供了龐大的商業(yè)機(jī)會(huì)。巴托利單抗通過獨(dú)特的作用 機(jī)制將有效控制及減輕重癥肌無力的嚴(yán)重程度以及改善患者的生活品質(zhì)，滿足大 量未獲滿足的醫(yī)療需求。疾病市場(chǎng)規(guī)模 根據(jù)弗若斯特沙利文報(bào)告，預(yù)估中國(guó)重癥肌無力藥物市場(chǎng)的市 場(chǎng)規(guī)模將于 2024 年達(dá)到 148.5 百萬美元，2019 年至 2024 年的復(fù)合年增長(zhǎng)率為 28.1%，并于 2030 年進(jìn)一步達(dá)到 1,077.5 百萬美元，2024

27、年至 2030 年的復(fù)合 年增長(zhǎng)率為 39.1%。皮質(zhì)類固醇、免疫抑制劑及 IVIg 等現(xiàn)有療法會(huì)帶來嚴(yán)重的副作用，或會(huì)對(duì)病人 的生活品質(zhì)產(chǎn)生不利影響甚至導(dǎo)致病情惡化。目前在國(guó)內(nèi)并無經(jīng)審批的重癥肌無 力生物療法上市。截至 2021 年 12 月，除公司核心產(chǎn)品巴托利單抗外，國(guó)內(nèi)只 有一種正在進(jìn)行臨床開發(fā)的重癥肌無力在研藥物。巴托利單抗臨床效果2021 年 9 月，公司核心產(chǎn)品巴托利單抗針對(duì)全身型重癥肌無力的臨床試驗(yàn)已完 成注冊(cè) III 期試驗(yàn)首名受試者的首次給藥。早在 2021 年 07 月，公司就已公布巴 托利單抗針對(duì)全身型重癥肌無力 II 期研究數(shù)據(jù)的積極結(jié)果。該 II 期臨床試驗(yàn)共入組了

28、 30 名隨機(jī)接受巴托利單抗（10 名受試者接受 340 毫 克，11 名受試者接受 680 毫克）或安慰劑（9 名受試者）的中至重度全身型重 癥肌無力受試者，給藥周期為每周一次，為期 6 周（雙盲治療期），之后每隔一 周接受 340 毫克，為期 6 周（開放標(biāo)簽治療期）。其研究結(jié)果顯示： 治療組中 57%和 76%的受試者表現(xiàn)出持續(xù)的臨床改善（定義為連續(xù) 6 周， MG-ADL 評(píng)分降低2 分，或 QMG 評(píng)分降低3 分），安慰劑組僅有 33%和 11% 的受試者獲得 MG-ADL 和 QMG 方面的改善； 所有受試者均表現(xiàn)出顯著的 IgG 水平下降（在第 43 天，340 毫克、680 毫

29、克 治療組受試者的 IgG 水平較基線分別下降 57%和 74%）； 安全且耐受性良好，不良事件發(fā)生率與安慰劑相當(dāng)，大多數(shù)不良事件為輕度， 且未發(fā)生嚴(yán)重不良事件及導(dǎo)致停藥的不良事件。綜上，巴托利單抗作為國(guó)內(nèi)首個(gè)獲得臨床研究證據(jù)的抗 FcRn 療法，其 II 期臨床 數(shù)據(jù)顯示其起效快，并為患者帶來顯著和持續(xù)的臨床改善，以及良好的安全性和 耐受性。其 II 期臨床數(shù)據(jù)證明了該產(chǎn)品是有望填補(bǔ)當(dāng)前重癥肌無力患者治療空 白的潛在新療法。4）使用巴托利單抗治療免疫性血小板減少癥（ITP）疾病描述 免疫性血小板減少癥是一種由自身免疫反應(yīng)引起的出血性疾病，該 疾病的患者體內(nèi)形成自身抗體，自身抗體會(huì)攻擊并破壞血

