2022年中國創(chuàng)新藥研發(fā)創(chuàng)新專題分析

1、2022年中國創(chuàng)新藥研發(fā)創(chuàng)新專題分析1.中國醫(yī)藥企業(yè)研發(fā)投入持續(xù)增加醫(yī)藥行業(yè)研發(fā)費(fèi)用持續(xù)上升制藥工業(yè)上市公司的研發(fā)投入持續(xù)上升，2021 年國內(nèi) A 股上市制藥工業(yè)企 業(yè)的研發(fā)費(fèi)用達(dá)到 1241 億元，其中 A 股上市企業(yè)研發(fā)投入達(dá)到 672 億元， 港股上市企業(yè)研發(fā)投入達(dá)到 569 億元。2018 奶奶以來研發(fā)費(fèi)用的復(fù)合年增 長率達(dá)到 28.34%。 制藥工業(yè)上市企業(yè)研發(fā)費(fèi)用率也快速上升。2018 年 A 股和港股的制藥工業(yè) 企業(yè)的研發(fā)投入分別為 4.6%和 6.1%，到 2021 年分別增長到了 7.0%和 10.9%。但是，與美股上市的制藥企業(yè)相比，國內(nèi)企業(yè)的研發(fā)投入還有很 大的增長空間

2、。分版塊來看，A 股化藥公司（SW-化學(xué)制劑）的研發(fā)費(fèi)用總額從 2018 年的 171 億元持續(xù)增長到 2021 年的 317 億元，研發(fā)費(fèi)用率從 2018 年的 4.93% 上升到 2021 年的 7.81%。 A 股中藥公司（SW-中藥 II）的研發(fā)費(fèi)用總額從 2018 年的 60 億元持續(xù)增 長到 2021 年的 87 億元，研發(fā)費(fèi)用率從 2018 年的 2.05%上升到 2021 年 的 2.63%。 A 股生物藥公司（SW-其他生物制品）的研發(fā)費(fèi)用總額從 2018 年的 81 億 元持續(xù)增長到 2021 年的 175 億元，研發(fā)費(fèi)用率從 2018 年的 19.77%上升 到 2020

3、 年的 40.54%，2021 年研發(fā)費(fèi)用率下降至 32.63%。2020 年至 2021 年的費(fèi)用率波動可能與 2020 年總營收下降 10%，而 2021 年總營收 增長 42%有關(guān)，整體研發(fā)費(fèi)用率呈增長趨勢。港股化藥公司（SW-化學(xué)制劑）的研發(fā)費(fèi)用總額從 2018 年的 91 億元持續(xù) 增長到 2021 年的 188 億元，研發(fā)費(fèi)用率從 2018 年的 9.58%上升到 2021 年的 14.40%。 港股中藥公司（SW-中藥 II）的研發(fā)費(fèi)用總額從 2018 年的 12 億元持續(xù)增 長到 2021 年的 17 億元，研發(fā)費(fèi)用率從 2018 年的 1.83%下降到 2021 年 的 1.

4、68%，是唯一研發(fā)費(fèi)用率下降的醫(yī)藥板塊。 港股生物藥公司（SW-其他生物制品）的研發(fā)費(fèi)用總額從 2018 年的 26 億 元持續(xù)增長到 2021 年的 91 億元，研發(fā)費(fèi)用率從 2018 年的 20.84%上升到 2020 年的 31.51%，2021 年研發(fā)費(fèi)用率下降至 28.95%。2020 年至 2021 年的費(fèi)用率波動可能與 2021 年總營收增長 40%有關(guān)，整體研發(fā)費(fèi)用率呈 增長趨勢。與美股醫(yī)藥企業(yè)的研發(fā)費(fèi)用率相比，A 股和港股生物藥企的研發(fā)費(fèi)用率均 還有增長空間，港股化藥企業(yè)與美股化藥企業(yè)的研發(fā)費(fèi)用率已經(jīng)十分接近， A 股化藥企業(yè)的研發(fā)費(fèi)用率仍然有提升空間。研發(fā)支出資本化方面，A

5、 股制藥工業(yè)整體保持穩(wěn)中有降的趨勢。分版塊來 看，化藥、生物藥、重點(diǎn)創(chuàng)新藥企業(yè)的趨勢基本與整體行業(yè)一致，化藥板 塊的研發(fā)支出資本化率較高。重點(diǎn)創(chuàng)新藥企業(yè)分市值來看，市值千億以上的四家公司整體資本化率較低， 百濟(jì)神州和君實(shí)生物的研發(fā)支出未進(jìn)行資本化處理，恒瑞醫(yī)藥從 2021 年 起進(jìn)行 3 期及關(guān)鍵性注冊臨床的研發(fā)支出資本化處理，2021 年的資本化率 為 4%，復(fù)星醫(yī)藥歷年資本化率較高，但也從 2018 年的 41%下降到了 2021 年的 23%。市值百億至千億的中型創(chuàng)新藥公司的研發(fā)支出資本化率 差異較大，傳統(tǒng)型企業(yè)如億帆醫(yī)藥、信立泰、海思科研發(fā)支出資本化率較 高，而 biotech 企業(yè)如

6、神州細(xì)胞、榮昌生物、上海誼眾未進(jìn)行資本化處理。 市值百億以內(nèi)的創(chuàng)新藥企業(yè)大部分未進(jìn)行資本化處理。研發(fā)人員數(shù)量及薪酬持續(xù)增加A 股上市公司的研發(fā)人員總數(shù)和研發(fā)薪酬支出均呈增長趨勢。為了踢除部 分公司披露不完整的影響，我們選取了連續(xù)四年有相關(guān)數(shù)據(jù)披露的公司 （生物藥公司和重點(diǎn)創(chuàng)新藥公司的研發(fā)人員選取了連續(xù)三年有數(shù)據(jù)披露的 公司），統(tǒng)計(jì)了調(diào)整后的研發(fā)人員和研發(fā)薪酬支出，調(diào)整后數(shù)據(jù)顯示，除中 藥企業(yè)的研發(fā)人員在 2021 年有小幅度回調(diào)以外，其它幾類公司的研發(fā)人員數(shù)量，以及四類公司的研發(fā)薪酬支出均呈持續(xù)增長。2021 年研發(fā)薪酬支 出的增長尤為明顯，各類公司的研發(fā)人員平均薪酬也呈穩(wěn)定增長趨勢。IND

