心血管疾病藥物治療精準(zhǔn)醫(yī)療進(jìn)展培訓(xùn)教學(xué)課件

1、1心血管疾病藥物治療精準(zhǔn)醫(yī)療進(jìn)展 1一.何謂精準(zhǔn)醫(yī)療？理解精準(zhǔn)醫(yī)療的概念3“精準(zhǔn)醫(yī)療”的概念是1997年首次提出美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)對(duì)于精準(zhǔn)醫(yī)療的定義是:一個(gè)建立在了解個(gè)體基因、環(huán)境精準(zhǔn)醫(yī)療是指以個(gè)人基因組信息為基礎(chǔ)結(jié)合蛋白質(zhì)組、代謝組等相關(guān)內(nèi)環(huán)境信息為患者量身設(shè)計(jì)出最佳治療方案以期達(dá)到治療效果最大化和副作用最小化的一門(mén)定制醫(yī)療模式Precision medicine ： “Its health care tailored to you”Nat. Med. 17(3), 241243 (2011)Nature 478(7368), 163164 (2011).The National

2、Academies Press, DC, USA (2011).Am. J. Pharmacogenomics 5(6), 345355 (2005).P5：precision medicine(2012） predictive，personalized，preventive，participatoryPers. Med. (2014) 11(2), 197210不同領(lǐng)域之間關(guān)聯(lián)研究進(jìn)一步提出P5 醫(yī)學(xué)模式精準(zhǔn)醫(yī)療用于診斷、治療和預(yù)防精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)“引領(lǐng)一個(gè)醫(yī)學(xué)新時(shí)代”，創(chuàng)新變革目前多數(shù)藥物都是為“一般病人”設(shè)計(jì)的“一刀切”用藥方式，對(duì)有些患者有效，對(duì)另一些人無(wú)效“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”目標(biāo)，是實(shí)施按照患者基因

3、匹配特定的療法對(duì)于精準(zhǔn)醫(yī)療萬(wàn)一沒(méi)有預(yù)測(cè)、沒(méi)有預(yù)防，生病后去醫(yī)院也可以有精準(zhǔn)醫(yī)療精準(zhǔn)醫(yī)療在基因組層面對(duì)疾病認(rèn)識(shí)7將最新最好的技術(shù)知識(shí)和治療方法提供給臨床醫(yī)生使醫(yī)生能夠準(zhǔn)確了解病因，針對(duì)用藥既能避免不必要的浪費(fèi)，也能避免出現(xiàn)副作用2015年1月美國(guó)總統(tǒng)奧巴馬在國(guó)情咨文中宣布斥2.15億美元作為第一筆投資啟動(dòng)精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃該計(jì)劃還將搜集數(shù)百萬(wàn)志愿者的健康數(shù)據(jù)進(jìn)行研究，注重隱私和鼓勵(lì)全民參與，成為該計(jì)劃一個(gè)硬幣的兩面。 醫(yī)院數(shù)據(jù)通過(guò)兩個(gè)方面產(chǎn)生價(jià)值一是臨床研究，通過(guò)回顧或預(yù)測(cè)尋找規(guī)律二是通過(guò)臨床數(shù)據(jù)幫助醫(yī)生做出更好的診斷精準(zhǔn)醫(yī)療的藥物反應(yīng)8不同的人對(duì)于藥物的應(yīng)答并不相同“一種方法并不能解決所有問(wèn)題”全力

4、推進(jìn)靶向藥物治療，“個(gè)性化用藥”或“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”靶向治療利用了血液檢查、人體成像或其他技術(shù)測(cè)定個(gè)體指標(biāo)，也被稱(chēng)作“生物標(biāo)志物”利用這些生物標(biāo)志物確定哪些個(gè)體最可能通過(guò)治療獲得收益、哪些個(gè)體發(fā)生副作用的風(fēng)險(xiǎn)較高、哪些個(gè)體需調(diào)整劑量靶向治療可改善藥物的安全性，并確保只有可能獲得良好應(yīng)答的患者才使用這一藥物精準(zhǔn)個(gè)性化藥物劑量給藥方案9人們對(duì)藥物的清除情況不同，某些個(gè)體相比其他人的清除藥物速度慢很多，因而對(duì)于過(guò)量給藥更敏感而某些個(gè)體的藥物清除速度要快很多，因而可能達(dá)不到任何效果。有一些生物標(biāo)志物能區(qū)別出這些情況不同的患者，CDER為此積極努力了超過(guò)15年，以將這些結(jié)果標(biāo)于藥物標(biāo)簽上，以使每例患者都能應(yīng)用