30、小板。其中，原發(fā)性免 疫性血小板減少癥的成因未知；繼發(fā)性免疫性血小板減少癥與感染或自身免疫性 疾病有關(guān)，有時(shí)會(huì)在輸血或服用其他藥物（如抗癌藥物）后出現(xiàn)。血小板不足或 血小板減少會(huì)導(dǎo)致組織出血、瘀青及受傷后血液凝固緩慢，更嚴(yán)重時(shí)會(huì)導(dǎo)致顱內(nèi) 出血造成生命危險(xiǎn)。現(xiàn)有治療方案 目前，針對(duì)免疫性血小板減少癥的的治療思路主要有：減少自 身免疫活動(dòng)以讓血小板自行復(fù)原、使用特定生長(zhǎng)因子直接刺激血小板生成。當(dāng)病 情較輕微時(shí)，患者會(huì)以糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑進(jìn)行治療，但該療法通常會(huì)帶來 嚴(yán)重的副作用（如骨質(zhì)疏松、高血壓、糖尿病及體重增加）；當(dāng)病情較嚴(yán)重時(shí)， 患者大多使用血小板生成素受體激動(dòng)劑（TPO-RA，例如羅米

31、司亭、艾曲波帕）， 其可刺激血小板生成及分化，缺點(diǎn)是患者必須持續(xù)接受按血小板數(shù)量調(diào)定給藥劑 量的治療。疾病市場(chǎng)規(guī)模 根據(jù)弗若斯特沙利文報(bào)告，預(yù)估中國(guó)免疫性血小板減少癥的藥 物市場(chǎng)規(guī)模將于 2024 年達(dá)到 1,167.4 百萬美元，2019 年至 2024 年的復(fù)合年增 長(zhǎng)率為 18.5%，并于 2030 年進(jìn)一步達(dá)到 2,124.2 百萬美元，2024 年至 2030 年 的復(fù)合年增長(zhǎng)率為 10.5%。臨床推進(jìn)計(jì)劃 2019 年 12 月，公司獲國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)開展 II/III 期無縫臨床 研究，以評(píng)估每星期為原發(fā)性免疫性血小板減少癥患者進(jìn)行巴托利單抗皮下注射 的功效及安全性。目前，已于 2

32、021 年下半年完成了中國(guó)地區(qū)的 II 期臨床試驗(yàn)， 試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示了藥物具有良好的安全性和耐受性，并表現(xiàn)出顯著的 IgG 降低及在 ITP 患者中血小板增加的可能性。5）使用巴托利單抗治療甲狀腺相關(guān)性眼?。℅O）疾病描述 甲狀腺相關(guān)性眼病是因自身甲狀腺發(fā)生病變而出現(xiàn)的眼球炎癥失 調(diào)，其主要影響眼周肌肉。通常，被臨床診斷患上甲狀腺相關(guān)性眼病時(shí)，許多患 者已出現(xiàn)上眼瞼攣縮、眼周紅腫以及眼部凸起等病狀。在部分病例中，控制眼睛 的肌肉出現(xiàn)腫脹和僵硬，導(dǎo)致雙眼大小不一或眼瞼無法閉起。此外，約三分之一 的 GO 患者會(huì)發(fā)展至中重度病征，包括劇痛、發(fā)炎、角膜潰瘍及視神經(jīng)病變?，F(xiàn)有治療方案 一般醫(yī)生會(huì)建議中重

33、度甲狀腺相關(guān)性眼病且病情活躍的患者 接受免疫抑制療法，例如靜脈注射高劑量的皮質(zhì)類固醇，但該療法不能有效減緩 所有的病情，約三分之一接受治療的病人會(huì)產(chǎn)生復(fù)發(fā)現(xiàn)象。此外，一旦初期炎癥 階段結(jié)束，免疫抑制療法就無法持續(xù)抑制病情發(fā)展，而因嚴(yán)重炎癥引致的纖維化 問題只能以外科手術(shù)解決（眼皮或眼部肌肉手術(shù)或眼球減壓手術(shù)）。利妥昔單抗 等可用于二線治療，但在副作用、價(jià)格、可及性等方面存在局限性。因此，中重 度甲狀腺眼病患者的治療仍有顯著的未滿足需求。疾病市場(chǎng)規(guī)模 根據(jù)弗若斯特沙利文報(bào)告，預(yù)估中國(guó)甲狀腺相關(guān)性眼病的藥物 市場(chǎng)規(guī)模將于 2024 年達(dá)到 14.8 百萬美元，2019 年至 2024 年的復(fù)合年增