7、數(shù)目，臨床試驗(yàn)數(shù)量在持續(xù)的高研發(fā)投入下，中國國產(chǎn)藥物的 IND 數(shù)量迅速上市，國內(nèi)開展的 臨床試驗(yàn)數(shù)量也大幅增加。 2018 年之后，中國首次 IND 新藥數(shù)量快速上升，近 3 年總體 CAGR 為 47%，其中，國產(chǎn)創(chuàng)新藥首次 IND 新藥數(shù)量增長顯著高于進(jìn)口創(chuàng)新藥， 2021 年國產(chǎn)藥品占比達(dá) 76%，化藥和生物藥均保持高速增長。2021 年， 新興療法如 PROTAC、三抗/四抗、CAR-NK、腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL） 等首次在中國 IND。2017 年之后，臨床登記數(shù)量也迅速增長，2021 年臨床登記數(shù)量達(dá) 1490 個， 同比增長接近 50%。從 2016 年到 2021 年的臨床

8、試驗(yàn)數(shù)量的年復(fù)合增長率 達(dá)到 35%。2.中國創(chuàng)新藥逐步與國際接軌2021 年中國獲批上市的創(chuàng)新藥數(shù)量和種類與美國相當(dāng)2017 年以來，國內(nèi)歷年獲批的創(chuàng)新藥數(shù)量呈增長趨勢，2021 年國內(nèi)共有 89 款創(chuàng)新藥獲批，其中生物藥創(chuàng)新藥 31 款，化藥創(chuàng)新藥 46 款，中藥創(chuàng)新 藥 12 款。從絕對值上看，中國每年獲批的創(chuàng)新藥數(shù)量已經(jīng)與美國相當(dāng)。從生物藥和 化藥的分布來看，也與美國的分布類似。從獲批創(chuàng)新藥的治療領(lǐng)域來看， 中國和美國也具有相似性，2021 年中、美獲批創(chuàng)新藥中占比最多的均為腫 瘤領(lǐng)域，分別占比 27%和 30%。心血管代謝、抗感染、血液疾病也是中、 美新上市藥物較為集中的領(lǐng)域。不同之

9、處在于，2021 年美國有 10%的創(chuàng) 新藥為中樞神經(jīng)領(lǐng)域，而中國獲批的中樞神經(jīng)領(lǐng)域創(chuàng)新藥數(shù)量較少。中國創(chuàng)新藥加速審批路徑日益成熟美國目前擁有 4 中加速審評審批的路徑，包括優(yōu)先審評（Priority Review, PR）、加速審批（Accelerate Approval）、快速通道（Fast Track）和突破 性療法（Breakthrough Therapy Designation）。中國近年的藥政改革也引入了一系列藥品加快審評審批路徑，以加速藥物 開發(fā)和審評。這些措施中，包括 2015 年實(shí)施的對于具有顯著臨床獲益藥 物縮短審評時間的優(yōu)先審評（Priority Review）制度，20

10、17 年國家藥品監(jiān) 督管理局發(fā)布實(shí)施的允許以替代終點(diǎn)或中間臨床終點(diǎn)指標(biāo)支持用于治療嚴(yán) 重或危及生命疾病的藥物獲得附條件批準(zhǔn)（Conditional Approval）的相關(guān) 法規(guī)，以及 NMPA 在 2018 年發(fā)布的允許基于其他國家/地區(qū)試驗(yàn)數(shù)據(jù)加速 批準(zhǔn)境外上市的臨床急需新藥在我國上市。2020 年 7 月，我國繼續(xù)推出一 項(xiàng)突破性療法（BT）路徑，授予初步證據(jù)顯示具有明顯臨床優(yōu)勢的產(chǎn)品。 獲得認(rèn)定的藥物可在開發(fā)和注冊中得到監(jiān)管機(jī)構(gòu)的深入指導(dǎo)。加速審評審批路徑的不斷豐富，加快了創(chuàng)新藥在中國的上市時間。以腫瘤 領(lǐng)域?yàn)槔?016-2020 年，國內(nèi)共批準(zhǔn)了 52 種腫瘤創(chuàng)新藥，其中 38 個

11、為 進(jìn)口腫瘤創(chuàng)新藥，14 個為國產(chǎn)腫瘤創(chuàng)新藥。14 個國產(chǎn)腫瘤創(chuàng)新藥中，10 個通過優(yōu)先審批程序和附條件批準(zhǔn)上市，其進(jìn) 入臨床開發(fā)到首次獲批上市的中位時間為 4.3 年，而另外 4 個腫瘤創(chuàng)新藥 僅有優(yōu)先審評、沒有附條件批準(zhǔn)，其進(jìn)入臨床開發(fā)到首次獲批上市的中位 時間為 11.3 年。38 個進(jìn)口腫瘤創(chuàng)新藥中，4 個通過臨床急需境外新藥路徑在國內(nèi)上市，中 位審評審批時間為 6.4 個月，26 個通過優(yōu)先審評路徑在國內(nèi)上市，中位審 評審批時間 12.2 個月，而 8 個未通過加速審評審批路徑的進(jìn)口創(chuàng)新藥的中 位審評審批時間長達(dá) 19.4 個月）。在日益完善的審評審批體系和逐漸豐富的加速審評審批路徑

12、下，中國創(chuàng)新 藥的平均上市審評時間呈逐漸縮短趨勢。據(jù)醫(yī)藥魔方統(tǒng)計(jì)，2021 年獲批創(chuàng) 新藥平均審評時間約為 412 天。創(chuàng)新藥中美獲批時間差縮短受這些政策變化的激勵，2010-2020 年間中國批準(zhǔn)的 43 種進(jìn)口腫瘤新藥相 比美國上市時間的差距顯著縮短，2006-2010 年在美國批準(zhǔn)的進(jìn)口腫瘤藥 的中美上市滯后時間中位數(shù)為 8.7 年，而 2016-2020 年在美國批準(zhǔn)的腫瘤 藥物的滯后時間僅為 2.7 年。我們選取了腫瘤領(lǐng)域的 4 個代表性的分子類型及靶點(diǎn)的藥物，比較了 firstin-class 新藥在美國上市的時間、在中國上市的時間、以及國內(nèi)首款同靶點(diǎn) 國產(chǎn)藥上市的時間。從小分子的