5、準(zhǔn)確的劑量，尤其是對(duì)于毒性較高或特別重要的藥物而言關(guān)注個(gè)體化藥物安全性10有時(shí)，單個(gè)個(gè)體所經(jīng)歷的嚴(yán)重副作用并不會(huì)影響數(shù)以千計(jì)其他人，研究這些罕見(jiàn)毒性反應(yīng)的發(fā)生原因例如：HPS-CKD無(wú)HPS Apol-1 G1 G2發(fā)生CKD有HPS Apol-1 G1 G2發(fā)生蛋白尿、CKD、終末期腎病人種、糖尿病、腎動(dòng)脈硬化一些藥物的標(biāo)簽上建議對(duì)患者進(jìn)行篩查，以降低用藥者發(fā)生嚴(yán)重副作用的風(fēng)險(xiǎn)，這可使藥物應(yīng)用更加安全精準(zhǔn)醫(yī)療與傳統(tǒng)醫(yī)療的倫理差異11個(gè)人的數(shù)據(jù)放在這個(gè)群體里不應(yīng)該涉及個(gè)人的隱私，應(yīng)該沒(méi)有姓名、沒(méi)有年齡，變成一個(gè)群體數(shù)據(jù)，這個(gè)數(shù)據(jù)是可以拿來(lái)做科研和研究用的通過(guò)精準(zhǔn)醫(yī)療預(yù)診出胎兒基因的唐氏綜合征，

6、生命就沒(méi)有選擇來(lái)到這個(gè)世界的權(quán)利？“媽媽來(lái)決定，其實(shí)倫理要隨著科學(xué)的進(jìn)步而進(jìn)步?！睂?duì)中國(guó)的相關(guān)行業(yè)人士來(lái)說(shuō)，這兩面同樣存在，并且機(jī)遇和挑戰(zhàn)因人口規(guī)模而放大。2為什么腫瘤藥物已有精準(zhǔn)治療？腫瘤治療領(lǐng)域精準(zhǔn)醫(yī)療的效果已有明確體現(xiàn)有些腫瘤可以在精確了解遺傳和基因組學(xué)信息可以區(qū)分獲益/非獲益人群為病人提供精準(zhǔn)的醫(yī)療服務(wù)預(yù)測(cè)藥物不良反應(yīng)所以靶向藥物治療已經(jīng)為腫瘤病人的治療帶來(lái)了明確的效益找出致發(fā)病腫瘤基因AngelinaJolie乳腺癌家族史攜帶有 “缺陷”基因BRCA1，大大增加患乳腺癌和卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)防性雙側(cè)乳腺切除手術(shù)+卵巢切除術(shù)“做出這樣的決定并不容易，但掌握自己的健康，減小風(fēng)險(xiǎn)是必要的。知識(shí)就是

7、力量” 白血病 Kareem Abdul-Jabbar史上最了不起的籃球運(yùn)動(dòng)員之一2009年患慢性髓性白血病費(fèi)城染色體陽(yáng)性格列衛(wèi)（甲磺酸伊馬替尼片）“是精準(zhǔn)醫(yī)療幫助了我”15精準(zhǔn)醫(yī)療系列概念治愈患者 白血病 Emily Whitehead首例癌癥免疫治療的患兒(6歲)且28天后無(wú)癌收集Emily的T細(xì)胞，經(jīng)實(shí)驗(yàn)室改造后的T細(xì)胞僅識(shí)別白血病細(xì)胞表面的一種蛋白，改造后的T細(xì)胞“ninja warriors忍者戰(zhàn)士”回輸給Emily2013年醫(yī)學(xué)突破之一精準(zhǔn)醫(yī)療已經(jīng)著手治愈患者：不僅僅是基因 囊腫性纖維化(Cystic fibrosis,CF) William Elder Jr. 18歲時(shí)診斷CF，

8、現(xiàn)27歲治療藥物：FDA于2012年1月20日批準(zhǔn)的Vertex制藥公司的Kalydeco（通用名：Ivacaftor）特定的G551D突變的年齡6歲的CF患者他的父親“這是我第一次真的相信我會(huì)在有生之年成為爺爺”16Chest. 2014;146(6):1649-1657. doi:10.1378/chest.14-0713肺腺癌靶向基因突變頻率。靶向基因突變治療約占腺癌的25，而大多數(shù)為非靶向突變治療。其它靶向突變頻率較少,已納入臨床試驗(yàn)中。 ALK=間變性淋巴瘤激酶。表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的突變簡(jiǎn)化圖。敏感突變標(biāo)記為綠色。抗酪氨酸激酶抑制劑（TKI）相關(guān)的基因突變?yōu)榧t色。最常見(jiàn)