34、長(zhǎng)率 為 52.2%，并于 2030 年進(jìn)一步達(dá)到 450.5 百萬美元，2024 年至 2030 年的復(fù)合 年增長(zhǎng)率為 76.8%。臨床推進(jìn)計(jì)劃 2021 年 10 月 19 日，公司公布產(chǎn)品巴托利單抗針對(duì)甲狀腺眼 病的 II 期臨床試驗(yàn)已完成首名受試者的首次給藥，該研究是一項(xiàng) II/III 期無縫臨 床試驗(yàn)，旨在評(píng)估巴托利單抗治療中國(guó)甲狀腺眼病的療效及安全性。3.1.2、特那西普（HBM9036）治療干眼的潛在同類首創(chuàng)抗 TNF- 療法特那西普（HBM9036）是一種經(jīng)過分子工程改造的腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）受體-1 片段，分子量?jī)H為 19kDa，

35、被開發(fā)成滴眼液眼科 局部用藥，用于治療中重度干眼。其具有眼部滲透性良好、TNF- 中和活性強(qiáng)、 穩(wěn)定性高、副作用小、使用舒適度高等特點(diǎn)。公司認(rèn)為該產(chǎn)品具有成為針對(duì)干眼 同類首創(chuàng)療法的潛力。1）疾病概述干眼（DED）是眼科門診患者最常見的疾病之一，它是一種影響淚液及眼表的慢 性、發(fā)作性、多因素性疾病，可導(dǎo)致淚膜不穩(wěn)定、炎癥、不適、視力障礙及眼表 損傷。通常，患有嚴(yán)重干眼及相關(guān)炎癥系統(tǒng)性疾病的患者可能會(huì)出現(xiàn)并發(fā)癥，如 眼表角化、角膜結(jié)疤、甚至嚴(yán)重的視力喪失等。盡管干眼的確切病因尚不完全清楚，但已有人體研究表明，眼表的正常細(xì)胞因子 水平因 T 輔助（Th）細(xì)胞因子出現(xiàn)變化而導(dǎo)致眼表上皮病變。同時(shí)，干

36、眼患者 的淚液及結(jié)膜上皮已被檢測(cè)出高含量的促炎性細(xì)胞因子（如 TNF-）。根據(jù)公司招股說明書披露，目前中國(guó)有超過 190.4 百萬的成年人受到干眼影響， 約占 2019 年中國(guó)成年人口數(shù)的 16.8%。其中，2019 年中重度干眼的患者人數(shù) 約為 77.1 百萬人，且預(yù)計(jì)患病人數(shù)將隨著人口老齡化、環(huán)境污染惡化、自身免 疫性疾病增多、佩戴隱形眼鏡及使用電子屏幕時(shí)間延長(zhǎng)等繼續(xù)增長(zhǎng)。根據(jù)弗若斯 特沙利文預(yù)測(cè)，中國(guó)中重度干眼的患病人數(shù)將增加至 2024 年的 85.7 百萬人， 并將進(jìn)一步增加至 2030 年的 93.7 百萬人。2）現(xiàn)有治療方案目前，干眼療法主要圍繞減少炎癥和強(qiáng)化淚膜的各種成分展開。