13、代表性靶點(diǎn) EGFR 來看，吉非替尼在美國上市時間為 2003 年 2 月，在國內(nèi)上市時間為 2004 年 12 月，時間相差 22 個月，而首 個國產(chǎn) EGFR 為貝達(dá)藥業(yè)的?？颂婺?，在 2011 年 6 月獲批上市，距 離吉非替尼在國內(nèi)上市已經(jīng)過去 77 個月。從單抗來代表藥物 PD-1 來看，帕博利珠單抗在美國的上市時間為 2014 年 9 月，在中國上市時間為 2018 年 7 月，時間相差 46 個月，而 此后首個國產(chǎn) PD-1，君實(shí)生物的特瑞普利單抗在 2018 年 12 月獲批 上市，距離帕博利珠單抗在國內(nèi)上市僅過去了 6 個月。從 ADC 代表藥物 HER2 ADC 來看，恩美

14、曲妥珠單抗在美國上市時間 為 2013 年 2 月，在國內(nèi)上市時間為 2020 年 1 月，時間相差 83 個月。 而首個國產(chǎn) ADC，榮昌生物的維迪西妥單抗在國內(nèi)上市時間為 2021 年 6 月，距離恩美曲妥珠單抗在國內(nèi)上市僅過去了 17 個月。從細(xì)胞療法代表藥物 CAR-T 來看，阿基侖賽在美國上市時間為 2017 年 10 月，在國內(nèi)上市時間為 2021 年月 6，時間相差 44 個月。而首個 國產(chǎn) CAR-T 療法，藥明巨諾的瑞基奧侖賽在 2021 年 9 月就獲批上市， 距離阿基侖賽國內(nèi)上市僅過去 3 個月。3.國內(nèi)外合作愈發(fā)頻繁緊密引進(jìn)海外創(chuàng)新藥產(chǎn)品引進(jìn)可以幫助藥企快速補(bǔ)充管線，實(shí)

15、現(xiàn)彎道超車，是大型跨國藥企常 用的交易方式?？傮w來看，近年來，中國創(chuàng)新藥企引進(jìn)海外產(chǎn)品的數(shù)量呈 持續(xù)上升趨勢，尤其對于臨床前的早期產(chǎn)品及已上市的成熟產(chǎn)品引進(jìn)數(shù)量 大幅增加。引進(jìn)海外產(chǎn)品的交易數(shù)量在 2020 年達(dá)到 183 項(xiàng)的高峰。2021 年國內(nèi)藥企引進(jìn)海外創(chuàng)新藥的交易數(shù)量回調(diào)，但其中，不少國內(nèi)藥企 在一年之內(nèi)引進(jìn)了 3 項(xiàng)或以上產(chǎn)品，也有不少金額較大的大型交易。再鼎醫(yī)藥在 2021 年引進(jìn)了 5 款產(chǎn)品的權(quán)益，并持續(xù)推進(jìn)研發(fā)進(jìn)展。2021 年 1 月 6 日，再鼎醫(yī)藥從 argenx 引進(jìn)了自身免疫藥物 efgartigimod 在大中華區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益，再鼎醫(yī)藥將負(fù)責(zé) efgart

16、igimod 多個適應(yīng)癥在中國的全球注冊臨床研究開發(fā)工作，也將在 大中華區(qū)啟動多個新適應(yīng)癥的 2 期驗(yàn)證性研究，以在全球范圍內(nèi)加速 開發(fā) efgartigimod 的更多自身免疫類適應(yīng)癥。再鼎醫(yī)藥將支付 1.75 億 美元的合作付款，其中包括 7500 萬美元的預(yù)付款，以再鼎醫(yī)藥增發(fā)股 票形式支付，7500 萬美元臨床開發(fā)成本共擔(dān)付款，以及潛在的 efgartigimod 在美國的注冊里程碑付款和大中華區(qū)的年凈銷售額分成。2021 年 1 月 11 日，再鼎醫(yī)藥擴(kuò)大與 Turning Point 的合作，引進(jìn) MET/SRC/CSF1R 抑制劑 TPX-0022 在大中華區(qū)獨(dú)家開發(fā)和商業(yè)化權(quán)

17、利，再鼎醫(yī)藥將支付 2500 萬美元的首付款，以及潛在的不超過 3.36 億美元的開發(fā)、注冊和銷售的里程碑付款和 TPX-0022 在大中華區(qū)的 銷售提成。2021 年 11 月，再鼎獲得了 TPX-0022 在國內(nèi)的 IND 批件， 用于治療 MET 基因變異的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌、胃癌或?qū)?體瘤。此前 2020 奶奶 7 月，再鼎醫(yī)藥已經(jīng)從 Turning Point 引進(jìn)了 repotrectinib 在大中華區(qū)的獨(dú)家權(quán)益。2021 年 6 月 1 日，再鼎醫(yī)藥從 Mirati 引進(jìn)了 KRAS G12C 抑制劑 adagrasib 在大中華區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化的獨(dú)家權(quán)益，再鼎醫(yī)藥將

18、支付 6500 萬美元的首付款，以及潛在的不超過 2.73 億美元的開發(fā)、注冊 和銷售的里程碑付款和 TPX-0022adagrasib 在大中華區(qū)的銷售提成。 2022 年 1 月 19 日，再鼎醫(yī)藥獲得了 adagrasib 在國內(nèi)的 IND 批件。2021 年 11 月 9 日，再鼎醫(yī)藥從 Blueprint 引進(jìn)了新一代 EGFR 抑制劑 BLU-945 和 BLUE-701 在大中華區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化的獨(dú)家權(quán)益。再鼎 醫(yī)藥將支付 2500 萬美元的首付款，及潛在里程碑付款和銷售提成。同樣在 2021 年 11 月 9 日，再鼎醫(yī)藥從 Karuna 引進(jìn)了口服 M1/M4 型 毒蕈堿激動