9、的突變是外顯子19的15-BP缺失和外顯子21的點(diǎn)突變（L858R）。這兩個(gè)突變代表近90的所有TKI敏感突變。外顯子20插入與抵抗相關(guān)并估計(jì)是該基因的第三最常見(jiàn)的突變。 BP=堿基對(duì); EGFR=表皮生長(zhǎng)因子受體肺癌的分子靶向治療非小細(xì)胞肺癌組織學(xué)和基因突變NSCLC, non-small cell lung cancer.肺癌的分子靶向治療“突變”的發(fā)現(xiàn)J Guillermo Paez科學(xué)雜志2004年Thomas Lynch新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志2004年FDA批準(zhǔn)靶向藥物傾斜政策21在審批靶向藥物的申請(qǐng)時(shí)，CDER使用了很多彈性原則CDER進(jìn)行了調(diào)整，以適應(yīng)小規(guī)模的研發(fā)計(jì)劃。例如，在近年來(lái)獲

10、批的靶向治療藥物中，近60%僅依據(jù)1項(xiàng)支持性臨床試驗(yàn)結(jié)果就予以了批準(zhǔn)，90%的藥物使用了一個(gè)或多個(gè)FDA加速審批程序，如突破性治療藥物、快速審批通道、優(yōu)先審批和加速審批 以應(yīng)答幾率較高的人群作為目標(biāo)人群，那么意味著較少人符合用藥條件1998年時(shí)，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了靶向治療藥物赫賽?。ㄇ字閱慰梗┤橄侔┗颊呱飿?biāo)志物HER-2水平較高可確定其乳腺腫瘤更可能對(duì)這一藥物敏感赫賽汀獲批之后，靶向治療的研發(fā)進(jìn)程開(kāi)始加快FDA藥物評(píng)估與研究中心（CDER）自2012年起批準(zhǔn)了30種靶向治療藥物其中包括治療囊性纖維化的靶向藥物Kalydeco（ivacaftor）2014年FDA批準(zhǔn)的41個(gè)新藥中，8個(gè)是靶向治療

11、藥物精準(zhǔn)醫(yī)療在靶向治療藥物研發(fā)的問(wèn)題22多數(shù)疾病的靶向治療藥物研發(fā)仍很困難因?yàn)閷?duì)于這些疾病發(fā)生的原因以及哪些生物標(biāo)志物可以利用仍缺乏足夠的科學(xué)認(rèn)識(shí)對(duì)于很多的常見(jiàn)疾病而言，人們還需進(jìn)行更多研究以發(fā)現(xiàn)能夠?qū)崿F(xiàn)靶向治療的個(gè)體差異仍有大量工作要做，為醫(yī)療需求未得到滿(mǎn)足的患者提供具有重要意義的新療法美國(guó)將給予“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃”2.15億美元預(yù)算2015年奧巴馬在國(guó)情咨文中提出精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)將能“引領(lǐng)一個(gè)醫(yī)學(xué)新時(shí)代”宣布美國(guó)將給予“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃”2.15億美元預(yù)算使得“精準(zhǔn)醫(yī)療”成為生命科學(xué)領(lǐng)域的熱點(diǎn)美國(guó)今年月將啟動(dòng)“開(kāi)創(chuàng)性”精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)臨床試驗(yàn)（NCI-MATCH 來(lái)源：新華網(wǎng))針對(duì)有特定基因異常的癌癥患者,利用靶

12、向療法治療,是一項(xiàng)“獨(dú)特的、開(kāi)創(chuàng)性的試驗(yàn)”，“有著變革癌癥治療的潛力”NCI-MATCH的試驗(yàn)將包括20多種藥物或藥物組合每一種都針對(duì)一種特定基因突變，其中一些藥物已獲準(zhǔn)上市，另一些仍在試驗(yàn)階段試驗(yàn)啟動(dòng)階段分為兩步，首先是對(duì)3000名癌癥患者進(jìn)行基因組測(cè)序，以弄清楚驅(qū)動(dòng)腫瘤生長(zhǎng)的基因突變；其次，從這些患者中挑選出1000名試驗(yàn)對(duì)象，他們的基因突變都可用上述藥物或藥物組合治療，然后把他們分配到不同的研究小組中，每個(gè)小組最多35人NCI-MATCH試驗(yàn)設(shè)計(jì)18歲以上,對(duì)至少一次標(biāo)準(zhǔn)治療無(wú)反應(yīng)的實(shí)體瘤或淋巴瘤患者設(shè)計(jì)要求還要有至少四分之一是罕見(jiàn)癌癥患者，比如患有眼睛、輸尿管、腦下垂體等部位的癌癥試驗(yàn)