37、其中，癥狀輕微 的患者主要以各種非處方滴眼劑（通常被稱為“人工淚液”）進(jìn)行治療，人工淚 液主要采用各種脂質(zhì)及凝膠，其有助于更好地模擬健康的眼表；對(duì)于中重度干眼 患者則以抗炎及免疫調(diào)節(jié)藥物進(jìn)行治療，如類固醇、環(huán)孢素及利福舒特等。遺憾的是，人工淚液只是對(duì)淚液分泌不足進(jìn)行補(bǔ)充，不能治療相關(guān)炎性干眼，且 目前干眼可用的治療方案均存在耐受性和依從性問題。此外，常規(guī)的干眼治療方 案需要耗時(shí) 36 個(gè)月后，才能看出該方法對(duì)患者是否奏效。3）市場(chǎng)規(guī)模鑒于治療方案有限，就銷售收入而言，中國(guó)中重度干眼藥物市場(chǎng)于 2015 年至 2019 年維持穩(wěn)定。根據(jù)弗若斯特沙利文報(bào)告，隨著更多的與干眼相關(guān)的免疫調(diào) 節(jié)創(chuàng)新藥上

38、市、患者意識(shí)提升以及診斷率、治愈率上升，預(yù)計(jì)中國(guó)中重度干眼藥 物市場(chǎng)將由 2024 年的 3 億美元增加至 2030 年的 16 億美元，復(fù)合年增長(zhǎng)率為 34.1%。4）作用機(jī)制：抑制 TNF 以停止炎癥TNF-（腫瘤壞死因子）是一種促炎性細(xì)胞因子，其在許多炎性疾病的發(fā)病機(jī)制 中扮演關(guān)鍵角色。傳統(tǒng)抗體是完整的 IgG 結(jié)構(gòu)，其分子體積較大，難以有效地分 布到靶組織中。而第二批 TNF 阻斷生物制劑主要是抗體或拮抗受體的多肽片段 （如特那西普），因此在治療局部炎癥性疾病時(shí)，與完整的 IgG 結(jié)構(gòu)分子相比， 體積更小、形態(tài)更穩(wěn)定的片段分子具有更快、更深入滲透組織及靶向位點(diǎn)的優(yōu)勢(shì)。特那西普是一種經(jīng)過

39、分子工程改造的腫瘤壞死因子受體 1 片段，其通過修飾 TNF- 受體部位的 TNF- 結(jié)合區(qū)域而產(chǎn)生。該片段可有效結(jié)合并阻斷 TNF-， 局部使用可達(dá)到抑制炎癥的目的。5）治療優(yōu)勢(shì)根據(jù)最新的臨床前及臨床數(shù)據(jù)顯示，特那西普在治療中重度干眼時(shí)，具有以下治 療優(yōu)勢(shì)：藥效反應(yīng)迅速。 于療程開始后四星期內(nèi)，接受特那西普治療的患者的臨床體 癥已得到明顯改善（vs 傳統(tǒng)干眼治療藥品要在臨床使用 36 個(gè)月后才能達(dá)到其 主要終點(diǎn)）；安全性卓越。 在中國(guó)進(jìn)行的臨床 II 期試驗(yàn)中，接受特那西普治療的患者相 關(guān)不良事件發(fā)生率與安慰劑組相當(dāng)；組織滲透力卓越。 特那西普專為局部使用而設(shè)計(jì)，其分子量較?。s 19kDa

40、），因此組織滲透力好，適合用于治療干眼。患者舒適度高。 特那西普針對(duì)局部眼藥輸送進(jìn)行優(yōu)化，并在配方中加入不含 防腐劑且舒適度高的溶液或溶劑，以作為眼藥水制劑。目前，就眼表疾病的局部 藥物而言，患者舒適度是一項(xiàng)影響患者依從性以及能否獲醫(yī)生推薦的重要因素。綜上，根據(jù)臨床 II 期試驗(yàn)結(jié)果，特那西普展示出持續(xù)而強(qiáng)大的治療有效性，且 耐受性良好，沒有“嚴(yán)重治療誘發(fā)不良事件”或“嚴(yán)重不良事件”。截至 2022 年 1 月，公司宣布在研產(chǎn)品特那西普在中國(guó)的 III 期注冊(cè)臨床試驗(yàn)進(jìn)展順利，已 按計(jì)劃完成首次期中分析（III 期試驗(yàn)計(jì)劃入組 674 例受試者，截至 2021 年 12 月 28 日，該試驗(yàn)共