19、劑 KarXT 在大中華區(qū)的開發(fā)、生產(chǎn)、和商業(yè)化的獨(dú)家權(quán)益。 再鼎醫(yī)藥將支付 3500 萬美元的首付款，以及潛在的不超過 1.52 億美 元的里程碑付款和百分之十幾至百分之二十之間的銷售提成。2021 年聯(lián)拓生物引進(jìn)了 5 款產(chǎn)品：2021 年 3 月 2 日，聯(lián)拓生物從 ReViral 引進(jìn)治療呼吸合胞病毒（RSV） 藥物 sisunatovir 在中國大陸、香港、澳門和新加坡地區(qū)共同開發(fā)和商 業(yè)化的獨(dú)家權(quán)益。聯(lián)拓生物將支付 1400 萬美元的首付款，以及潛在的 不超過 1.05 億美元的開發(fā)和商業(yè)里程碑付款和許可地區(qū)兩位數(shù)的銷售 提成。合作伙伴 ReViral 致力于 RSV 的抗病毒療法

20、，sisunatovir 是其 主要的在研產(chǎn)品，2022 年 4 月 7 日，輝瑞宣布收購 ReViral 公司，包 括前期和開發(fā)里程碑付款在內(nèi)的收購金額可高達(dá) 5.25 億美元。2021 年 3 月 29 日，聯(lián)拓生物從 Tarsus 引進(jìn)眼科疾病藥物 TP-03（洛 替拉納滴眼液）在大中國區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。聯(lián)拓生物將支付 1500 萬美元的首付款，以及潛在的不超過 1.85 億美元的開發(fā)和商業(yè) 化里程碑付款和許可區(qū)域的銷售提成。2021 年 5 月 11 日，聯(lián)拓生物從 Nanobiotix 引進(jìn)放射增強(qiáng)劑 NBTXR3 （二氧化鉿納米顆粒）在大中華區(qū)、韓國、新加坡和泰國的開發(fā)和商 業(yè)

21、化的權(quán)益。聯(lián)拓藥業(yè)將支付 2000 萬美元首付款，以及潛在的不超過 2.2 億美元的開發(fā)和商業(yè)化里程碑付款和許可區(qū)域的銷售提成。2022 年 4 月 20 日，聯(lián)拓生物獲得 NBTXR3 在國內(nèi)的 IND 默示許可，擬開 發(fā)用于治療頭頸部鱗狀細(xì)胞癌。2021 年 5 月 17 日，聯(lián)拓生物從 Landos 引進(jìn) LANCL2 通路激活劑 Omilancor（BT-11）和 NLRX1 靶點(diǎn)的 NX-13 兩款藥物在大中華區(qū)和 亞洲特定市場的開發(fā)和商業(yè)化獨(dú)家權(quán)益。聯(lián)拓生物將支付 1800 萬美元 首付款，以及潛在的不超過 2 億美元的開發(fā)和商業(yè)化里程碑付款和許 可區(qū)域的銷售提成。2021 年 6

22、 月 2 日，聯(lián)拓生物從 Lyra 引進(jìn)鼻內(nèi)抗炎藥物 LYR-210 在大 中華區(qū)、韓國、新加坡和泰國的開發(fā)和商業(yè)化的獨(dú)家權(quán)益。聯(lián)拓生物將支付 1200 萬美元首付款，以及潛在的不超過 1.35 億美元的開發(fā)和 商業(yè)化里程碑付款，和許可區(qū)域的銷售提成。2021 年先聲藥業(yè)引進(jìn)了 3 款產(chǎn)品：2021 年 3 月 29 日，先聲藥業(yè)從 Kazia 引進(jìn) PI3K/mTOR 抑制劑 pazalisib 在大中華區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化獨(dú)家權(quán)益。先聲藥業(yè)將支付首付 款、里程碑付款和許可區(qū)域的銷售提成，具體金額未披露。2021 年 6 月 29 日，先聲藥業(yè)從 Vivoryon 引進(jìn)靶向神經(jīng)毒性淀粉樣蛋 白

23、N3pE （pGlu-A)的口服小分子谷氨酰肽環(huán)轉(zhuǎn)移酶（QPCT）抑制 劑 Varoglutamstat (PQ912，SIM0408)，和處于臨床前研究階段的單 克隆 N3pE 抗體 PBD-C06。 2022 年 2 月 28 日，Varoglutamstat 在中 國獲得臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)。2021 年 12 月 15 日，先聲藥業(yè)從 Avilex 引進(jìn)靶向突觸后密度蛋白 95 （PSD-95）的腦卒中創(chuàng)新藥 AVLX-144 在大中華地區(qū)的開發(fā)、生產(chǎn)和 商業(yè)化的權(quán)益。先聲藥業(yè)將支付首付款，及潛在的超過 1.75 億美元的 開發(fā)和商業(yè)化里程碑付款，和許可區(qū)域內(nèi)的銷售提成。2021 年齊魯藥業(yè)引

24、進(jìn)了 3 款產(chǎn)品：2021 年 2 月 16 日，齊魯制藥從 Cend Therapeutics 引進(jìn)靶向 -v 的 環(huán)肽 CEND-1 在大中華區(qū)的獨(dú)家權(quán)益。齊魯藥業(yè)將支付 1000 萬美元 首付款，以及不超過 2.25 億美元的里程碑付款，和許可區(qū)域的銷售提 成。2021 年 7 月，CEND-1 聯(lián)合吉西他濱和白蛋白紫杉醇用于一線治 療晚期轉(zhuǎn)移性胰腺癌的臨床試驗(yàn)申請獲得 CDE 的默示許可。 2021 年 4 月 16 日，齊魯制藥從 Peptron 引進(jìn)靶向 MUC1 的抗體偶聯(lián) 藥物 PAb001-ADC 在全球開發(fā)、生產(chǎn)、銷售和商業(yè)化的獨(dú)家權(quán)益。2021 年 12 月 13 日，齊