13、有兩個(gè)目標(biāo)一是觀察對(duì)藥物是否有反應(yīng)，即腫瘤是否會(huì)有厚度、寬度或長(zhǎng)度中的某一指標(biāo)縮小至少30%有16%至25%的患者對(duì)藥物有反應(yīng)，則藥物被視為有希望5%的患者有反應(yīng)，藥物將被視為失敗二是觀察藥物是否會(huì)使病情保持穩(wěn)定至少6個(gè)月時(shí)間35%以上的患者達(dá)到這一要求，藥物將被視為值得進(jìn)一步評(píng)估3心血管藥物精準(zhǔn)治療？心血管藥物治療又一個(gè)有望精準(zhǔn)醫(yī)療引導(dǎo)的領(lǐng)域一些藥物基因組學(xué)證據(jù)明確的臨床常用心血管藥物，如氯吡格雷（CYP2C19），美托洛爾（CYP2D6），辛伐他汀（rs4149056），達(dá)比加群（rs2244613），肼苯噠嗪（rs1799983，rs1799998）和華法林（CYP2C9/ VKORC1

14、）其中有些藥物的臨床應(yīng)用已體現(xiàn)了精準(zhǔn)醫(yī)療應(yīng)用的概念心血管疾病與腫瘤病不同心血管疾病現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可以降低患有心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)基因，沒(méi)有直接致發(fā)病證據(jù)針對(duì)有特定基因異常的患者,利用靶向療法治療藥物如何在治療上的對(duì)遺傳學(xué)數(shù)據(jù)精確模仿基因測(cè)序僅是精準(zhǔn)醫(yī)療判斷的一部分面對(duì)大數(shù)據(jù)，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療需要分析技術(shù)的進(jìn)步既往大規(guī)模心血管臨床研究往往忽略了基因等多因素的影響已有的大數(shù)據(jù)可能不能完全滿(mǎn)足實(shí)現(xiàn)心血管精準(zhǔn)醫(yī)療的需求需要設(shè)計(jì)全面的研究，以提供有助于精準(zhǔn)醫(yī)療的數(shù)據(jù)如何選擇合適的人、合適的時(shí)間、合適的治療調(diào)血脂藥物治療：指南“成衣”指南推薦人群LDL-C治療目標(biāo)2011 ESC/EAS 血脂異常管理指南簡(jiǎn)介1

15、極高危人群*1.8mmol/L 或降幅50%2013 ESC穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈疾病管理指南2確診的冠心病21.8mmol/L 或降幅50%2013 ESC糖尿病指南3極高危糖尿病患者3糖尿病合并外周動(dòng)脈疾病（PAD）患者31.8mmol/L 或降幅50%2013國(guó)際動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì)建議書(shū)：血脂異常管理的全球建議動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)降幅50%2013 他汀類(lèi)藥物防治缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作專(zhuān)家共識(shí)5對(duì)于伴有動(dòng)脈粥樣硬化的缺血性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作，但無(wú)已知冠心病的患者1.8mmol/L 或降幅50%心腦血管疾病基本上都圍繞著一個(gè)“管道”狹窄的問(wèn)題膽固醇顆粒在血管內(nèi)部堆積，形成

16、斑塊，直到其中某一處形成阻止血液流向心臟或大腦的惡性凝塊但目前還不清楚有害的蛋白質(zhì)、脂肪和膽固醇的何種結(jié)合方式導(dǎo)致了這些致命的疾病爆發(fā)針對(duì)血脂、系列研究、新藥研發(fā)30低密度脂蛋白（LDL）膽固醇汀類(lèi)（statin）至今仍是藥物的打擊目標(biāo)，仍然是人們的頭號(hào)公敵研究表明，HDL偏高的患者心臟病發(fā)作的幾率較低所謂的“有益膽固醇”高密度脂蛋白（HDL）膽固醇被認(rèn)為可以保護(hù)人類(lèi)免受心臟病和中風(fēng)的折磨（提高HDL水平的藥物叫做托塞曲匹torcetrapib）輝瑞花費(fèi)了10億美元，通過(guò)臨床試驗(yàn)加速研制一款。這種藥物不僅無(wú)益，而且證明有害，與服用安慰劑的對(duì)照組相比，在服用托塞曲匹的實(shí)驗(yàn)組中出現(xiàn)死亡或者心臟病發(fā)