41、 187 例受試者完成關(guān)鍵療效終點(diǎn)評(píng)估）。3.2、 腫瘤/腫瘤免疫基于公司抗體平臺(tái)內(nèi)部開發(fā)的腫瘤管線主要針對(duì)免疫沙漠型、免疫排斥型及炎癥 型腫瘤，旨在克服現(xiàn)有單一或聯(lián)合療法的治療局限性，其中核心項(xiàng)目為 HBM4003 以及其他基于 HCAb 的雙特異性新型標(biāo)靶藥，如 HBM7008。3.2.1、HBM4003基于 HCAb 平臺(tái)的新一代抗 CTLA-4 抗體HBM4003 是公司自主開發(fā)的新型全人源抗 CTLA-4 重鏈抗體（HCAb），出自獨(dú) 有的 Harbour Mice平臺(tái)。HBM4003 顯示出增強(qiáng)的 ADCC（抗體依賴的細(xì)胞毒 性作用）活性，對(duì)腫瘤微環(huán)境中高表達(dá) CTLA-4 的 T

42、reg 細(xì)胞具有極高的特異性 清除作用。其強(qiáng)效的抗腫瘤作用、差異化的藥代動(dòng)力學(xué)特征和持久的藥效動(dòng)力學(xué) 效應(yīng)展現(xiàn)出良好的產(chǎn)品特性，這種新穎和差異化的作用機(jī)制使其具有提高治療效 果并顯著降低藥物毒性副作用的潛力。作為全球首個(gè)進(jìn)入臨床階段的全人源重鏈抗體，HBM4003 在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中顯 示了其良好的安全性和強(qiáng)大的療效。目前，公司正在全力推進(jìn)該產(chǎn)品治療包括黑 色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、肝細(xì)胞癌、神經(jīng)內(nèi)分泌瘤/癌在內(nèi)的晚期實(shí)體腫瘤的研 究。1）CTLA-4 抑制劑概覽目前，腫瘤免疫療法是應(yīng)對(duì)癌癥的有效治療方法，其通過刺激患者自身的免疫系 統(tǒng)，以產(chǎn)生或增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)，從而控制或消滅癌細(xì)胞。腫瘤免疫療法

43、的主 要類型包括：檢查點(diǎn)抑制劑、治療性癌癥疫苗、細(xì)胞因子和細(xì)胞療法，其中免疫 檢查點(diǎn)抑制劑主要指 PD-1、PD-L1 以及抗 CTLA-4 抗體?？?CTLA-4 抗體通過增強(qiáng) T 細(xì)胞活性攻擊腫瘤細(xì)胞，在癌癥免疫治療中極有開發(fā) 價(jià)值。CTLA-4 通路是向 T 細(xì)胞提供下調(diào)信號(hào)的關(guān)鍵免疫檢查點(diǎn)通路，CTLA-4 阻斷劑通過抑制下調(diào)信號(hào)，從而促進(jìn)腫瘤特異性 T 細(xì)胞的活化及增殖，并誘導(dǎo) 抗腫瘤免疫反應(yīng)。目前推動(dòng) CTLA-4 抑制劑蓬勃發(fā)展的因素如下：不斷擴(kuò)大的患者群體。 全球癌癥患者人數(shù)正快速增長(zhǎng)中，并預(yù)計(jì)于 2024 年 達(dá)到約 21.0 百萬人。CTLA-4 抑制劑能夠以卓越的療效及較