25、魯制藥從 Arbutus 引進(jìn)了 RNA 干擾藥物 AB729 在大中華區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化的獨(dú)家權(quán)益。齊魯將向 Arbutus 支付 4000 萬美元首付款和 1500 萬美元的股權(quán)投資，以及潛在的不超過 2.45 億美元的里程碑付款，和許可區(qū)域的銷售提成。5 月 10 日， AB729 用于治療或預(yù)防乙型肝炎（HBV）的臨床試驗(yàn)申請獲得 CDE 受理。2021 年 9 月 13 日，云頂新耀從 Providence 引進(jìn)了新冠 mRNA 疫苗 PTXCOVID19-B 在中國及部分亞洲新興市場的權(quán)益，云頂新耀將支付 5000 萬 美元的首付款，以及潛在的銷售提成。同時，云頂新耀還與 Provi

26、dence 建 立戰(zhàn)略合作關(guān)系，利用其 mRNA 技術(shù)平臺在全球開發(fā)更多 mRNA 產(chǎn)品。 云頂新耀將支付 5000 萬美元首付款，以及潛在的不超過 3 億美元的里程 碑付款。我們認(rèn)為，近年來從海外市場引起創(chuàng)新藥產(chǎn)品在國內(nèi)的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益 已經(jīng)愈發(fā)成為藥企補(bǔ)充管線的重要來源，這也進(jìn)一步加速了海外研發(fā)階段 領(lǐng)先的新型創(chuàng)新藥在國內(nèi)的研發(fā)進(jìn)展和可及性，有利于中國加速中國創(chuàng)新 研發(fā)與國際領(lǐng)先水平的進(jìn)一步接軌。自研創(chuàng)新藥對外許可中國藥企通過對外許可，將自主研發(fā)的產(chǎn)品的海外權(quán)益許可給大型跨國藥 企或海外本土藥企，則可以借助合作伙伴在海外的研發(fā)、申報、銷售經(jīng)驗(yàn)， 加速實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品在海外的上市，補(bǔ)充企業(yè)現(xiàn)金流。

27、2021 年 1 月 12 日，百濟(jì)神州與諾華達(dá)成 PD-1 產(chǎn)品替雷利珠單抗的合作 與授權(quán)協(xié)議，諾華獲得替雷利珠單抗在美國、加拿大、墨西哥、歐盟成員 國、英國、挪威、瑞士、冰島、列支敦士登、俄羅斯和日本等多個國家的 開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化權(quán)利。雙方將在上述國家對替雷利珠單抗進(jìn)行共同開 發(fā)，其中諾華將在過渡期后負(fù)責(zé)注冊申請，并在獲得批準(zhǔn)后開展商業(yè)化活 動。此外，雙方均可在全球范圍內(nèi)開展臨床試驗(yàn)以評估替雷利珠單抗聯(lián)合 其他抗腫瘤療法的潛在用藥組合；百濟(jì)神州可在北美地區(qū)共同進(jìn)行產(chǎn)品銷 售，其中部分運(yùn)營資金將由諾華提供。根據(jù)協(xié)議，百濟(jì)神州將獲得 6.5 億美元的首付款，以及潛在的 13 億美元的注冊里程

28、碑付款和 2.5 億美元的銷 售里程碑付款，和替雷利珠單抗在授權(quán)地區(qū)未來銷售的銷售提成。2021 年 12 月 21 日，百濟(jì)神州擴(kuò)大了與諾華的合作，進(jìn)一步將其 TIGIT 抑 制劑 ociperlimab 納入合作，向諾華授予獨(dú)家的、基于時間的選擇權(quán)，諾華 行使該選擇權(quán)可以獲得在美國、加拿大、墨西哥、歐盟成員國、英國、挪 威、瑞士、冰島、列支敦士登、俄羅斯和日本對 ociperlimab 進(jìn)行開發(fā)、生 產(chǎn)和商業(yè)化的獨(dú)家許可。根據(jù)協(xié)議，百濟(jì)將獲得 3 億美元首付款，如果諾 華行使選擇權(quán)，則百濟(jì)有資格獲得 6 億美元或 7 億美元的額外付款，和潛 在的 7.45 億美元注冊里程碑付款和 11.5

29、 億美元銷售里程碑付款，以及許 可地區(qū) 20%-25%的銷售提成。2021 年 2 月 10 日，君實(shí)生物與 Coherus 達(dá)成 PD-1 產(chǎn)品特瑞普利單抗的 授權(quán)許可協(xié)議，授予 Coherus 在美國和加拿大開發(fā)和商業(yè)化特瑞普利單抗 的獨(dú)家權(quán)益，以及 TIGIT 單抗 JS006 和 IL-2 藥物 JS018-1 的選擇權(quán)、2 個 早期檢查點(diǎn)抑制劑抗體藥物的優(yōu)先談判權(quán)。根據(jù)協(xié)議，君實(shí)生物獲得 1.5 億美元的首付款。對于特瑞普利單抗項(xiàng)目，在達(dá)到相應(yīng)的里程碑事件后， 君實(shí)生物將獲得累計(jì)不超過 3.8 億美元的里程碑款，外加許可區(qū)域內(nèi)特瑞 普利單抗年銷售凈額 20%的銷售分成。2022 年

30、1 月 10 日，君實(shí)生物與 Coherus 擴(kuò)大合作范圍，Coherus 已啟動 行使 TIGIT 單抗 JS006 在美國和加拿大的許可選擇權(quán)的程序。Coherus 將 就 JS006 的合作向君實(shí)生物支付 3500 萬美元首付款，最高達(dá) 2.55 億美元 的開發(fā)、申報和銷售里程碑付款，以及產(chǎn)品銷售凈額 18%的銷售分成。2021 年 8 月 8 日，榮昌生物與 Seagen 達(dá)成 HER2 ADC 產(chǎn)品維迪西妥單 抗的授權(quán)許可協(xié)議，榮昌生物保留 Seagen 在大中華區(qū)、亞洲除日本新加 坡以外地區(qū)的權(quán)益，授予 Seagen 全球其他地區(qū)的獨(dú)家開發(fā)及商業(yè)化維迪 西妥單抗的權(quán)益。榮昌生物獲得