17、作的患者數(shù)更多甘油三酯？載脂蛋白C3基因（APOC3）31對(duì)數(shù)千人的基因進(jìn)行測(cè)序，在33人中發(fā)現(xiàn)了七種不同的APOC3基因變異，所有這些變異都使APOC3基因停止復(fù)制，與沒(méi)有這種基因突變的人相比，他們的甘油三酯水平平均降低了40%在3，734人體內(nèi)的甘油三酯及他們所有基因（稱(chēng)為外顯子組）序列一個(gè)基因反復(fù)出現(xiàn)載脂蛋白C3基因（APOC3）一種與非常小的膽固醇和脂肪顆粒相結(jié)合且與高水平的甘油三酯相關(guān)聯(lián)的蛋白質(zhì)進(jìn)一步在110，970個(gè)人的序列中APOC3基因變異發(fā)現(xiàn)那些攜有被破壞的APOC3基因拷貝的人，遭受心臟病發(fā)作和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)降低了40%在丹麥的研究發(fā)現(xiàn)，攜有一個(gè)有缺陷的APOC3基因拷貝，導(dǎo)致

18、甘油三酯水平降低了44%，而心臟病發(fā)作和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)降低了41%結(jié)果？結(jié)論？32由于基因差異引起血管病變風(fēng)險(xiǎn)降低是由于甘油三酯本身，而不是人們注意飲食或增強(qiáng)鍛煉，導(dǎo)致了甘油三酯水平較低目前還沒(méi)有證明降低甘油三酯的藥物能降低心臟病發(fā)作和中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)針對(duì)APOC3基因本身或者該基因合成的蛋白質(zhì)的藥物一個(gè)天生的基因變異能降低心臟病發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)，并不意味著借助一款藥物來(lái)模仿這種基因變異就能降低日后心臟病發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)無(wú)法作用于APOC3基因，因?yàn)橛性S多這種蛋白質(zhì)存在于血液中文章發(fā)表在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志（New England Journal of Medicine）上新型調(diào)血脂藥物33PCSK9抑制劑是一類(lèi)單抗藥物靶

19、標(biāo)是一種名為前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）的蛋白該蛋白可降低肝臟從血液中清除低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的能力PCSK9抑制劑提供了一種全新的治療模式來(lái)對(duì)抗LDL-C被視為他汀類(lèi)之后降脂領(lǐng)域取得的最大進(jìn)步安進(jìn)的Repatha（evolocumab）賽諾菲/Regeneron的Praluent（alirocumab）輝瑞的（bococizumab）諾華、羅氏及默沙東PCSK9抑制劑是一種皮下注射藥物，禁止靜脈注射或肌肉注射，可在腹部、大腿及上臂區(qū)域皮膚注射，該藥不應(yīng)注射于嬌嫩、擦傷、發(fā)紅或硬結(jié)皮膚區(qū)域?；颊咴趩?dòng)治療前，需要排除導(dǎo)致膽固醇過(guò)高或血脂水平異常的一些繼發(fā)因素（非遺傳性）目

20、前對(duì)心血管疾病發(fā)病率和死亡率方面的影響尚未確定新型調(diào)血脂藥物34歐盟批準(zhǔn)用于原發(fā)性高膽固醇血癥（雜合子家族性和非家族性）和混合型高脂血癥：（a）輔助飲食，并聯(lián)合一種他汀類(lèi)藥物或他汀類(lèi)及其他降脂藥物，用于最大耐受劑量他汀類(lèi)藥物仍無(wú)法實(shí)現(xiàn)LDL-C治療目標(biāo)的成人患者（b）輔助飲食，作為單藥療法或聯(lián)合其他降脂藥物，用于對(duì)他汀類(lèi)藥物不耐受或有禁忌的成人患者。Repatha的推薦劑量為：140mg（每2周一次）或420mg（每月一次），這2種劑量具有臨床等效性。在臨床試驗(yàn)中，Repatha相比安慰劑使LDL-C水平顯著降低55%-75%，Repatha相比降膽固醇藥物Zetia（ezetimibe，依替