44、小的副作用解決有關(guān) 未能滿足的臨床需要。適應(yīng)癥擴(kuò)大。 CTLA-4 抑制劑的開發(fā)重心趨向集中于未覆蓋的適應(yīng)癥，尤其 是患者人數(shù)眾多或發(fā)病率不斷增加的適應(yīng)癥。如中國(guó)的肝細(xì)胞癌以及美國(guó)的食管 癌和卵巢癌。此外，隨著 CTLA-4 抑制劑的安全性提高，越來越多人將 CTLA-4 抑制劑用作維持療法，以避免復(fù)發(fā)難治性癌癥，將增加 CTLA-4 抑制劑的使用 量。聯(lián)合策略。 對(duì)比單藥療法，與其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合療法緩解率及耐 受性可能更好，因此聯(lián)合療法的發(fā)展增強(qiáng)了 CTLA-4 抑制劑的市場(chǎng)潛力。截至 2020 年 8 月，PD-(L)1 抑制劑與 CTLA-4 抑制劑的聯(lián)藥療法已獲批應(yīng)用于多種適

45、 應(yīng)癥（如黑素瘤、腎細(xì)胞癌、mCRC、肝細(xì)胞癌及非小細(xì)胞肺癌），并已顯現(xiàn)出 良好的療效。2021 年 10 月，百時(shí)美施貴寶宣布全球首個(gè) CTLA-4 抑制劑 Yervoy（伊匹木單 抗注射液）已正式在中國(guó)上市。作為第一個(gè)也是目前唯一在國(guó)內(nèi)獲批的 CTLA-4 抑制劑，Yervoy 用作單一療法時(shí)，嚴(yán)重不良事件發(fā)生率較高，這不僅會(huì)導(dǎo)致治 療中斷、中止，亦可能導(dǎo)致殘疾及死亡；用作聯(lián)合療法時(shí)，由自身免疫性副作用 引發(fā)的毒性更為明顯。綜上，毒性等問題限制了 Yervoy 用于單藥及聯(lián)藥療法的功效，亦限制了第一代 抗 CTLA-4 抗體的廣泛應(yīng)用。因此，新一代抗 CTLA-4 抗體以克服這些關(guān)鍵限制

46、為目標(biāo)，將滿足龐大的尚未獲滿足的醫(yī)療需求。2）HBM4003 的作用機(jī)制及治療優(yōu)勢(shì)HBM4003 通過 2 種機(jī)制刺激免疫系統(tǒng)：抑制 CTLA-4 與共刺激分子 B7 相互作用引起的負(fù)信號(hào)；通過增強(qiáng) ADCC 效應(yīng)清除瘤內(nèi)免疫抑制調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞(Treg)。盡管目前抗 CTLA-4 抗體的療效已得到證實(shí)，但因其存在的安全性問題，故無論 作為單一療法還是聯(lián)合療法，擴(kuò)大應(yīng)用均存在障礙?；诙囗?xiàng)臨床數(shù)據(jù)，相較抗 CTLA-4 的其他競(jìng)品，HBM4003 具有以下優(yōu)勢(shì)：能夠增強(qiáng) ADCC 效應(yīng)，通過這一策略消耗瘤內(nèi)調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞，從而打破實(shí)體 瘤抗癌免疫療法的免疫抑制屏障；可減少血清中藥物的暴露量，因而具有良好的安全性；具備聯(lián)合治療的巨大潛力，能與其他抗腫瘤或免疫調(diào)節(jié)抗體、疫苗及靶向療法 進(jìn)行聯(lián)合治療。3）HBM4003 用于晚期實(shí)體瘤的單藥治療2021 年 9 月，公司公布自研產(chǎn)品 HBM4003 在澳大利亞針對(duì)晚期實(shí)體瘤患者進(jìn) 行的 I 期劑量爬坡臨床試驗(yàn)取得積極結(jié)果，其臨床數(shù)據(jù)已在 2021 年歐洲腫瘤內(nèi) 科學(xué)會(huì)（ESMO）年會(huì)上發(fā)布。期臨床研究數(shù)據(jù)是新一代抗 CTLA-4 全人源單克隆重