31、首付款 2 億美元，以及潛在的不超過 24 億 美元的里程碑付款，和產(chǎn)品在許可地區(qū)的高個位數(shù)至百分之十幾的銷售提 成。2021 年 7 月 13 日，諾誠健華與 Biogen 達(dá)成 BTK 抑制劑奧布替尼的授權(quán) 合作協(xié)議，諾誠健華授予 Bioegen 奧布替尼在多發(fā)性硬化癥的全球權(quán)利， 及除中國（含香港、澳門、中國臺灣）以外區(qū)域的某些自身免疫性疾病領(lǐng)域獨(dú) 家權(quán)益。諾誠建華獲得 1.25 億美元首付款，以及潛在的 8.125 億美元的里 程碑付款和百分之十幾銷售分層。中國創(chuàng)新藥企對外授權(quán)在近幾年迅速增加，我們認(rèn)為，2021 年以來幾項(xiàng)大 金額的授權(quán)交易，尤其是百濟(jì)神州與諾華、君實(shí)生物與 Cohe

32、rus 的二度合 作，反映出中國藥企的研發(fā)實(shí)力進(jìn)一步受到海外認(rèn)可。4.國產(chǎn)創(chuàng)新藥出海在探索中前行國產(chǎn)創(chuàng)新藥在美國申報上市情況梳理自 2019 年 11 月百濟(jì)神州的 BTK 抑制劑澤布替尼在美國獲批上市以來，不 斷有國產(chǎn)創(chuàng)新藥向美國 FDA 提交上市申請，但結(jié)果不盡相同。除澤布替尼 以外，傳奇生物的 CAR-T 療法 cilta-cel 獲得上市批準(zhǔn)，而萬春醫(yī)藥的普那 布林、信達(dá)生物的信迪利單抗、和黃醫(yī)藥的索凡替尼均需要再補(bǔ)充臨床試 驗(yàn)，君實(shí)生物的特瑞普利單抗則需要變更質(zhì)控流程。總體來看，國產(chǎn)創(chuàng)新 藥在美國申報上市仍處于規(guī)則探索階段。百濟(jì)神州澤布替尼：2019 年 11 月 15 日，百濟(jì)神州

33、宣布澤布替尼獲得美 國 FDA 上市批準(zhǔn)，用于治療既往接受過至少一項(xiàng)療法的成年套細(xì)胞淋巴瘤 （MCL）患者。FDA 此項(xiàng)批準(zhǔn)是基于兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)的有效性數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)顯 示澤布替尼在參與兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)的患者中均產(chǎn)生高達(dá) 84%的 ORR。在澤 布替尼用于治療復(fù)發(fā)/難治性（R/R）MCL 患者的多中心 2 期臨床試驗(yàn) BGB-3111-206 中，ORR 為 84%，包括 59%的完全緩解以及 24%的部分 緩解。此項(xiàng)試驗(yàn)的中位持續(xù)緩解時間為 19.5 個月，中位隨訪時間為 18.4 個月。在全球 1/2 期臨床試驗(yàn) BGB-3111-AU-003 中，ORR 為 84%，包括 22%的完全緩解以及 6

34、2%的部分緩解。此項(xiàng)試驗(yàn)的中位 DOR 為 18.5 個月， 中位隨訪時間為 18.8 個月。萬春醫(yī)藥普那布林：2021 年 12月 1 日，萬春醫(yī)藥宣布 FDA 對普那布林聯(lián) 合粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）用于預(yù)防化療引起的中性粒細(xì)胞減少癥 （CIN）的新藥申請（NDA）發(fā)出了完全回復(fù)函（CRL）。FDA 指出，單一 注冊試驗(yàn)的結(jié)果不足以證明效益，F(xiàn)DA 建議進(jìn)行第二項(xiàng)對照試驗(yàn)以滿足支 持 CIN 適應(yīng)癥的實(shí)質(zhì)性證據(jù)要求。此前的 2021 年 4 月，萬春醫(yī)藥基于普 那布林的國際多中心 III 期臨床試驗(yàn) PROTECTIVE-2 研究結(jié)果，同步向中 美提交了上市申請。PROTECTIV

35、E-2 國際多中心 III 期臨床研究是一項(xiàng)在 接受 TAC（多西他賽、阿霉素和環(huán)磷酰胺）化療的乳腺癌患者中比較普那 布林（40mg）聯(lián)合培非格司亭（6mg）治療和培非格司亭單藥療效的 III 期全球多中心、雙盲、陽性對照臨床研究。研究結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組和 培非格司亭單藥組未發(fā)生 4 級中性粒細(xì)胞減少癥的患者百分比分別為 31.5% 和 13.6%，具有顯著性差異。信達(dá)生物信迪利單抗：2022 年 2 月 10 日，F(xiàn)DA 腫瘤藥物咨詢委員會 （Oncologic Drugs Advisory Committee，ODAC）開展會議討論禮來和信 達(dá)的 PD-1 藥物信迪利單抗治療非小細(xì)胞肺癌

36、的上市申請。此項(xiàng)申請是基 于信迪利單抗治療非小細(xì)胞肺癌的中國 3 期臨床 ORIENT-11 試驗(yàn)，最終獨(dú) 立調(diào)查小組以 14：1 的投票結(jié)果反對此項(xiàng) BLA 申請，并宣布在批準(zhǔn)之前， 必須進(jìn)行另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，證明該藥對美國患者有效。2022 年 3 月 24 日， 禮來宣布收到美國 FDA 簽發(fā)的關(guān)于信迪利單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類用于非 鱗狀非小細(xì)胞肺癌一線治療的新藥上市申請的完全回復(fù)信（Complete Resoinse Letter，CRL）。這也意味著 FDA 未批準(zhǔn)該項(xiàng)上市申請。傳奇生物 cilta-cel：2022 年 2 月 28 日，傳奇生物靶向 B 細(xì)胞成熟抗原 （BCMA）的