21、米貝）使LDL-C水平顯著降低35%-45%，并大幅改善其他脂類(lèi)參數(shù)純合子家族性高膽固醇血癥（HoFH）聯(lián)合其他降脂藥物，用于12歲及以上青少年和成人患者。Repatha的初始推薦劑量為420mg（每月一次），若經(jīng)過(guò)12周治療后仍未實(shí)現(xiàn)緩解，則將劑量調(diào)整為420mg（每2周一次）。在臨床試驗(yàn)中，Repatha相比安慰劑使LDL-C水平顯著降低15%-30%。經(jīng)長(zhǎng)期治療，降低LDL-C的療效能夠得到維持。新型調(diào)血脂藥物35默克的他汀/膽固醇吸收抑制劑復(fù)方Vytorin大型臨床實(shí)驗(yàn)IMRPOVE-IT顯示通過(guò)非他汀類(lèi)藥物降低膽固醇可以轉(zhuǎn)化為心梗預(yù)防雖然效果十分輕微新型治療心衰藥物(1)36伊伐布雷

22、定Ivabradine(安進(jìn))該藥是一種口服、特異性If電流（If current）阻滯劑可顯著減慢竇性心律不同與其他負(fù)性頻率藥物ivabradine沒(méi)有負(fù)性肌力及血管擴(kuò)張的作用也不影響心臟的傳導(dǎo)系統(tǒng)一項(xiàng)為期三個(gè)月的關(guān)于冠狀動(dòng)脈疾病臨床研究中成功將患者每分鐘心跳次數(shù)降低了10次但在心臟病死亡率方面未能與對(duì)照組產(chǎn)生明顯區(qū)別2005年歐盟批準(zhǔn)用于穩(wěn)定型心絞痛（stable angina）的對(duì)癥治療2012年獲歐盟批準(zhǔn)用于伴有心率過(guò)快的慢性心衰新型治療心衰藥物(2)37諾華抗心衰新藥LCZ-696（valsartan + sacubitril）LCZ-696是第一個(gè)血管緊張素受體-腦啡肽酶雙重抑制劑

23、腦啡肽酶抑制劑sacubitril阻斷利尿鈉肽的降解從使心衰患者的心血管和腎功能受益,纈沙坦（valsartan）靶向血管緊張素受體拮抗劑腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS）是射血分?jǐn)?shù)降低心衰(HFrEF）患者的有效治療靶點(diǎn)，該類(lèi)患者心肌不能有效收縮盡管使用RASS阻斷劑，如ACEI、ARB和阻滯劑能夠改善生存但是仍有50%的患者在確診后5年內(nèi)死亡新型治療心衰藥物(3)38與臨床廣泛應(yīng)用、改善生存的依那普利（enalapril）相比LCZ-696不僅使心血管疾病死亡率和首次住院率降低了五分之一還降低了癥狀?lèi)夯㈩~外

24、治療和急診治療等發(fā)生率8000多例HFrEF患者服用LCZ-696與依那普利相比院外治療患者LCZ-696組比依那普利組生存期更長(zhǎng)，LCZ-696使猝死率降低了20%心衰住院風(fēng)險(xiǎn)降低了21%，全因死亡率降低了16%重癥監(jiān)護(hù)治療的需求降低了16%，使因急癥惡化而必須急診治療的需求降低了30%新型治療心衰藥物(4)39入院治療時(shí)，LCZ-696組和依那普利組患者住院時(shí)間一樣，LCZ-696組需要重癥監(jiān)護(hù)的時(shí)間縮短了18%，同時(shí)需要靜脈注射藥物幫助其心臟泵血的需求減少了31%LCZ-696能夠使與心臟負(fù)荷和心臟損傷相關(guān)的心臟生物標(biāo)志物水平始終較低以上結(jié)果表明，LCZ-696有望改善HFrEF患者的疾

25、病進(jìn)程。LCZ-696的耐受性良好，與依那普利相比未增加嚴(yán)重血管性水腫LCZ-696組出現(xiàn)較頻繁的低血壓發(fā)作，但未導(dǎo)致比依那普利組更多的停藥新型治療心衰藥物(5)40LCZ-696是否能夠臨床廣泛應(yīng)用？?jī)r(jià)格是決定因素之一，因?yàn)樗〈延械?、價(jià)格便宜的仿制藥在PARADIGM-HF研究中，對(duì)照藥物是依那普利，該藥的月治療費(fèi)用僅為4美元LCZ-696預(yù)期日治療費(fèi)用為7-8美元，月治療費(fèi)用將大于200美元新型抗凝、抗血栓藥物(1)依杜沙班片（Savaysa 第一三共制藥）用于降低非心臟瓣膜問(wèn)題引起的房顫患者的中風(fēng)及危險(xiǎn)血栓風(fēng)險(xiǎn)（全身性栓塞）用于治療深靜脈血栓形成(DVT)及肺栓塞(PE)適用于已使