37、 CAR-T 療法西達(dá)基奧侖賽(cilta-cel)的上市申請正式獲 FDA 批準(zhǔn)，用于治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（r/r MM）患者。FDA 此次批準(zhǔn) 是基于一項(xiàng)關(guān)鍵性 Ib/II 期 CARTITUDE-1 研究結(jié)果，該研究招募的 97 例 受試者中，評估了 cilta-cel 在復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者中的療效和安 全性， 研究結(jié)果顯示，中位隨訪 12.4 個月時，獨(dú)立委員審查的 ORR 為 97%，包括 67%的 sCR（嚴(yán)格的完全緩解），92.8%的患者獲得了非常好 的部分緩解（VGPR）及以上。21.7 個月隨訪數(shù)據(jù)顯示，83%的患者達(dá)到 了 sCR，95%的患者獲得了 VG

38、PR 及以上。PFS 和 OS 尚未達(dá)到，2 年 PFS 為 61%，2 年 OS 為 74%。2022 年 3 月 24 日，楊森/傳奇生物宣布 歐洲藥品管理局（EMA）人用藥品委員會（CHMP）對 Carvykti（西達(dá)基 奧侖賽, cilta-cel）的歐洲上市許可給予推薦，用于治療既往接受過至少三 種治療，包括免疫調(diào)節(jié)藥物、蛋白酶體抑制劑和抗 CD38 抗體，并且末次 治療出現(xiàn)疾病進(jìn)展的復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤成人患者。君實(shí)生物特瑞普利單抗：2022 年 5 月 2 日，君實(shí)生物宣布，美國 FDA 寄 發(fā)了一封關(guān)于 PD-1 特瑞普利單抗聯(lián)合吉西他濱順鉑作為晚期復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移 性鼻咽癌患者

39、的一線治療和單藥用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌含鉑治療后的二 線及以上治療的 BLA 申請的完整回復(fù)信。FDA 要求進(jìn)行一項(xiàng)質(zhì)控流程變更。 君實(shí)計(jì)劃與 FDA 直接會面，并預(yù)計(jì)于 2022 年仲夏之前重新提交該 BLA。 同時，待完成的現(xiàn)場核查因新型冠狀病毒肺炎疫情相關(guān)的旅行限制而受阻， 具體現(xiàn)場核查時間將另行通知。此前 2021 年 3 月，君實(shí)生物正式向 FDA 滾動提交了特瑞普利單抗用于治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的 BLA 并獲得 FDA 滾動審評，特瑞普利單抗成為首個向 FDA 提交 BLA 的國產(chǎn)抗 PD-1 單抗。 上市申請申請是基于鼻咽癌一線適應(yīng)癥的 JUPITER-02 試驗(yàn)，和鼻咽癌二

40、線及以上適應(yīng)癥的 POLARIS-02 試驗(yàn)，兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)區(qū)域分別在亞太地區(qū) 和中國開展，并未納入美國患者。此外，在美國目前尚無免疫療法獲批用 于治療鼻咽癌。和黃醫(yī)藥索凡替尼：2022 年 5 月 2 日，和黃醫(yī)藥宣布，美國 FDA 已就索 凡替尼用于治療胰腺和非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的新藥上市申請發(fā)出完整回復(fù) 函。索凡替尼的安全性和療效已在兩項(xiàng)在中國晚期胰腺和非胰腺神經(jīng)內(nèi)分 泌瘤患者中開展的隨機(jī)雙盲的 III 期研究（ SANET-ep 和 SANET-p 研究） 中得到證明。一項(xiàng)在美國開展的橋接研究結(jié)果亦顯示出與兩項(xiàng) SANET 研 究人群中相似的安全性及療效。FDA 認(rèn)為當(dāng)前基于兩項(xiàng)成功的中國

41、 III 期研 究以及一項(xiàng)美國橋接研究的數(shù)據(jù)包尚不足以支持藥品現(xiàn)時于美國獲批。該 完整回復(fù)函中表明，需要納入更多代表美國患者人群的國際多中心臨床試 驗(yàn)（MRCT）來支持美國獲批。信迪利單抗 ODAC 會議的啟發(fā)國產(chǎn)創(chuàng)新藥出海仍處于規(guī)則探索階段，但是信迪利單抗的 ODAC 會議上， FDA 對獲批要求的詳盡討論，給了后續(xù)創(chuàng)新藥在美國申報上市的重要啟發(fā)。主張進(jìn)行國際多中心臨床試驗(yàn)（Multi-Regional Clinical Trial，MRCT）。 FDA 指出，國際人用藥品技術(shù)要求協(xié)調(diào)理事會（International Council for Harmonisation of Technic

42、al Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）對藥品上市的有效性數(shù)據(jù)的要求，經(jīng)過 20 年的發(fā)展，已經(jīng)從 過去的序貫性地在不同地區(qū)做橋接試驗(yàn)，發(fā)展為了主張進(jìn)行國際多中心臨床試驗(yàn)，并在國際多中心臨床試驗(yàn)中考慮不同地區(qū)的差異。大部分美國的 藥品上市申請都是基于國際多中心臨床試驗(yàn)，它便于評估藥品在不同地區(qū) 和不同人群之間的一致性，同時也有利于藥物更快的在全球達(dá)到可及性。特定情況下可以接受純外國數(shù)據(jù)。根據(jù) ICH 和美國監(jiān)管規(guī)定的要求，在以 下三種要求都滿足的情況下，可以僅基于外國人的臨床數(shù)據(jù)給予上市批準(zhǔn)：（1）適用性：臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和數(shù)據(jù)適