26、用注射或輸液抗凝藥物治療5-10天的患者由21105名受試者參與的臨床試驗(yàn)中得到研究試驗(yàn)結(jié)果顯示，較高劑量的依杜沙班在降低中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)方面與華法林相似與華法林相比，可明顯減少大出血風(fēng)險(xiǎn)臨床試驗(yàn)受試者中觀察到的最常見(jiàn)副作用有出血和貧血與FDA批準(zhǔn)的其它抗凝藥物一樣，出血包括危及生命的出血沙班最嚴(yán)重的風(fēng)險(xiǎn)目前尚無(wú)治療藥物能夠證明可以逆轉(zhuǎn)依杜沙班的抗凝作用新型抗凝、抗血栓藥物(2)42達(dá)比加群酯(Pradaxa勃林格殷格翰)用于非瓣膜性心房顫動(dòng)（NVAF）患者減少中風(fēng)和全身性栓塞風(fēng)險(xiǎn)獲FDA批準(zhǔn)用于該適應(yīng)癥的首個(gè)口服抗凝血?jiǎng)┻_(dá)比加群酯具有口服、強(qiáng)效、無(wú)需特殊用藥監(jiān)測(cè)、藥物相互作用少等特點(diǎn)此前評(píng)估結(jié)果顯示

27、，出血率并未高于與華法林相關(guān)的出血率停用達(dá)比加群酯等抗凝藥物可能增加卒中風(fēng)險(xiǎn)替格瑞洛(Brilinta阿斯利康)能降低心臟病患者的發(fā)病死亡風(fēng)險(xiǎn)名為PEGASUS的臨床試驗(yàn)的受試者為21000名患者這些患者在過(guò)去的一到三年中都罹患過(guò)心臟病試驗(yàn)旨在證明Brilinta治療急性冠脈綜合征的價(jià)值超過(guò)目前市面上所有獲批的同類(lèi)藥物新型抗凝、抗血栓藥物(3)43坎格雷洛(Kengrexal注射抗凝藥 Medicine公司)這個(gè)化合物口服不行，半衰期極短，定位為手術(shù)用藥因?yàn)榘胨テ诙趟允强赡嬉种苿┍炔⒕S等老牌抗凝藥更容易控制更適合對(duì)凝血不穩(wěn)定的手術(shù)病人和專(zhuān)利已經(jīng)過(guò)期的波立維比這個(gè)產(chǎn)品療效和安全性均略好每17

28、1例病人會(huì)避免1例心梗，每1106例病人會(huì)有一例嚴(yán)重出血除了療效不明顯，Cangrelor顯示可能對(duì)某些病人有嚴(yán)重副作用新型抗凝、抗血栓藥物(4)44利伐沙班（Xarelto，利伐沙班 拜瑞妥 拜耳）用于伴有一個(gè)或多個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素的非瓣膜性房顫患者，預(yù)防卒中和全身性栓塞治療深靜脈血栓(DVT)以及預(yù)防深靜脈血栓(DVT)及肺栓塞(PE)的復(fù)發(fā)用于接受擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)的成人患者，預(yù)防靜脈血栓栓塞(VTE)在全球范圍內(nèi)Xarelto已獲批5個(gè)適應(yīng)癥，用于7大治療領(lǐng)域阿哌沙班（Eliquis，輝瑞和百時(shí)美施貴寶）FDA批準(zhǔn)Eliquis降低以非瓣膜性房顫患者卒中和全身栓塞風(fēng)險(xiǎn)ARISTOTLE

29、試驗(yàn)的初步結(jié)果提示阿哌沙班腦出血的發(fā)生率低“有可能是同類(lèi)產(chǎn)品中最好的，如果已發(fā)表的ARISTOTLE試驗(yàn)數(shù)據(jù)可信的話(huà)”確認(rèn)ARISTOTLE試驗(yàn)中盡管存在藥品發(fā)放錯(cuò)誤，但發(fā)生率非常低，不影響試驗(yàn)的結(jié)果測(cè)定部分抗凝、抗血栓藥物價(jià)格比較(5)46基因多態(tài)性人口學(xué)特征：年齡、性別、身高、體重目標(biāo)INR值種族合并用藥機(jī)體的狀態(tài)血漿VitK水平食物Eur J Clin Pharmacol 2007:63:1135-1141 N Engl J Med 2005;352:2285-2293 Blood 2005;106:2329-2333 研究：抗凝藥物華法林EUROPEASIAS. AMERICAUSA研

30、究主要終點(diǎn)基因分型指導(dǎo)組對(duì)照組調(diào)整后組間差異 %(95% CI) PValueEU-PACT(n=437)12周內(nèi)INR在治療范圍內(nèi)的時(shí)間百分比67.4%60.3%7 (3.3 - 10.6).001COAG(n=1022)4周內(nèi)INR在治療范圍內(nèi)的時(shí)間百分比45.2%45.4%0.2 (3.4 to 3.1).91EU-PACT研究Gage 模型COAG研究IWPC模型華法林藥物治療：安全性11項(xiàng)隨機(jī)和隊(duì)列房顫抗凝研究華法林大出血事件發(fā)生率華法林治療出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分National Registry of Atrial Fibrillation combined with Medicare Pa

31、rt A claimsHEMORR2HAGESCHADS2score subanalysisOutpatient Bleeding Risk IndexAnticoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation databaseHAS-BLED13項(xiàng)臨床試驗(yàn)薈萃分析結(jié)果表明，CYP2C19變異等位基因攜帶者支架內(nèi)血栓發(fā)生率是非攜帶者的2倍Arch Cardiovasc Dis. 2013 Oct;106(10):517-27OR 2.08 11項(xiàng)臨床試驗(yàn)薈萃分析結(jié)果表明，CYP2C19變異等位基因攜帶者心肌梗死發(fā)生率高于非攜帶者Arch Ca

32、rdiovasc Dis. 2013 Oct;106(10):517-27OR 1.62 氯吡格雷代謝不佳者，藥物有效性降低醫(yī)護(hù)人員可檢測(cè)造成CYP2C19功能改變的遺傳差異建議醫(yī)護(hù)人員對(duì)弱代謝者考慮換用其他抗血小板藥物或改變波立維的劑量方案2010.3.12 FDA對(duì)氯吡格雷(波立維）增加了黑框警告抗血小板藥物修改說(shuō)明書(shū)降血壓藥物治療（ IDEAL study）52Identification of the Determinants of the Efficacy of Arterial blood pressure Lowering drugs（ IDEAL study ）研究者：1.Cl

33、inical Pharmacology & Clinical Investigation, Lyon, France2.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外心血管病醫(yī)院，北京，中國(guó)降壓藥物研究(GWAS?)雙盲、隨機(jī)、對(duì)照、序貫設(shè)計(jì)選擇降壓藥物前需要考慮患者的性別和年齡女性收縮壓(SBP)下降幅度：11.5mmHg (吲噠帕胺)，8.3mmHg (培哚普利) 男性SBP下降幅度低于女性(p分別為0.001,0.015): 4.8mmHg (吲噠帕胺) ， 4.3 mmHg (培哚普利)培哚普利：年齡每增加10歲，SBP 下降幅度減少2mmHg ，無(wú)性別差異(P=0.01)吲噠帕胺：年齡每增加10歲，SBP 下降

34、幅度增加 3mmHg ，僅見(jiàn)于女性(P=0.02)隨機(jī)培哚普利安慰劑吲噠帕胺安慰劑安慰劑培哚普利安慰劑吲噠帕胺吲噠帕胺安慰劑培哚普利安慰劑安慰劑吲噠帕胺安慰劑培哚普利ABCD心血管藥物精準(zhǔn)醫(yī)療肺動(dòng)脈高壓Respiratory Medicine, Volume 104, Issue 4, 2010, 4814961999-2004年我國(guó)PAH患者注冊(cè)登記研究：在沒(méi)有任何靶向治療的情況下，我國(guó)PAH患者的生存時(shí)間低于美國(guó)20世紀(jì)80年代水平，主要原因是嚴(yán)重濫用鈣拮抗劑(CCBs)急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)：篩選出可能對(duì)口服CCBs治療有效的患者真正的長(zhǎng)期敏感者，CCBs治療可使其獲得良好的生活質(zhì)量和生存預(yù)后Chest.2007;132(2):373-94心血管藥物精準(zhǔn)醫(yī)療的前景56 發(fā)病多基因、多機(jī)制 生活方式 無(wú)明確靶向 環(huán)境因素心血管藥物精準(zhǔn)治療瓶頸精準(zhǔn)醫(yī)療的實(shí)現(xiàn)需要分析技術(shù)的進(jìn)步Translating the analysis of human variants performed in silico into the clinical setting is still one of the main challenges towards the goal of precisionmedicine.The