43、用于美國人群和美國臨床實(shí)踐；（2）研究由具有公認(rèn)能力的臨床研究者進(jìn)行；（3）臨床數(shù)據(jù)具有可靠性，F(xiàn)DA 認(rèn)為不需要核查或通過 FDA 現(xiàn)場核 查或通過 FDA 其他方式的核查；其中，適用性的內(nèi)在要求較高。適用性要求當(dāng)中，包含了適用美國人群和 適用美國臨床實(shí)踐兩部分。其中，適用于美國人群就包含了試驗(yàn)人群在基 線方面需要與美國人群類似，包括人種及人種多樣性、年齡分布、性別分 布、體重、抽煙比例等多個方面。從這一點(diǎn)來看，僅在中國完成的注冊臨 床試驗(yàn)很難達(dá)到適用美國人群的要求。其次，適用美國臨床實(shí)踐提出了更高的要求。一方面臨床試驗(yàn)的終點(diǎn)設(shè)計(jì) 要與美國在該領(lǐng)域批準(zhǔn)的新藥的終點(diǎn)設(shè)計(jì)相一致，比如美國從 20

44、16 年以 來針對非小細(xì)胞肺癌的多款藥物的適應(yīng)癥批準(zhǔn)都是基于 OS 數(shù)據(jù)或 OS 數(shù) 據(jù)加上 PFS 數(shù)據(jù)，如果是僅有 PFS 數(shù)據(jù)的藥物也不符合美國的臨床終點(diǎn) 的實(shí)際情況。另一方面，對照組的設(shè)計(jì)也需要符合美國臨床實(shí)際，即需要將該疾病領(lǐng)域 已經(jīng)獲批的標(biāo)準(zhǔn)療法作為對照組，而不能簡單的以安慰劑作為對照組。這 對臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)提出了更高的要求，因?yàn)楂@得上市批準(zhǔn)的藥品是不斷增多 的，不斷會有新的藥品獲批并成為標(biāo)準(zhǔn)療法。而臨床試驗(yàn)，尤其是以 OS 為終點(diǎn)的臨床試驗(yàn)往往會持續(xù)較長時間，這要求企業(yè)在進(jìn)行臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì) 的時候，提前考慮到未來幾年的新藥格局及標(biāo)準(zhǔn)療法的變化，提前選擇當(dāng) 時可能尚未獲批或尚未進(jìn)入指南

45、的藥物。 特定情況下可以考慮靈活的監(jiān)管政策。對于幾種特殊情況，包括針對為滿 足的臨床需求的藥物，針對罕見病的藥物（罕見病的 MRCT 難度較大）， 針對新的藥物種類，F(xiàn)DA 會根據(jù)監(jiān)管規(guī)則，靈活審評臨床數(shù)據(jù)。值得注意的是，君實(shí)的特瑞普利單抗在美國申請上市的適應(yīng)癥是鼻咽癌， 而鼻咽癌在美國發(fā)病率低，屬于罕見病。因此，盡管特瑞普利單抗完成的 兩項(xiàng)鼻咽癌注冊臨床沒有包含美國人，但可能是適用于靈活監(jiān)管政策的情 況，因此在君實(shí)收到的 FDA 回復(fù)中，并沒有建議另外完成一項(xiàng)國際多中心 的注冊臨床，而僅僅是需要變更質(zhì)控流程。國產(chǎn)創(chuàng)新藥美國申報詳情基于以上啟發(fā)，我們梳理了目前在美國已經(jīng)提交了上市申請的藥物的關(guān)

46、鍵 信息。目前已經(jīng)提交美國上市申請，還在等待審評結(jié)果的國產(chǎn)創(chuàng)新藥包括 百濟(jì)的替雷利珠單抗，億帆醫(yī)藥的貝格司亭，以及百濟(jì)澤布替尼的新增適 應(yīng)癥。目前，億帆醫(yī)藥貝格司亭的審批結(jié)論時間已經(jīng)由于疫情原因推遲，百濟(jì)的 兩個申請的審批結(jié)論時間分別是今年 7 月和 10 月，從這三個藥物的支持上 市申報的臨床試驗(yàn)來看，都符合國際多中心或美國臨床的要求，滿足人群 的適用性。我們建議 2022 年下半年密切關(guān)注創(chuàng)新藥出海獲批的進(jìn)展。 此外，2022 年 5 月 12 日，恒瑞醫(yī)藥公布其 PD-1 卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕 替尼一線治療晚期肝細(xì)胞癌的臨床試驗(yàn)達(dá)到主要臨床終點(diǎn)。這項(xiàng)臨床同樣 是國際多中心 III 期臨床

47、，以索拉非尼作為對照藥物，并且達(dá)到了 PFS 和 OS 的雙終點(diǎn)。恒瑞醫(yī)藥計(jì)劃近期向 FDA 提交溝通交流申請。我們認(rèn)為，各個疾病領(lǐng)域標(biāo)準(zhǔn)治療藥物的不斷進(jìn)化和演變，尤其是發(fā)達(dá)市 場的藥物進(jìn)展往往快于國內(nèi)，以及 FDA 等監(jiān)管審批體系和要求的不斷變化， 對于國內(nèi)創(chuàng)新藥出海提出了更高的要求。國內(nèi)創(chuàng)新藥需要完成大型的國際 多中心臨床試驗(yàn)，需要選擇推薦藥物甚至提前選擇未來的推薦藥物作為對 照，并且達(dá)到 OS 獲益的臨床終點(diǎn)金標(biāo)準(zhǔn)。或者是差異化的在海外藥物尚 未涉及的、未滿足臨床需求較大的罕見疾病領(lǐng)域做出明確療效數(shù)據(jù)。這對 于國內(nèi)藥企的創(chuàng)新藥研發(fā)能力、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)能力、國內(nèi)外臨床試驗(yàn)推進(jìn) 能力、以及與監(jiān)管的溝通能力都有全方位的要求。國產(chǎn)創(chuàng)新藥走向世界目 前還處于探索階段，但是隨著國內(nèi)各類創(chuàng)新藥企業(yè)在探索中堅(jiān)持前行，預(yù) 計(jì)不遠(yuǎn)的將來我們即將迎來創(chuàng)新藥出海的全面開花結(jié)果。5.醫(yī)藥政策邊際回暖醫(yī)保談判價格降幅穩(wěn)定，助力創(chuàng)新藥放量中國醫(yī)療保險制度逐漸完善，2018 年國家醫(yī)療保障局正式成立，組織制定 城鄉(xiāng)